免疫治疗相关不良反应及处理

1、免疫治疗相关不良反响及处理免疫检查点抑制剂目前在肺癌用的比拟多,数据相对来 说比拟成熟,那么今天我就跟大家分享一下,免疫检查点抑 制剂治疗过程中由现的一些不良反响以及我们的处理经验. 首先,对于患者来说,最关心的问题是由现的莫个病症到底 是不是免疫治疗的不良反响呢,它有多严重呢,需要停免疫 治疗吗？其次,对于医生来说,需要快速判断患者生现的症 状是否是免疫治疗的不良反响以及鉴别诊断、不良反响的严 重程度,掌握好处理不良反响的用药和停止免疫药物的指 证,还需要知道这些哪些不良反响是自己就可以解决的,哪 些是需要专科医生的协助会诊.希望我今天讲的内容能对大 家有所帮助.一免疫不良反响机制想必大家对

2、免疫检查点抑 制剂的“油门和“刹车的作用机制已经不陌生了,今天 咱们就不说油门和刹车了,我想用天平这个模型再跟大家讲 一下免疫检查点抑制剂治疗与不良反响的关系.免疫检查点 抑制剂目前用于临床的有三种药物：PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗,今天讲的免疫检查点抑制剂相关的不良反响主要是这 三种药物产生的.这是我做的一个简单示意图,最左边这张 图呢说明的是人体正常的免疫系统的状态.我们的免疫系统 在发挥作用的时候,会受到两种力量制约,一种力量是抑制 免疫系统,一种力量是激活免疫系统,只用当两种力量均衡的情况下,人体的免疫系统才能正常.其实我们可以简单地 理解成：人体免疫系统不是越强越好,要处于

3、一种平衡状态 才是最适宜的,如果免疫抑制,那么就可能会由现肿瘤、免 疫缺陷病等疾病；如果免疫过度激活,人体免疫细胞反而会 攻击我们自身器官,产生诸如类风湿性关节炎、狼疮、肌炎 等自身免疫病.所以,我们人体的免疫系统既不要由现免疫 缺陷,让“外敌-肿瘤有可乘之机；也不要过强攻击自己的 组织从而导致产生自身免疫病,造成“自己人打自己人的 为难局面.而免疫检测点抑制剂治疗原本是想增强机体免 疫,但是在治疗过过程中由现矫枉过正的情况,导致免疫系 统又过度激活,造成自己的免疫细胞攻击自身的组织器官, 这就由现了相应的不良反响.以上就是免疫检查点抑制剂治 疗和不良反响产生的机制,更通俗一点免疫检查点抑制剂

4、产 生的不良反响其实就是免疫过度激活造成的,那么过度激活 表现有哪些？目前研究的可能的机制有：1、体内免疫细胞过度活泼；2、促进炎症的细胞因子增多,3、自身免疫抗体增多.可能还有其他更复杂的免疫机制导致人体的免疫系统 过度激活,在杀死肿瘤的同时攻击自己正常的组织.那么如 果在免疫检查点抑制剂治疗中由现相关不良反响怎么办呢？我们就要通过各种免疫抑制剂药物再抑制一下人体免 疫系统,把过度激活的状态纠正过来,重新调整天平.目前 临床上用的比拟多的免疫抑制剂有：激素类：这是一类广谱的免疫抑制剂,抑制人体的细胞 免疫和体液免疫,常用的有口服类药物醋酸泼尼松片,静脉 的有甲强龙,注意用药期间高血糖、高血压

5、、骨质疏松、溃 疡等副作用.细胞毒类药物：可以抑制 T细胞的增殖,常见的药物有 霉酚酸酯类用的比拟多的是骁悉,还有甲氨蝶吟、环磷 酰胺,但是后两种副作用比拟大,一般会在关节炎、肾损伤 的时候使用,常见的不良反响有骨髓抑制,诱发感染.钙调磷酸酶抑制剂：主要是抑制 T细胞活化因子IL-2 , 使T细胞功能丧失,这类药物相对来说副作用比拟小,但是 需要检测药物浓度.但是很多地方医院检测不了药物浓度, 也就限制了这些药物的使用.生物制剂类：直接抑制细胞因子和整合素,有英夫利西 单抗抑制TNF-a,新型药物维多珠单抗,抑制整合素受体, 抑制免疫细胞活性,由于肠道粘膜炎症的时候,免疫细胞异 常活泼,分泌的

6、细胞因子增多,导致肠粘膜炎症损伤,所以如果免疫相关性肠炎当用激素不好,可以首先考虑联合这类 药物.还有一类是直接抑制 T细胞的抗体,常用的有抗胸腺 细胞球蛋白,直接抑制胸腺产生的T细胞,抑制免疫作用很强,一般只用与非常难限制、比拟凶险的不良反响,比方心 肌炎.一般来说绝大多数免疫相关的不良反响通过激素治疗效果就非常好,比拟重的不良反响需要再联合1-2种免疫抑制剂.特殊人群用药的问题：现在免疫检查点抑制剂用药门 槛越来越低了,但局部医院在用药前没有对特殊人群进行筛 查就直接用药,需引起我们注意.自身免疫病患者前面我们讲到免疫检查点抑制剂不良反响和自身免疫 病发病机制是一样的,自身免疫病是可以累及

7、全身各个器官 的疾病,如类风湿性关节炎、重症肌无力,狼疮、银屑病、 溃疡型结肠炎等,这类人群使用免疫检查点治疗可能加重病 情,甚至危及生命如重症肌无力患者.肿瘤合并自身免 疫病的人不是完全不能用免疫检查点抑制剂,但用药的话一 定要密切监测,在用免疫药物之前尽量能把激素用药减到最 低.但是一些比拟重的,可能会危及生命的自身免疫病,比 如重症肌无力,就尽量就不要用了.骨髓、器官移植患者这类病人用免疫检查点抑制剂效果可能也不会太好,同 时增加器官排斥的风险.肝炎患者我国是乙肝大国,肿瘤合并肝炎的病人很多,但是通常 不影响他们使用免疫检查点抑制剂.用药过程中肝脏毒性会 比正常人高一点点,但是大局部处理

