氟尿嘧啶类化疗药物精品课件

1、2021/4/26精品 可修改12021/4/26精品 可修改25-氟尿嘧啶2021/4/26精品 可修改3药理学药理学l 在这类化合物中在这类化合物中, 尿嘧啶分子尿嘧啶分子5位上的氢原子被氟原子取代位上的氢原子被氟原子取代, 由于氟的由于氟的原子半径和氢的原子半径相近原子半径和氢的原子半径相近, 因而在代谢过程中不易分解因而在代谢过程中不易分解, 可在分子可在分子水平代替正常代谢物。这类化合物在体内首先转变成水平代替正常代谢物。这类化合物在体内首先转变成氟尿嘧啶脱氧核氟尿嘧啶脱氧核苷酸苷酸，与胸苷酸合酶（和叶酸生物代谢相关的酶，与胸苷酸合酶（和叶酸生物代谢相关的酶TS）结合）结合, 导致不

2、能导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使TS失活，从而抑制失活，从而抑制DNA合成合成, 最最后导致肿瘤细胞死亡。后导致肿瘤细胞死亡。l 另一代谢产物另一代谢产物氟尿三磷氟尿三磷，可与，可与RNA结合，阻止尿嘧啶和乳清酸掺入结合，阻止尿嘧啶和乳清酸掺入RNA而抑制而抑制RNA合成合成2021/4/26精品 可修改4药理学特点药理学特点l 细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期特异性药物，主要作用于S期期l 首过代谢显著及亲脂性较低首过代谢显著及亲脂性较低,治疗剂量与中毒剂量治疗剂量与中毒剂量接近接近l 疗效疗效不不和剂量呈正相关，在和剂量呈正相关，在375-5

3、00mg/m2区间区间可随剂量增效而不良反应不重可随剂量增效而不良反应不重2021/4/26精品 可修改5药理学特点药理学特点l 与生化调节剂醛氢叶酸钙（与生化调节剂醛氢叶酸钙（CF，LV）在体内被还原成甲）在体内被还原成甲酰四氢叶酸（酰四氢叶酸（CH2FH4），这些外源性的），这些外源性的CH2FH4可促进可促进FdUMP-TS- CH2FH4三联复合物的形成，加强对三联复合物的形成，加强对TS抑制，抑制，和氟尿嘧啶有协同作用，可增加疗效，但同时增加了其毒和氟尿嘧啶有协同作用，可增加疗效，但同时增加了其毒副作用。副作用。l CF增效作用不和剂量呈正相关，增效作用不和剂量呈正相关，200mg/

4、m2最佳，给药最佳，给药2小时后达峰值小时后达峰值2021/4/26精品 可修改6与其他化疗药物的相互作用与其他化疗药物的相互作用l 小剂量顺铂（小剂量顺铂（6-20mg/m2）可作为）可作为5-Fu生化化调节剂，通生化化调节剂，通过改变肿瘤细胞膜通透性，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨过改变肿瘤细胞膜通透性，使细胞内高半胱氨酸合成蛋氨酸过程亢进，活化叶酸代谢系统，增加酸过程亢进，活化叶酸代谢系统，增加CH2FH4浓度，使浓度，使5-Fu抑制抑制DNA合成作用增强。合成作用增强。l 大剂量顺铂（大剂量顺铂（60-80mg/m2）则与）则与5-Fu互补性抑制互补性抑制DNA合合成，成， 5-Fu阻止阻

5、止DNA合成，顺铂破坏合成，顺铂破坏DNA结构和功能。结构和功能。2021/4/26精品 可修改7与放疗的相互作用与放疗的相互作用l低剂量低剂量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放疗）可起到放疗增敏的作用增敏的作用l大剂量大剂量5-Fu其副作用可与放疗副作用叠加其副作用可与放疗副作用叠加2021/4/26精品 可修改8药代学特点药代学特点l口服吸收不完全，可静脉，动脉或腔内注口服吸收不完全，可静脉，动脉或腔内注射射lT1/2约约10-20min，肝胆循环的，肝胆循环的Tmax为为30-90minl大剂量时可通过血脑屏障大剂量时可通过血脑屏障l主要由肝脏分解代谢，由尿排出约主要由肝脏分解

