神经肽与功能性下丘脑闭经的相关性研究

1、    神经肽与功能性下丘脑闭经的相关性研究        功能性下丘脑闭经(FHA)，是临床上较常见的一类闭经，多发生于年轻妇女。常因下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌功能紊乱，而导致垂体促性腺激素(GnH)及卵巢激素低下，继之闭经。除影响生殖功能外，还可因长期缺乏雌激素(E2)，出现骨密度下降及心血管疾病发病率增加等严重后果。由于其病因复杂，发病机制不清，至今仍无有效的治疗方法。FHA患者血中内源性阿片肽(EOP)和生长抑素(SS)水平的变化及其与生殖激素的相关性研

2、究，国外鲜有报道，国内尚未见有关资料，本文旨在了解FHA患者血浆中-内啡肽(-EP)和SS水平及-EP和SS与FSH、LH之间的相关关系，探讨-EP和SS在FHA发病中的可能作用，为FHA寻求有效的治疗方法提供一定的理论依据。1资料与方法 1.1研究对象选自我院1998年2月至1999年2月就诊于生殖内分泌门诊的FHA患者33例及对照组17例进行研究。1.1.1对照组17例正常月经周期的妇女，平均年龄(28.6±1.51)岁，体重指数(BMI)22.1kg/m2。1.1.2研究组33例FHA患者，其中12例原发性闭经，21例继发性闭经，闭经时间为6个月至4年，平均年龄(23.3

3、77;1.89)岁，BMI 21.1kg/m2。两组对象进入本研究前半年内，均未服用甾体激素及其他影响生殖内分泌的药物。两组均测定生殖激素(FSH、LH、PRL、E2、P、T)及血清三碘甲状腺氨酸(T3)、四碘甲状腺氨酸(T4)、促甲状腺素(TSH)、皮质醇以除外甲状腺、肾上腺病变而引起的闭经。1.2研究方法1.2.1基础激素测定对照组于月经周期第25天，FHA组随机于上午911时采空腹静脉血4ml，分离血清，保存于-40低温冰箱，待用放射免疫双抗体法测定FSH、LH、PRL、P、T及E2。1.2.2GnRH刺激试验前后血浆-EP和SS测定对照组于月经周期第25天，FHA组随机抽血测定。受试对

4、象当日晨禁饮食，统一于上午912时进行，分别于注射GnRH 100g前(0min)及注射后15min、30min、60min、120min、180min采取前臂肘静脉血5ml，置于含1%肝素50l的塑料管中混匀离心，20min后吸取上清液置于-40冰箱待测。1.2.3GnRH刺激试验前后血清FSH、LH的测定在GnRH刺激试验前后(0min、15min、30min、60min、120min、180min)采静脉血3ml，分离血清，保存于-40低温冰箱，一次测定FSH、LH。1.3统计学方法结果以±s表示，并进行t检验和相关分析。2结果2.1FSH组血浆基础-EP水平明显高于对照组(P

5、<0.05)；而基础SS水平与对照组相比无差异(P>0.05)；基础FSH、LH、E2水平均明显低于对照组(P<0.05；P<0.001；P<0.001)(表1)。表1研究组与对照组基础神经肽与生殖激素水平(±s)组别-EP(ng/L)SS(ng/L)LH(IU/L)FSH(IU/L)E2(pmol/L)研究组80.50±54.03100.11±33.916.37±2.746.31±2.8929.56±17.7对照组28.09±14.5299.35±8.2113.51±4.2

6、910.18±5.23220±45.32.2GnRH刺激试验前FHA组血浆-EP与FSH、LH呈显著负相关(r=-0.7520，P<0.005；r=-0.7997，P<0.005)；SS与LH呈显著负相关(r=-0.5995，P<0.05)，而与FSH无相关性。2.3FHA组于GnRH刺激试验后血浆-EP水平开始下降，15分钟降至最低(51.18+31.03ng/L)，继之逐渐恢复。180分钟基本恢复至基础值。对照组-EP水平变化无规律。FHA组与对照组在GnRH刺激试验后血浆SS水平反应较平稳，无变化。 3讨论3.1神经肽(-EP、SS)在FHA发病中的

7、作用功能性下丘脑闭经的主要病理生理变化为GnRH脉冲幅度及频率的异常1。造成该现象的主要原因，被认为是控制GnRH合成、储存及定时释放的神经内分泌功能发生变异。因此有学者认为在下丘脑可能存在一种能抑制GnRH脉冲释放的物质，目前的研究主要集中在神经肽上。有研究表明肽类在下丘脑垂体激素的分泌调控中起重要作用。内源性阿片肽(EOP)对GnRH释放起持续性抑制作用，进而抑制LH分泌。一些学者研究发现给FHA患者内源性阿片肽受体阻滞剂纳洛酮(NaL)，可以恢复GnRH的分泌及卵巢功能，因而认为FHA患者内源性阿片肽活性增强2，3；但另一些学者研究认为EOP仅在有卵巢激素存在时才调节GnH的分泌，FHA