8、后都能缓解.对于合并 HBV 感染的患者,需在 HBV-DNA 低于2000IU/ml 后再开始免疫检查点抑制剂治疗.HBVDNA定量不高,但HBsAg (+)和/或HBcAb ( + ),也推荐在第一次用免疫检查点 抑制剂使用前先给予抗病毒治疗(恩替卡韦或替诺福韦酯) 并定期监测HBV-DNA 和HBV外表抗原和抗体；对于合并 丙肝感染者,无需在免疫检查点抑制剂s治疗的同时接受DAAs或干扰素抗病毒治疗,但仍需定期监测HCV-DNA水平.更换免疫检查点抑制剂的患者一般不建议患者更换免疫检查点抑制剂药物,比方之前 用PD-1单抗,再换成CTLA-4药物,疗效不会有太大改变, 但发生不良反响的风

9、险确增加了.老年患者研究说明小于70岁和大于70岁患者,不良反响谱和发 生率相当,但是考虑到老年患者别的影响死亡因素较多,不 建议使用CTLA-4或者联合治疗.免疫接种患者治疗过程中可以使用灭活疫苗,如果流感疫苗、宫颈癌 疫苗、乙肝疫苗可以接种,不能接种活疫苗.注射疫苗前先 咨询一下疫苗的类型.一般情况较差的患者ECOG评分大于2,发生不良反响的风险更大,慎用.妊娠患者禁用,艾滋病携带者也慎用.二免疫不良反响特点 下面跟大家讲一下免疫检查点抑制剂相关不良反响一些共 同的特点：一.不同免疫检查点抑制剂产生的不良反响谱不同 CTLA-4 肠炎、垂体炎、皮肤更常见；PD-1抑制剂一一免疫性肺炎、肌肉

10、、关节痛、甲减更常见.二.同一个免疫抑制剂作用于不同的肿瘤时候产生的毒性谱也不同不管是 不同的免疫检查点抑制剂也好,不同的癌种也好,我们会发 现其实攻击最多的总是那几个器官,不管外面如何风云变 幻,其实免疫检查点抑制剂始终有自己特别钟情的器官.我 们再回忆一下不良反响产生的机制：1、体内免疫细胞过度活泼；2、促进炎症的细胞因子增多,3、自身免疫抗体增多. 那么根据这些机制,我们其实可以推测生除了肿瘤外,免疫 检查点抑制剂最喜欢攻击人体的哪些重要器官.首先,是免 疫细胞比拟多,也就是免疫反响最活泼的地方,大家知道是 哪些器官吗？提示一下,就是那些与外界环境密切接触的一 些开放性器官,由于他们要随

11、时随刻要对抗外来侵入物,所 以免疫反响比拟活泼.对,就是我们的皮肤和黏膜丰富的消 化道、呼吸道,由于皮肤和黏膜是反抗外来微生物感染的重 要屏障,免疫反响非常活泼.所以说我们的皮肤、消化道肠 道的淋巴组织异常丰富、肺是非常容易受到免疫检查点抑 制剂攻击的器官.不仅仅是免疫检查点抑制剂、 自身免疫病、 风湿病最喜欢攻击的也是这些器官.免疫检查点抑制剂可以导致自身免疫抗体增多,那么增多的这些抗体去哪里了 呢？他们会在全身血液中游走,会沉积到人体的各个器官, 那么他们也有特别喜欢的一些器官,比方内分泌系统,肌肉 和骨骼还有我们强大具有代谢和免疫功能的肝脏种类丰富 的免疫细胞,而且是产生各种免疫球蛋白的

12、器官和肾脏抗原抗体复合物最喜欢沉积的器官.还有一些有特殊癖好的,到心脏、血液系统、神经系统、眼部聚集,从而产生了一些 比拟少见的不良反响.不知道这样解释,大家能不能记住最 容易由现免疫检查点抑制剂相关不良反响的器官？根据每 个器官的功能,我们就能很快推测由相关不良反响的病症, 告诉大家这些,是希望我们的病友和医生能够更系统更全面 地理解和记忆免疫检查点抑制剂都能产生哪些不良反响.仅 仅知道临床实验报道的几种常见的不良反响是远远不够的.跟大家举个例子,我们有个外地肺腺癌患者,用了两周期顺 粕+培美曲塞联合 K药Pembrolizumab 治疗后,忽然出 现双眼睑下垂、颈部活动受限,肌酸激酶飙到3

13、000多,因为疫情期间来不了北京,给我们打 咨询,我们考虑是免 疫相关的肌肉损伤可能合并重症肌无力,这个不良反响如果 继续开展会很严重的,一旦累及呼吸肌,随时会危机生命.我们赶紧让他们在当地医院静脉甲强龙冲击,可能由于疫情 也可能医院认为这个不良反响比拟棘手,当地没有一个医院 愿意接收他的.没方法,我们只好让他口服大量激素,一周后这个病人病症很快就缓解了.我们也知道肺癌相关的免疫 不良反响中,肺炎、甲减比拟多,发现比拟容易了,但是一 些少见的不良反响发生的猝不及防,捉摸不定、每天都在刷 新我们的熟悉.由于免疫检查点抑制剂治疗刚在国内获批不 久,而且免疫检查点抑制剂药物使用门槛越来越低,很多医

14、生对处理不良反响的熟悉和处理经验缺乏,所以对于患者和 医生来说,及时发现这些不太常见的可能会危及生命的不良 反响还是非常重要的.后面我会分系统分器官,依次跟大家 讲一下可能会由现的不良反响, 加深大家印象.三.不同不良 反响由现的时间不同,大局部可逆免疫检查点抑制剂不良反 应可由现在治疗开始时、期间、结束后的任何时间,但大多在免疫检查点抑制剂治疗开始 3个月之内,所以任何时候不 能对不良反响的检测和评估放松警惕. 四.真实世界例不良反 应的发生率要比临床研究和文献报道的发生率高很多三常见毒性治理下面开始分系统、根据发生率从高到低的顺序跟大家讲一下每个系统可能由现的不良反响的病症及处理方法.皮肤