6、代谢，由尿排出约10-20%2021/4/26精品 可修改9用法和用量用法和用量（不间断持续静脉滴入（不间断持续静脉滴入)l 5-FU 血浆清除半衰期短血浆清除半衰期短,仅仅1530 min ,与癌细胞接触时与癌细胞接触时间短间短,有显著的时间依赖性有显著的时间依赖性,将将5-FU 持续静脉滴入持续静脉滴入可保持恒可保持恒定有效的血药浓度定有效的血药浓度,持续杀伤不断增殖进入持续杀伤不断增殖进入S 期的肿瘤细期的肿瘤细胞胞,长时间静脉输注能提高其抗癌活性。长时间静脉输注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2l 低剂量节律化疗将化疗药物采用小剂量、高频率的给药模低剂量节律化疗将化疗药物采用

7、小剂量、高频率的给药模式式,可选择性地抑制肿瘤血管生成可选择性地抑制肿瘤血管生成,提高抗癌效果提高抗癌效果,且不良反且不良反应少应少,不易耐药不易耐药2021/4/26精品 可修改10用法和用量用法和用量(静脉推注静脉推注Bolus)l静脉推注静脉推注5-FU主要作用于主要作用于RNAl不间断持续滴入与静脉推注不间断持续滴入与静脉推注Bolus结合结合400mg/m2 Bolus继之以继之以600mg/m2 持续静脉持续静脉输入输入l时辰给药：夜间正常组织及细胞代谢减慢时辰给药：夜间正常组织及细胞代谢减慢而肿瘤细胞代谢旺盛而肿瘤细胞代谢旺盛l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-

8、1-102022-1-10Monday, January 10, 2022l10、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-1-102022-1-102022-1-101/10/2022 11:38:47 PMl11、人总是珍惜为得到。2022-1-102022-1-102022-1-10Jan-2210-Jan-22l12、人乱于心，不宽余请。2022-1-102022-1-102022-1-10Monday, January 10, 2022l13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-1-102022-1-102022-1-102022-1-101/10/2022l14、抱最大的希望，作

9、最大的努力。2022年1月10日星期一2022-1-102022-1-102022-1-10l15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年1月2022-1-102022-1-102022-1-101/10/2022l16、业余生活要有意义，不要越轨。2022-1-102022-1-10January 10, 2022l17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-1-102022-1-102022-1-102022-1-102021/4/26精品 可修改12用法和用量（用法和用量（局部给药）l腔内给药腔内给药 胸腹腔化疗胸腹腔化疗1000mg/次次 ，每周重每周重复，共复，共2

10、-3周周l肝动脉灌注：肝动脉灌注： 1000mg/次次 l瘤体内注射瘤体内注射l5-FU软膏外涂软膏外涂2021/4/26精品 可修改13毒副作用及不良反应毒副作用及不良反应l 胃肠道粘膜炎：粘膜溃疡，腹泻胃肠道粘膜炎：粘膜溃疡，腹泻发生时间：多为用药后发生时间：多为用药后5-7天天l 骨髓抑制骨髓抑制发生时间：平均粒细胞最低值在用药后发生时间：平均粒细胞最低值在用药后10天，天，21天可恢复天可恢复,别嘌呤醇可减轻别嘌呤醇可减轻l 皮肤甲床色素沉着皮肤甲床色素沉着l 手足综合征手足综合征l 脱发脱发l 肝肾功能损伤肝肾功能损伤l 静脉炎（静脉给药）静脉炎（静脉给药）l 心绞痛，心肌梗死心绞痛