8、患者体内E2水平极低，EOP的中枢抑制活性下降，用NaL不能刺激GnH的分泌，故不支持EOP在FHA发病中的作用4。本研究发现，FHA组血浆-EP基础水平明显增高，说明本研究中FHA患者的-EP活性增强，对GnRH有持续抑制作用，继而出现循环中低GnH及低E2水平而导致闭经。再者，-EP与ACTH共同来自阿黑皮素(POMC)，故-EP具有部分ACTH的作用5，有可能使肾上腺皮质激素水平增加，继之进一步抑制垂体LH及卵巢雌、孕激素的分泌，并降低靶器官对雌激素的反应6发生闭经。由此我们认为，-EP的增加可能是FHA的一个血液生化变化特征，其增加可以改变下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，导致生殖功能的损害

9、而闭经。另外Chiodera报道生长抑素(SS)是另一种下丘脑神经肽，在正常妇女可通过降低腺垂体对GnRH的敏感性，而降低LH的分泌。近年来的研究证实，SS可在许多组织器官中发挥作用，包括中枢神经系统下丘脑和垂体前叶。SS不仅能抑制垂体生长激素(GH)的自发性释放，而且对GnH、胰岛素、胰升糖素、胃泌素等也有抑制作用。本结果显示，SS在FHA组及对照组中无显著差异，说明SS在FHA发病中的作用不明显，除与实验方法和研究人群差异有关外，还可能与低雌激素特点及同时伴有其它内分泌代谢紊乱有关，进一步的研究有待进行。3.2-EP、SS与FSH、LH通常认为，-EP对LH脉冲分泌的抑制作用是通过引起下丘

10、脑GnRH脉冲释放频率和振幅的改变而实现的7。本研究结果显示，FHA组患者血清LH、FSH及E2浓度均低于正常对照组，且-EP与FSH、LH呈显著负相关，进一步支持了-EP在FHA发病中的作用，表明FHA患者FSH、LH过低与内源性-EP水平升高有关，-EP水平越高，GnH水平越低，患者低性腺激素的临床表现越典型，相应的治疗效果可能也较差。Pchiodera8研究指出，SS在正常妇女LH分泌中起重要作用，主要通过抑制及降低垂体对GnRH的敏感性，而导致LH脉冲释放的减少、浓度下降，但对FSH分泌无影响。本研究发现，FHA组SS与LH呈负相关，而与FSH无明显相关性，推测FHA低LH可能与SS有

11、一定关系，SS可能通过与垂体或下丘脑高亲和力的受体相结合来影响垂体对GnRH的反应，使LH分泌减少，或是通过调控其他神经内分泌因素如GH、去甲肾上腺素(NE)来间接影响LH的分泌。3.3GnRH刺激试验后-EP、SS的变化规律GnRH刺激试验后LH上升主要是外源性GnRH刺激所致，本研究发现，在LH出现高峰前，-EP先下降至最低，然后随着GnRH作用的减弱而逐渐上升恢复至近基础水平，说明GnRH对-EP有抑制作用。此外推测LH的高峰出现可能部分与-EP的抑制作用解除有一定关系。Sumioki9在研究-EP调节GnH分泌时发现，短暂的血浆-EP降低正好先于GnH峰，表明-EP在GnH峰开始前可能

12、产生强有力的抑制作用，而它的抑制作用的消失又可能触发GnH峰。上述研究表明，在FHA发病中-EP和GnH释放机制被破坏，造成GnRH受抑制从而出现LH的低值。SS在GnRH刺激试验后变化不明显，说明SS的分泌不一定依赖于GnRH的释放，关于SS与生殖激素的关系，有待进一步的研究。作者单位：吕淑兰(西安医科大学第一临床医学院710061)曹缵孙(西安医科大学第一临床医学院710061)陈晓燕(西安医科大学第一临床医学院710061)参考文献1，Liu JH.Hypothalamic amenorrhea:clinical perspectives,pathophysiology and mana

13、gement.Am J Obstet Gynecol,1990;163(5):17322，Beatrice C,Jacques Y,Sylvie B,et al.Even after priming with ovarian steroids or pulsatile gonadotropin-releasing hormone administration,naltrexone is unable to induce ovulation in women with functional hypothalamic amenorrhea.J Clin Endocrinol Metab,1995;

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