15、毒性首先我们先看一下发生率最高的皮肤相关的不良反响, 皮肤相关不良反响一般是由现比拟早的,大局部在治疗的前 几天或者前几周,也有延迟由现的.大多数反响比拟轻,严 重的不良反响非常罕见.皮肤相关不良反响主要的临床表现有斑丘疹和瘙痒,还有水疱.斑丘疹是最常见的皮肤不良反 应,可能伴有瘙痒,根据皮疹的范围大小分级,如果皮疹面 积小于10%定为1级,不需要停免疫检查点抑制剂, 可以用 点儿润肤膏,局部涂抹激素类的药膏或者口服抗组胺药物,开瑞坦、开思婷类的药物.面积 10%-30%定为2级,2级 的治疗CSCO指南和ESMO指南有一点儿区别, CSCO指 南建议暂停治疗,而ESMO指南建议如果皮疹面积

16、10-30% 但病症很轻,可以继续免疫检查点抑制剂治疗.2级的治疗一般需要外用激素及口服激素、抗组胺药物干预治疗.面积 大于30%定为3-4级,这时候需要停止免疫检查点抑制剂治 疗,我们一般建议患者直接去皮肤科门诊,皮肤科会在外用 和口服激素的根底上,联合几种抗组胺的药物治疗,限制不 好,再加上其他一些免疫抑制剂.免疫治疗的不良反响也需 要分级,通过临床表现和指标进行分级来判断这些不良反响 的严重程度.比方在皮肤相关的不良反响中,通常用皮疹占 体外表积百分比来评估.那么这个怎么评估呢？我们一般是 根据烧伤面积评估方法来判断的,下面跟大家说两种评估方 法,第一个方法是用我们自己的手掌量,自己的一

17、只手掌面 积大约占全身体外表积的 1%.适合小面积皮疹测量.那么 对于大片的皮疹应该怎么测量的？也是烧伤面积9分法.头面颈各占3%,双手、双前臂、双上臂分别 5、6、7,躯干 前后各占13% ,根据这个计算皮疹面积. 下面考考大家,这个病人皮肤不良反响能构成几级了？这个病人面部和整个 前胸部都有.大家计算一下这个皮疹面积. 3+3+3+13+13=35%, 大于30%,属于3级皮肤不良反响. 我们科使用免疫检查点抑制剂大约有7年了,到现在还没碰见一例3级以上皮肤不良反响,皮肤不良反响虽然很多见, 但是大家也不要过于焦虑,由于很重的皮肤不良反响停止治 疗的非常少见.第二个病症-瘙痒感评估主观性就

18、比拟大了, 一般来说稍微的瘙痒,外用激素类药膏,口服抗组胺药物就 可以,但在这里提醒大家,不管几级不良反响,我们还是要 去皮肤科门诊咨询买药,预防用错了药.如果由现非常强烈 广泛的瘙痒,皮肤都抓破了,考虑先暂停免疫检查点抑制剂,使用激素类药膏,口服抗组胺药物治疗后恢复到1级后再继续使用免疫检查点抑制剂.如果瘙痒病症非常强烈严重影响 生活,先暂停免疫检查点抑制剂治疗,这时候一定要请皮肤 科帮助解决了.第三个病症,也是比拟严重的一种皮肤不良 反响,皮肤由现大疱和脱皮,类似于这两幅图的表现,这种如果不及时处理,再开展就会合并感染,严重时危及生命. 当由现第三种皮肤损伤的时候,也不要为难肿瘤科医生了,

19、 第一时间去皮肤科就诊,这种肯定需要激素冲击和外用药 物,还要增强皮肤护理,预防感染的对症治疗.一般来说对 于斑丘疹或者瘙痒的患者,只要病症能恢复至W1级时,都可以考虑再次使用免疫检查点抑制剂.但是由现第三个这种严重的威胁生命的水疱性疾病,表皮坏死松解症和DRESS ,考虑永久停用免疫检查点抑制剂.这就需要我们医生和患者 及时发现,及时干预.现在临床研究发现,由现皮肤相关不良反响往往预示着 PD-1治疗有效,我们科也由现过 2-3例 2级皮疹的患者,治疗效果都很好,有一例患者直接 CR,也 就是临床治愈了.但请注意的是,现在有些患者用药还是很 拼的,看到治疗效果不错,由现皮肤不良反响,但生怕使

20、用 激素会影响免疫治疗效果,于是放任不良反响自由开展,可 能就会由现不可挽回的后果,大家一定要做到早发现、早处 理.还有一种特殊的皮肤不良反响一一皮肤血管瘤,这个不 良反响大局部是使用恒瑞的卡瑞利珠单抗.皮肤血管瘤大部 分都是单发,主要是观察、预防感染,不用激素类治疗,用恒瑞PD-1抗体的患者多注意一下.胃肠道毒性讲完皮肤局部,接下来讲容易受到攻击且与外界密切接 触的消化道和呼吸道的不良反响.胃肠道不良反响主要表现 是腹泻/结肠炎,是非常常见的不良反响.CTLA-4抑制剂的胃肠道不良反响发生率要远远高于PD-1/PD-L1 抑制剂,由现在治疗的任意时,而PD-1/PD-L1抑制剂的不良反响一般

21、由现在用药后的 3个月.大多数患者病变在比拟靠下的 乙状结肠和直肠,累及胃和小肠比拟罕见,结肠镜多表现为 黏膜红斑、糜烂、溃疡形成.主要表现为腹泻,还可由现腹痛、大便带血和黏液、发热等病症,少局部患者可能会合并 口腔溃疡、肛门病变肛痿、脓肿、肛裂以及关节疼痛、 内分泌紊乱、皮肤病变等肠外表现.如果腹泻次数小于4次/天,没有腹痛、大便带血这些病症的,属于轻度1级不良反响,由于很多患者都是化疗联合免疫治疗,化疗本身也可 以引起腹泻,治疗过程中感染也会引起腹泻,当患者由现腹 泻的病症,我们首先除外感染因素, 对症止泻治疗观观察看. 大局部一般对症支持也能好转,不需要停免疫检查点抑制剂 治疗.如果腹泻