11、，心肌梗死l 小脑共济失调小脑共济失调2021/4/26精品 可修改14药物相互作用药物相互作用l 西咪替丁可提高血药浓度，毒性增加西咪替丁可提高血药浓度，毒性增加l 干扰素可增加胃肠道反应干扰素可增加胃肠道反应l 甲硝唑延缓清除，增加不良反应，不增加疗效甲硝唑延缓清除，增加不良反应，不增加疗效l 氢氯噻嗪增强骨髓抑制氢氯噻嗪增强骨髓抑制l 华发林合用时，延长华发林合用时，延长CT，需调整华发林用量，需调整华发林用量l 不宜与阿司匹林合用不宜与阿司匹林合用l 用药时不宜饮酒用药时不宜饮酒2021/4/26精品 可修改15卡培他滨Xeloda2021/4/26精品 可修改16药理学药理学l 该药

12、在胸苷磷酸化酶该药在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作作用下转化为用下转化为5-FU而发挥抗肿瘤活性。癌细胞增殖旺盛而发挥抗肿瘤活性。癌细胞增殖旺盛,核核酸合成活跃酸合成活跃,故故TP在肿瘤组织异常增高在肿瘤组织异常增高,高于正常组织高于正常组织3 10 倍倍.(选择特异性靶向化疗选择特异性靶向化疗）l 同时同时TP与血小板衍化生长因子与血小板衍化生长因子(p latelet-derived endothelial cell growth factor, PD2ECGF)为同一物质为同一物质,是促血管生长因子之一是促血管生长因子之一,能刺激内皮细胞生长和

13、趋化能刺激内皮细胞生长和趋化,可致可致肿瘤组织微血管密度增加和抑制肿瘤细胞凋亡肿瘤组织微血管密度增加和抑制肿瘤细胞凋亡,故希罗达故希罗达可通过降低可通过降低TP活性发挥活性发挥抗血管生成效应抗血管生成效应。2021/4/26精品 可修改17药代学特点药代学特点l 口服口服1.5小时达血药峰值，过小时达血药峰值，过2小时，小时， 5-FU达到峰达到峰浓度浓度l 食物会降低其吸收率及吸收程度，还推迟血药浓食物会降低其吸收率及吸收程度，还推迟血药浓度峰值度峰值1.5小时小时l 95%以氟以氟-丙氨酸形式从尿中排泄丙氨酸形式从尿中排泄2021/4/26精品 可修改18用法和用量用法和用量l口服单药12

14、50mg/m2 ，Bid，连续两周，连续两周，停一周，三周为一周期停一周，三周为一周期l联合化疗联合化疗1000mg/m2 ，Bid，连续两周，连续两周，停一周，三周为一周期停一周，三周为一周期2021/4/26精品 可修改19节拍化疗节拍化疗(metronomic chemotherapy) ,l 概念：是以某些常规化疗药物概念：是以某些常规化疗药物,采取小剂量采取小剂量(MTD的的1 /31 /10) 、高频率、持续性的给药方式、高频率、持续性的给药方式,主要作用靶点为血管主要作用靶点为血管内皮细胞内皮细胞,抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的生长增殖抑制肿瘤组织内新生血管内皮细胞的生长增殖,

15、从而达到抑瘤目的。节拍化疗毒副反应低从而达到抑瘤目的。节拍化疗毒副反应低,患者依从性佳患者依从性佳,不易引起肿瘤耐药不易引起肿瘤耐药,代表了肿瘤化疗一个新的走向。代表了肿瘤化疗一个新的走向。l 希罗达节拍化疗联合塞来昔布治疗晚期肿瘤：给予口服希希罗达节拍化疗联合塞来昔布治疗晚期肿瘤：给予口服希罗达罗达(每日每日2次次,每次每次500mg)及塞来昔布及塞来昔布 (每日每日2次次,每次每次400mg) , 4周为周为1个周期个周期,连续服用至疾病进展为止。连续服用至疾病进展为止。2021/4/26精品 可修改20节拍化疗与放疗联合节拍化疗与放疗联合l 节拍化疗与放射治疗联用节拍化疗与放射治疗联用,