22、次数 4-6次/天,伴有腹痛、大便带血、带 粘液这些病症的,属于 2级不良反响.如果腹泻次数大于7次/天,伴有剧烈腹痛、大便带血、带粘液这些病症的,属于3 级不良反响,当患者由现脱水、休克、肠穿孔这些危机生命 的病症时属于最终的 4级不良反响.对于免疫治疗相关肠炎 的病人,我们的处理经验是,先除外感染性病因,对症支持1-2天,如果没有好转,就开始经验性用激素治疗,2级肠炎先暂停免疫检查点抑制剂治疗,静脉激素1mg/kg/d 用2-3天,如果病症未缓解,增加到 2mg/kg/d 如果有需要 明确病因,再做肠镜下活检.3级-4级,静脉激素2mg/kg/d ,观察2-3天效果不好,联合别的免疫抑制剂

23、, 英夫利西单抗或者维多珠单抗.大局部免疫相关性肠炎单药 激素治疗均能够得到很好限制.目前我们科和消化科用免疫 检查点抑制剂后由现肠炎根本都是2级以下,3级的很少见,对单药激素效果都非常好,目前还没有用过别的免疫抑制剂 的病例.停药指证：由现 1级不良反响,继续免疫检查点抑 制剂治疗,2-3级不良反响先暂停免疫检查点抑制剂治疗, 等病症缓解后考虑重新免疫检查点抑制剂治疗,4级不良反应要永久性停药.肠炎激素减停的问题：口服激素 0.5mg-1mg/kg/d , 一般最大量 60mg,静脉一般 1-2mg/kg/d 剂量,根据患者的病症,缓解后 3-7天开始减 量,差不多每周减10% ,治疗时间至

24、少大于 4周,一般6-8 周彻底减停.在家口服药的患者,一定要注意,看到病症缓 解,也不能忽然停药,要逐步减量,慢慢停药.肺毒性免疫相关性肺炎是危及生命的严重的不良反响.一般发 生在治疗后的2-3个月,处理起来要比肠炎更积极一些.卵 巢癌患者都是女性,很少有吸烟病史,有肺部根底疾病COPD、肺纤维化比肺癌病人要少,所以免疫相关性肺 炎的发病率不高,但是不代表没有.由于免疫相关性肺炎来 势汹汹,进展很快,所以患者和医生还是要迅速诊断,及时 停药,以免错过最正确治疗时机.肺癌病人,肺炎报道小于5%,但是实际上肺炎的发生率要远远高于这个比率,有报道能到达20-40% o免疫相关性肺炎的临床病症主要包

25、括呼吸困难53% 、活动耐量下降,咳嗽35% 、发热12% 或胸痛7%,但是大约1/3患者无任何病症,仅有影像学异常.诊断的主要依据是胸部CT,多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影,需要和炎症鉴别.建议患者用免疫检查点抑制剂之前拍一个胸部CT ,作为基线评估,肺癌都是常规做CT评估原发灶的,所以建议卵巢癌患者用免疫药物的时候,3-6个月做一次胸部 CT检查,如果由现胸闷、气促、咳嗽这些病症,随时做胸部CTo根据患者的病症和 CT的情况判断轻中重度, 我们处理经验是, 一旦发现患者肺上有可疑病变,轻度的患者会先暂时观察, 检查感染性指标,先经验性抗生素治疗,3-4周再拍CT评估.有的患者直接就表现由

26、呼吸急促、咳嗽病症,CT病变范围大于25% ,这种属于2级,2级病人直接就停免疫检查 点抑制剂药物,经验性抗生素治疗联合激素治疗.有的患者 发现就已经3级(有临床病症+胸部病变大于50%),有的 是2级限制不佳进展,开展到 3-4级,治疗还是比拟困难, 尽快开始经验性抗生素治疗联合大剂量激素冲击48h ,如果没有改善,再联合丙种免疫球蛋白或者其他的免疫抑制剂治 疗.免疫相关性肺炎患者大局部对激素有效,但是有 15%-30%患者对激素没有反响,导致这局部患者预后比拟 差.我们科碰见过好几例,有一例死于免疫相关性肺炎.所 以对肺炎的处理一定要积极一些.肺炎患者激素的减量方 法,起始剂量(1-2 m

27、g/kg/d )激素起效后(48 h-72 h ), 继续维持原剂量使用至 7 d-14 d ,然后才开始逐步减量, 每 两周减20% ,限制整体疗程至少要 4周以上,6周-8周减停完.免疫相关性肺炎治疗后再次挑战免疫检查点抑制剂问 题：如果这个病人前期免疫检查点抑制剂取得完全缓解者而 且治疗周期也差不多够了,建议不再用药,观察即可；如果 前期疾病进展,肯定不再考虑接受免疫检查点抑制剂治疗； 前期免疫检查点抑制剂获得局部缓解或疾病稳定者,但治疗 周期还缺乏的,可考虑再挑战.初发免疫相关性肺炎：对于1级-2级,激素治疗敏感者,考虑再挑战；局部 3级,激素 治疗敏感且恢复良好者,考虑再挑战.如果再

28、次挑战,我们 一般选择原药,尽量不换药.内分泌系统毒性下面说一下免疫检查点抑制剂喜欢攻击的器官.首先第 一个最容易受到攻击的就是人体的内分泌系统.大家可能对 皮肤、肠道、肺都能有一个感官的熟悉,对内分泌系统很难 有一个直观的印象.那么我们先简单了解一下内分泌家族. 内分泌系统就是分泌荷尔蒙激素的器官,这个图给我展 示的是内分泌系统主要的器官.有下丘脑、垂体、甲状腺、 肾上腺、性腺、胸腺以及分泌胰岛素的胰腺.而且内分泌系 统是一个等级森严的系统,荷尔蒙是通风报信的通讯兵,分 派多少通讯兵去下方干活,都要听从上级统一安排.内分泌 系统还有一个特别重要的等级组织,就是这个图展示给我们 的.下丘脑是最

29、高指挥官, 指挥基层指挥官-垂体,垂体接受上级命令后,才会分泌促激素往下面的执行靶器官下达任务.免疫检查点抑制剂最容易攻击执行官甲状腺、也可以攻击肾上腺、性腺,有的直接摧毁这些执行官的上级 -垂体.内 分泌系统最常见的免疫相关性内分泌毒性反响是：甲状腺功 能异常表现为甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进和垂体 炎指挥官受损后会导致导致垂体功能减退,由现中枢性甲 状腺功能减退、中枢性肾上腺功能减退、中枢性性腺功能减 退症O其他免疫相关性内分泌疾病相对少见,比方原发性 肾上腺功能减退、I型糖尿病、特发性餐后低血糖等.在开 始免疫检查点抑制剂治疗前,建议患者完善甲功、血糖空 腹葡萄糖、糖化血红蛋白、肾上腺

30、功能8am促肾上腺皮质激素ACTH和皮质醇,必要时加测4pm和12am的ACTH 和皮质醇,了解激素节律变化检查.先说一下发生率最高 的一个靶器官：甲状腺.甲状腺功能异常的发生概率大约为 6-20% ,包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进.一般在治 疗后1个月由现.如果在治疗过程中生现冷淡、 乏力、虚胖、 便秘、嗜睡等病症,首先考虑甲减的可能,甲功检查表现为TSH升高、FT4降低.有一些患者没有病症,是规律复查时 候发现的TSH、FT4异常,那么TSH在4-10之间,可观 察,如果TSH大于10,可以开始甲状腺素替代治疗.有临床 病症的甲减,建议甲状腺素替代治疗.需要注意的是,单纯 甲减的患者不

31、需要停免疫检查点抑制剂治疗,每4周检测一 次甲功,甲状腺素替代治疗即可,不需要糖皮质激素治疗.但是这里需要跟由于垂体炎导致的中枢性甲减垂体损伤导 致的甲减相鉴别.当由现多吃多喝还不长肉、烦躁心悸的时候,要考虑可能由现甲状腺功能亢进,甲功表现为FT4升高、TSH降低,促甲状腺受体抗体TRAb、甲状腺过氧 化物酶TPO可能也会由现异常,通常免疫相关性甲亢呈 自限性可以自己缓解,甚至后期或转变为甲状腺功能减 低.因此,甲亢亚急性起以观察为主,不需要药物治疗.对 于有心悸、心慌的患者,可以给予B受体阻滞剂倍他洛克 等药物限制病症；每 3-4周复查甲功；一旦由现甲低,可 以行甲状腺激素替代治疗.由现甲亢

32、,我们一般也不停药, 除非由现比拟严重的甲亢毒症,威胁生命.总结：由现甲减 和甲亢不需要停止免疫检查点抑制剂治疗,也不需要糖皮质 激素治疗.定期检测甲功,甲减患者要注意除外中枢性甲减 后可行甲状腺素替代治疗.第二个下级靶腺体是肾上腺,不 良反响发生率很低,但是我们至少了解一下这种不良反响会 由现什么病症.肾上腺是非常重要的一个内分泌器官,肾上 腺像一个鸡蛋一样,蛋清相当于肾上腺皮质,分泌我们熟悉 的糖皮质激素,还有醛固酮保钠排钾、升血压激素还有性激素,蛋黄相当于肾上腺髓质,分泌肾上腺素升压激素. 如果免疫检查点抑制剂导致肾上腺功能不全,那么这些激素分泌都会减少,特别是糖皮质激素和醛固酮,由现哪

33、些病症呢？想想我们一般用糖皮质激素治疗厌食、腹泻,由于它可 以促进胃酸及胃蛋白酶的分泌,增强食欲、促进消化,同时 由于对蛋白质代谢的影响,胃粘液分泌减少,可诱发或加重 溃疡,引发一些副作用.所以如果缺乏了,就会由现乏力、 厌食、恶心,腹泻.糖皮质激素减少会减弱了对促黑素细胞 激素及ACTH的负反响抑制作用,引起促黑素细胞激素和促 肾上腺皮质激素过度分泌,可使皮肤变黑,皮肤色素沉着. 糖皮质激素减少会导致低血糖,糖皮质激素是体内重要的胰 岛素拮抗激素,糖皮质激素增高可增加胰岛素反抗和影响骨 骼肌对葡萄糖的摄取和利用,抑制脂肪细胞对葡萄糖的摄取,此外还可以直接抑制胰岛 B细胞的功能,使胰岛素分泌

34、减少,最终使得血糖升高.醛固酮及肾上腺素分泌减少会由 由现体位性低血压、眩晕、昏厥,甚至发生休克.如果由现 这些病症,一定要想到评估肾上腺功能 ACTH和皮质醇激 素.大家想想,这个器官影响了这么多重要激素的产生, 还是要谨慎一些.确诊后先暂停免疫检查点抑制剂治疗,请 内分泌科会诊给予激素替代治疗.第三个比拟容易生现的不 良反响是这个等级组织的中级指挥官垂体受到损伤,在CTLA-4抗体治疗的患者中比拟多见,一般在治疗后 8-9周 由现,PD-1抗体治疗后10-24周发生.我们知道垂体是肾 上腺、甲状腺、和性腺的指挥官,如果垂体受损伤,那下游 的这些靶腺功能都不能正常,所以由现的病症也会比拟重,

35、所以垂体损伤导致的甲减叫中枢性甲减也有中枢性肾上腺 功能减退等.如果没有及时发现或者尽早干预,可能导致 致死性的严重后果.而且临床病症也不是很典型,很多时候 可能误诊,有个别的地方的病人,用完免疫药物后由现不明 原因的发热、头痛,非常不典型的病症,辗转了多个医院, 也没有确诊,最后经过彻底排查,才发现时垂体炎的问题, 这个病人差点死于这个并发症,幸好及时发现了.如果由现 无法解释的持续头痛或视觉障碍、乏力、发热,尽快完善促 激素检测和靶腺体功能以及垂体MRI确诊,同时要暂停免疫检查点抑制剂治疗,用激素冲击治疗及激素替代治疗.内分 泌系统由现的不良反响,除了垂体炎需要糖皮质激素处理 外,别的不良

36、反响都是激素替代治疗及对症治疗.再说一下 内分泌系统另外一个重要的腺体 -胰岛,作用是分泌胰岛素, 是调节血糖的腺体.大家应该都知道肿瘤患者在治疗过程中 由于会用到糖皮质激素,所以血糖会有波动,一般停止治疗 后,血糖会恢复,如果持续存在,稍微给一些降糖药物也能 恢复.可能每次治疗大家都会麻痹大意,以为这就是激素引 起的血糖升高,过几天就会好了.因此会忽略对血糖的检测. 其实,我们发现在化疗和免疫治疗联合治疗的时候,有些病 人血糖升高比单纯化疗的时候更高,而且不好限制.可能的 原因是免疫沉积物对胰岛的损伤,轻者造成我们的胰岛素分 泌异常,由现II型糖尿病,重者直接使得整个胰岛功能完全丧失,胰岛素