16、一方面一方面,可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起可对肿瘤组织活化血管内皮细胞起到协同抑制作用到协同抑制作用,并阻止放疗后由于并阻止放疗后由于VEGF、PDGF等生长因子表达增等生长因子表达增加所致血管再生加所致血管再生,从而从而减少肿瘤内部血液供应减少肿瘤内部血液供应,促进肿瘤细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡;另一另一方面方面,由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基由于放疗杀伤肿瘤细胞的作用依赖于氧自由基,其疗效和肿瘤内其疗效和肿瘤内部氧分压成正相关部氧分压成正相关,而节拍化疗抗血管效应可导致而节拍化疗抗血管效应可导致肿瘤异常血管正常肿瘤异常血管正常化化,减少肿瘤血管的紊乱程度减少肿瘤血管的紊乱程度,提

17、高肿瘤内部氧分压提高肿瘤内部氧分压,从而增强肿瘤细胞从而增强肿瘤细胞对放射线的敏感性对放射线的敏感性,提高肿瘤控制率。提高肿瘤控制率。l 直肠癌患者行希罗达节拍化疗联合同步术前盆腔放疗直肠癌患者行希罗达节拍化疗联合同步术前盆腔放疗2021/4/26精品 可修改21毒副作用及不良反应毒副作用及不良反应l 手足综合征：手掌足底感觉迟钝疼痛和引起指端红斑，甚手足综合征：手掌足底感觉迟钝疼痛和引起指端红斑，甚至发生溃疡至发生溃疡 中位出现时间：中位出现时间：79天，范围：天，范围：11-360天天分度：分度：1度，手足麻木，感觉异常，迟钝，麻刺感，无痛性肿胀或度，手足麻木，感觉异常，迟钝，麻刺感，无痛

18、性肿胀或红斑红斑2度，手足疼痛性红斑和肿胀度，手足疼痛性红斑和肿胀3度，手足的湿性溃疡，脱销，水疱或严重疼痛度，手足的湿性溃疡，脱销，水疱或严重疼痛(停药直至恢停药直至恢复正常或降至一度，再用时减量）复正常或降至一度，再用时减量）2021/4/26精品 可修改22毒副作用及不良反应毒副作用及不良反应l胃肠道反应胃肠道反应l口炎口炎l感觉异常感觉异常l皮炎皮炎l骨髓抑制骨髓抑制l心脏毒性心脏毒性2021/4/26精品 可修改23药物相互作用药物相互作用l口服抗凝药时，出血危险增加，调整剂量l苯妥英合用时，增加苯妥英血药浓度，减量2021/4/26精品 可修改24l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬

19、间被决定。22.1.1022.1.10Monday, January 10, 2022l10、低头要有勇气，抬头要有低气。*1/10/2022 11:38:47 PMl11、人总是珍惜为得到。22.1.10*Jan-2210-Jan-22l12、人乱于心，不宽余请。*Monday, January 10, 2022l13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。22.1.1022.1.10*January 10, 2022l14、抱最大的希望，作最大的努力。2022年1月10日星期一*22.1.10l15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年1月*22.1.10*January 10, 20

20、22l16、业余生活要有意义，不要越轨。*1/10/2022l17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*22.1.10谢谢大家谢谢大家l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。22.1.1022.1.10Monday, January 10, 2022l10、低头要有勇气，抬头要有低气。*1/10/2022 11:38:47 PMl11、人总是珍惜为得到。22.1.10*Jan-2210-Jan-22l12、人乱于心，不宽余请。*Monday, January 10, 2022l13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。22.1.1022.1.10*January 10, 2022l14、抱最大的希望，作最大的努力。2022年1月10日星期一*22.1.10l15、一个人炫耀什么，说明他内心