37、彻底不分泌了,就会成为I型糖尿病.我们有个病人,没有糖尿病、血糖一直很正常,在使用 O药18个 周期后,忽然由现空腹血糖升高,多尿、口渴、体重下降、 恶心、呕吐,去医院检查已经由现了酮症酸中毒并发症,检 查了 C肽和胰岛素抗体胰岛素功能检查工程,发现胰岛 素分泌几乎为零,内分泌科诊断为I型糖尿病并伴有酮症酸中毒.这种病人以后是要永久停药的.免疫检查点抑制剂导 致I型糖尿病虽然不多, 但是I型糖尿病很容易由现并发症, 治疗尚跟II型糖尿病和类固醇糖尿病不一样,所以如果我们检测空腹血糖持续升高,或忽然升高,降糖药和胰岛素效果 不好的时候,要随时检测尿酮体和胰岛素功能.血糖的检测 本钱不高,而且非常

38、容易操作,建议患者用药期间对血糖检 测的勤一点.肝脏毒性免疫检查点抑制剂相关肝脏不良反响最常由现在首次 用药后812周.由于治疗期间大家每个治疗周期至少查一 下血常规和肝肾功能,所以肝脏不良反响比拟容易发现,肝 脏不良反响主要表现在转氨酶升高,也可以伴有胆红素升 高,有些人可能会由现非常不特异的病症,发热、食欲减低、厌食,这些本身就是肿瘤患者就常有的病症.还有一些稍微 特异一点的病症,如果皮肤发黄、尿色加深,这时候就赶紧 去医院查一下肝功能,是不是治疗后生现肝脏损伤.治疗过程中由现转氨酶升高,首先我们要排除一下患者是否 有肝炎病史、脂肪肝、酒精肝、有没有使用肝损伤药物因 为本身化疗期间也会有肝

39、损伤以前是否有自身免疫性肝 炎、还有重要一点,一定要评估一下是否由现了肝转移,排 除这些因素后,我们才考虑免疫相关性肝损伤.根据转氨酶 的数值进行分级,如果转氨酶值小于正常值 3倍,定为轻度, 我们一般是不停免疫药物,对症保肝治疗,密切观察肝功能 变化.如果转氨酶值正常值 3-5倍,定为中度,需要暂停一 下免疫检查点抑制剂治疗,保肝治疗,密切观察肝功能变化,也可以考虑用激素,如果肝功能继续恶化,就需要尽早用激 素治疗.转氨酶值大于正常值5-20倍,定为重度,要永久停免疫检查点抑制剂治疗,保肝对症治疗联合激素,密切监 测肝功,如果效果不好,可以再联合1种免疫抑制剂,如他克莫司或者骁悉.还有一种情

40、况,如果转氨酶升高大于 1级, 胆红素升高大于1.5倍也归到重度损伤.肝损伤有一个量化 指标,所以分级相比照拟容易,那么下面给大家说一个病例 让大家给一个诊断和治疗方案.一位56岁肺鳞癌男性患者,无病毒性肝炎病史,GP+Keytruda 化疗4周期.7-10肝功 能正常.8-12 肝功能：ALT 470 IU/L正常值0-50 、AST 690 IU/L 正常值 0-40 直接胆红素8umol/L正常值 0-6 总胆红素 19.9 umol/L 正常值1.7-208-13 肝功能:ALT 415 IU/L正常值 0-50 、AST 675 IU/L 正常值 0-40直接胆红素 8umol/L正

41、常值0-6 总胆红素19.9 umol/L 正常值1.7-20腹部增强CT提示未见明显占位.排除了病 毒性肝炎和肝转移情况,也不考虑化疗引起的肝脏损伤,因 为化疗引起的转氨酶升高一般不会如此迅速的升高.所以我 们就给他诊断了免疫相关性肝损伤.大家认为这应该算几级 损伤呢？对,属于3级肝损伤.那么三级肝损伤,应该怎么 治疗呢？除了对症保肝治疗外,最重要的治疗就是激素治 疗.这个患者体重 75kg,根据三级激素处理剂量,应该是 1-2mg/kg/d . 8-13开始初始剂量给了 80mg /天甲强龙冲 击治疗,隔天复查肝功能.8-16肝功能：ALT 263 IU/L正常值0-50 、AST 175

42、 IU/L 正常值0-40 直接胆红素 8umol/L正常值0-6 总 胆红素17 umol/L 正 常值 1.7-208-23 肝功能：ALT 99 IU/L正常值 0-50 、AST 47 IU/L 正常值0-40直接胆红素 6umol/L正常值0-6 总 胆红素8.3umol/L正常值1.7-208-24第二周甲强龙开始减量至60mg/天每周减10% 9-4肝功能：ALT 60 U/L正常值0-50 、AST 46 IU/L 正常值0-40 直接胆红 素4.3umol/L正常值0-6 总胆红素5.2umol/L 正常值 1.7-209-4 第四周静脉改为口服,醋酸泼尼松龙50mg/ 天,

43、口服醋酸泼尼松5毫克二甲强龙4毫克9-9 第五周醋酸泼尼松龙 40mg/天,口服9-9 第六周醋酸泼尼 松龙30mg/天,口服9-9 第七周醋酸泼尼松龙 20mg/天,口服9-9 第八周醋酸泼尼松龙10mg/天,口服一周, 停药.治疗期间患者血糖明显升高,给予胰岛素降糖治疗, 需补充钙剂和维生素 D防治骨质疏松.质子泵抑制剂奥美 拉嚏预防胃肠道反响.这是免疫相关性肝损伤病人从诊断 到治疗的整个过程,很幸运,他是激素敏感型,用激素治疗 后很快就限制住了,但是不幸的是,他以后不能再用免疫检 查点抑制剂治疗了. 虽然3级损伤永久停免疫检查点抑制剂 还有争议,但大局部都不建议再使用了,除非这个人对激素

44、 敏感,肝损伤将至1级,而且治疗有效,但是治疗周期不够, 也有重新启动的可能,但是一定要密切监测肝功能.如果有 肝转移患者,本身转氨酶就高,一般在2级肝脏毒性以内的肝功能是可以进行免疫检查点抑制剂治疗；如果由现免疫检 查点抑制剂相关肝脏损伤,ALT/AST升高超过基线的50% , 并持续1周以上,需永久停止免疫检查点抑制剂治疗.肌肉骨骼毒性下面说一下发生率也比拟高的关节和肌肉不良反响,大 局部肿瘤患者或多或少都存在肌肉骨骼病症,所以肌肉和骨 骼不良反响临床试验报道比拟多,未必都是真正的不良反 应.真正的免疫相关性关节不良反响由现时间为治疗后2个月-24个月不等,主要表现跟类风湿性关节炎是一样的

45、,早期 病症是早上起来时候手、足小关节僵硬,能持续30-60分钟, 伴有疼痛、肿胀；再严重的话会由现关节畸形.轻者应用非 雷体类抗炎药布洛芬或小剂量激素后即能得到缓解,重 者那么有可能需要联合其他免疫抑制剂治疗.如果由现比拟典 型的关节疼痛病症,我们一般建议他们去风湿科进一步就 诊,评估一下严重程度,与肿瘤科医生共同决下一步治疗方 案,一般来说关节性损伤预后比拟好,一般不停止使用免疫 检查点抑制剂.与关节炎相比,免疫检查点抑制剂引起的肌 炎少见.一般发生在免疫检查点抑制剂治疗的前两个月,发 病比拟急性.患者临床常表现为肌痛、肌无力,并可有肌酸 肌酶的升高、严重时可能累及呼吸肌或心肌危及生命.少

46、数 免疫检查点抑制剂所致肌炎包括心肌炎患者还有可能合 并由现者重症肌无力,还记得前面那个疫情期间由现不良反 应的患者吗？眼睑下垂、 脖子不能扭动、肌酸激酶3000多, 我们考虑这个患者由现肌炎合并重症肌无力,这种情况处理 一定要积极.在使用免疫检查点抑制剂期间,一定要注意肌 酸激酶变化和以及全身肌肉疼痛评估,如果患者仅表现为肌 痛,可对症止疼治疗,可继续免疫治疗,并密切监测肌酶水 平.如果肌酶由现轻至中度升高,但患者没有任何病症,可 以继续观察也可以先暂停一下免疫治疗.对于中至重度肌炎 的患者,建议加用糖皮质激素治疗.肾脏毒性之前报道肾损伤发生率不太高,最近研究发现肾脏不良反响的发生率那么达

47、9.9%-29%,其实发生率也不低了.因为肾脏是免疫复合物喜欢沉积的器官.急性肾损伤一般发生 在免疫检查点抑制剂治疗后数周至数月,肾小管间质性肾炎 是最常见的肾脏不良反响.肾脏损伤主要的表现是肌酊的升 高,由于肾功能查的比拟多,很少在开展到3级以上才开始干预治疗.由于导致肾脏损伤的因素就更复杂多样,首先一定要详细询 问病史,是不是最近喝的水太少、有没有腹泻及感染等肾前 性损伤、有没有吃布洛芬、芬必得非雷体抗炎药及奥美拉嚏 等质子泵抑制剂这样药物,肌酊轻度升高,小于正常值两倍 的情况,我们一般不停免疫检查点抑制剂,先水化治疗,找 原因,密切检测肾功.如果还是进行性升高,就需要请肾内 科评估一下肾

48、脏损伤程度,有没有必要肾穿明确诊断啊,什 么时候要停药,什么时候需要免疫抑制剂干预治疗是关键问 题.肾内科医生和肿瘤科医生一起会诊这种肾损伤的时候, 肾内科医生更倾向于保肾要让步于肿瘤治疗,由于人体有些 器官比方甲状腺、肾脏没有任何功能了,替代治疗和透析治 疗多可以长期维持患者生命.但肿瘤科大夫还是希望能让肾 内科医生保肾,如果进入透析状态了,进一步肿瘤治疗更艰 难.所以肾损伤,要根据患者免疫检查点抑制剂治疗效果, 多方面综合考虑肾内科和肿瘤科会诊意见.心脏毒性卜面再跟大家说几个少见,但是很严重的不良反响心血管毒性立即请心内科合修ECG远程心电监护心脏生物标志物划酸敷解口 肌给墨白)炎症生砧造

49、物?皿胞旧菊ESR)> C-反响蛋白(CRP)?白ta蒯计数心赃MRI怦估口他病因：'*病毒滴度-超声心动图?如果往状尸1重.行活椅-永欠W甲基骸手 > 7逐步诚1住院凯*心心事美常永久停f考虑给T 甲基渤 A治疗弗 逐生;我1住点"考虑给34.一心血管不良反响.虽然临床试验报道的引起心脏损伤的 概率不大,但是致死率高达 40-50% .我们在临床工作中也 见了几例,肿瘤本身、化疗、免疫治疗都会引起心肌的损伤, 由现心脏损伤病症.但是我们在处理过程中,更倾向于把它 归到免疫相关的不良反响,治疗会很积极.已报道的不良反 应包括心肌病变(心肌炎为主)、还有心包积液、心

50、律失常、 急性冠脉综合征和瓣膜病变等.发生时间在首次用药后15天-30天.开展非常急性或者成爆发性的,患者有胸闷、胸 痛、活动时呼吸困难以及下肢水肿等临床病症,并在数天或 1周-2周内迅速加重,甚至由现心源性休克或心脏骤停.心 内科大夫描述,免疫治疗刚开始使用的时候,对不良反响了解并不深入,有好几例心脏受损的患者去心内科就诊,当时 他们并不了解这是免疫相关心肌损伤,就根据一般心肌炎治 疗,患者预后非常差.后来才慢慢有了治疗经验,他们一般 先会询问患者有没有免疫治疗史,经过一系列检查确诊心脏 损伤后,均需要马上停用免疫检查点抑制剂治疗,尽早给予 甲强龙每日1 g冲击治疗,非常大剂量的激素,持续3

51、 d-5 d 直到病情开始好转后减量.如 24 h内病情无缓解迹象,可 加用人免疫球蛋白以及抗人胸腺免疫球蛋白抑制作用非常 强的抑制剂或英夫利西单抗治疗.高危人群可能需要格外关注.1、应用免疫检查点抑制剂药物联合或不联合其他心脏毒性药物如葱环类药物阿霉 素的患者；2、由现免疫检查点抑制剂药物其他系统相关 毒性尤其是骨骼肌和神经系统病变时要特别注意是否合并 心脏副作用.3、既往患有自身免疫性疾病如系统性红斑 狼疮、类风湿关节炎、结节病4、有根底心脏疾病如冠心病、心力衰竭、心肌炎、化疗后心力衰竭病史的患者也需特别注意.ICIs相关心肌炎首先分享一个真实病例,让大家感受一 下ICIs相关心肌炎的凶猛

52、.一位 70岁肺腺癌女性,基因突 变野生型,PD-L1表达60% ,帕博利珠单抗单药治疗一个 月,患者外由检查回来后忽然意识丧失,呼叫无应答,没有 自主呼吸,氧饱和降到 75%,心率升至180次/分,血压测不由,心电监护显示室速、室颤心律.迅速开展抢救4分钟后,患者有了缓慢心率,7分钟后睁开了眼睛,也有了自主 呼吸,11分钟后可以进行简单交流. 暂时把患者从死亡边缘 拉了回来.但是这位以前没有心脏病、高血压、糖尿病病史 的老人,为什么会忽然由现心源性猝死呢？经过一系列的评 估和检查,高度疑心ICIs相关心肌炎.一、ICIs相关心肌炎发病特点ICIs相关心肌炎发生率在 0.06%-3.8% ,严

53、重的心肌炎 发生率约0.09% ,中位发病时间为 30-65天,大多数发生在 用药后3个月内.免疫检查点抑制剂联合治疗比单药治疗发 生率高,PD-1/PD-L1 抑制剂比CTLA-4抑制剂更易由现心 肌炎或心包疾病,而肺癌患者似乎更容易由现心肌炎和心包 受累.既往有心衰、冠心病、糖尿病或者年龄大于80岁老人由现心肌炎的概率更大一些.二、ICIs相关心肌炎临床特点1 .临床表现：没有特异性而且很隐匿,极易被无视,特别在免疫治疗使用初期,ICIs相关心肌炎误诊率极高.典型 ICIs相关心肌炎病症包括胸痛、乏力、心慌、气短等,逐步 开展成活动时呼吸困难、下肢水肿等心衰的表现,甚至由现 心源性休克或心

54、脏骤停.2 .临床检查特点：1心电图：90% ICIs相关心肌炎会由现心电图异常,表现为各种快慢心律失常,QT间期延长,ST段改变等.2心脏生物标志物：留神肌受到损伤后,会释放一些 信号蛋白,我们将这些蛋白称为心脏生物标志物,包括心肌 损伤标志物肌钙蛋白,肌红蛋白,肌酸激酶,乳酸脱氢酶 等及心衰标志物BNP 和NT-proBNP .90% ICIs相 关心肌炎会由现肌钙蛋白cTn升高,其他的心肌损伤标志物 也会升高,但是与心肌梗死的患者升高特点不一样.70%患者由现BNP的升高.3超声心动图、心脏核磁共振：心肌损伤后影响心脏 的收缩和心肌运动,可以通过超声心动图和心脏核磁共振评 价心脏结构和心

55、肌运动情况,患者会由现左室射血分数下 降,节段室壁运动,心腔扩大等改变.在分享的案例中,这位患者心肌酶升高,BNP从正常迅 速升到2000ng/ml ,心电图表现心率减慢,QT间期延长,超声心动和心脏核磁都提示心脏室壁运动减弱.综合上述表 现,我们高度疑心ICIs相关心肌炎.三、ICIs相关心肌炎诊断及评估接受免疫治疗的患者如果由现胸痛、心慌、气短、下肢 肿的病症,一定要到心内科专科进行心电图、心脏生物标志 物及超声心动图或心脏核磁检查.通过鉴别诊断,排除其他 原因导致的心肌损伤后,如果高度疑心ICIs心肌炎,那么要暂缓免疫治疗.ICIs相关心肌炎分级及治疗大局部ICIs相关心肌炎都需要暂停免

56、疫治疗,同时开始激素治疗.心肌炎的分级和治疗 一定要在心内科医生或者多学科诊疗团队共同会诊下进行.患者能做的事情就是“绝对卧床休息.糖皮质激素是ICIs相关心肌炎首选和核心治疗方案,轻型心肌炎如果激素治疗 3-5天不佳,那么需联合其他免疫调节药物；重型心肌炎患者 如果大剂量激素冲击 24小时仍无改善,那么需联合其他免疫 调节药物.五、ICIs相关心肌炎后免疫治疗重启问题任何程度的 ICIs相关心肌炎在未彻底治愈前,都不能重启ICIs治疗；现阶段临床数据尚不明确治愈后能否重启ICIs治疗,但是对于G2级以上心肌炎通常建议永久性停止免疫治疗.六、ICIs相关心肌炎的预防ICIs相关心肌炎可以使用激

57、 素预防吗？答案是不可以.预防性使用激素会导致免疫治疗 的疗效下降,对于这种来势汹汹的不良反响,我们能做的就 是早发现,早治疗.所有接受免疫治疗的患者都要完成以下基线检测及随 访检测,特别既往有心脏病的患者,治疗前一定要评估心脏 功能;对于免疫治疗启动后的患者,更应该密切监测心脏功 能.如果患者在免疫治疗一个月内由现急性冠脉综合征、急 性心衰,急性肺栓塞等病症,要等病情稳定后再启动ICIs.ICIs相关心肌炎是高致死性的不良反响,不管是医护人员还是患者家属都应该高度重视一做到早熟悉、早发现、早诊治,进而减少严重心肌炎的发生.胰腺毒性胰腺损伤也比拟少,胰腺包括内分泌腺和外分泌腺,前 面讲到的分泌胰岛素的胰岛就属于胰腺的内分泌腺,胰腺的 外分泌腺体,专门分泌淀粉酶和脂肪酶.在使用免疫抑制剂 早期,很多人的淀粉酶和脂肪酶有轻度的升高,但是很快都 能恢复到正常.有些患者仅