最近几项临床试验对NCEP ATP III指南的启示

1、最近几项临床试验对最近几项临床试验对NCEP ATP III指南的启示指南的启示中南大学中南大学湘雅二医院湘雅二医院心内科心内科 赵水平赵水平ASCOT-LLA研究目的研究目的 比较阿托伐他汀比较阿托伐他汀10mg与安慰与安慰剂在总胆固醇剂在总胆固醇 6.5 mmol/L（250 mg/dL）的高血压患者对）的高血压患者对非致死性心肌梗死（包括无症非致死性心肌梗死（包括无症状心肌梗死）和致死性冠心病状心肌梗死）和致死性冠心病联合终点的作用联合终点的作用安全性评估安全性评估非心血管死亡数目相似非心血管死亡数目相似 ( (阿托伐他汀阿托伐他汀111111例例, , 安慰剂安慰剂130130例例)

2、)阿托伐他汀和安慰剂组在如下指标没有阿托伐他汀和安慰剂组在如下指标没有差异差异: :致死性癌症的发生率致死性癌症的发生率严重不良事件的发生率严重不良事件的发生率肝酶异常的发生率肝酶异常的发生率阿托伐他汀组有阿托伐他汀组有1 1例非致死性肌溶解例非致死性肌溶解 ( (由于患者酗酒并近期患发热性疾病，由于患者酗酒并近期患发热性疾病，与服用阿托伐他汀的关系难以确定与服用阿托伐他汀的关系难以确定) )Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58冠心病

3、风险与冠心病风险与LDL-C关系曲线延伸的三种可能关系曲线延伸的三种可能510152030255070901101301501701904S-SHPS-SCARE-SLIPID-SHPS-PCARE-PLIPID-P4S-P?S=他汀治疗组他汀治疗组P=安慰剂治疗组安慰剂治疗组辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀冠脉事件发生率（）（）LDL-C (mg/dl）PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy (TIMI 22) 普伐他汀 或 阿托伐他汀疗效评估及抗炎治疗(TIMI 22)PROVE IT研究背景研究背景使用他汀

4、类药物降脂治疗可以降低心血管事件使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但的危险性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定降低的最佳水平仍未有定论论按照原设计，是非劣效（按照原设计，是非劣效（noninferiority）试验，试验，目的在于证明普伐他汀目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥不比立普妥80mg差，而按照既往他汀类研究推断，差，而按照既往他汀类研究推断，PROVE IT研究研究4000例的病人数，例的病人数，2年的观察时间，很可年的观察时间，很可能得出非劣效成立的结论能得出非劣效成立的结论PROVE IT研究目的研究目的 急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件

5、危险性？ 强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？PROVE IT试验设计试验设计ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl22因子随机化 N=4000普伐他汀每日40mg阿托伐他汀每日80mg155天后随访调查加替沙星400mg/天10天/月 加替沙星400mg/天10天/月安慰剂 安慰剂ASA+标准治疗第3030天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少1818个月主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点Christopher P.C annon,et

6、 al.Am J Cardiol 2002;89:860-1.PROVE IT入选患者基线值特征入选患者基线值特征阿托伐他汀阿托伐他汀80mg（2099）普伐他汀普伐他汀40mg（2063）平均年龄（年）平均年龄（年）5858男性男性/女性（）女性（）78/2278/22高血压病史（）高血压病史（）5149吸烟者（）吸烟者（）3637糖尿病史（）糖尿病史（）1918冠心病史（）冠心病史（）3739STEMI/NSTEMI/UA(%)36/36/2933/37/30曾经使用他汀（）曾经使用他汀（）2625Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;

7、350:1-10PROVE IT研究结果研究结果LDL-C（mg/dl）随访时间120100806040200基线基线3030天天4个月个月8个月个月16个月个月研究结束研究结束阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP0.001 Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-102149LDL-C自基线值的变化自基线值的变化PROVE IT研究结果研究结果0死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数16P=0.005阿托伐他汀80mg 普伐他汀40mgChristopher P. Cannon

8、, et al. N ENGL J MED 350;15.主要终点事件发生率主要终点事件发生率PROVE IT研究结果研究结果30天天90天天180天天随访结束随访结束风险降低（风险降低（RR）171814160.50.751.01.251.5阿托伐他汀阿托伐他汀80mg更好更好普伐他汀普伐他汀40mg更好更好Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;15.阿托伐他汀强效降脂在阿托伐他汀强效降脂在30天时即可出现临床获益天时即可出现临床获益强化降脂安全性同样出色强化降脂安全性同样出色Christopher P.C annon,et al.N

9、Engl J Med 2004;350:1-10PROVE IT研究安全性研究安全性阿托伐他汀80mg普伐他汀40mgP值ALT 3倍正常上限*3.3%1.1%150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）加用胆固醇吸收抑制剂）6 6个个月月IVUS主要主要终点终点:通通过过IVUS测定罪犯血管非测定罪犯血管非PCI部位斑块体部位斑块体积变化的百分数积变化的百分数IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68血脂变化血脂变化-25.2-41.730.7-50-40-30-20-10010TCLDL-C阿托伐他汀对照组p0.0001p0.00

10、01Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-686个月间平均百分比改变斑块体积改变斑块体积改变6个月间平均百分比改变Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68p0.0001斑块体积百分比改变与斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改变的关系百分比改变的关系对照组的典型对照组的典型IVUS影像影像基线6个月后阿托伐他汀阿托伐他汀20mg组的典型组的典型IVUS影影像像基线6个月后结结 论论n早期强化阿托伐他汀治疗（早期强化阿托伐他汀治疗（20mg）6个个月，显著降低了月，显著降低了ACS病

11、人冠状动脉粥样病人冠状动脉粥样硬化斑块体积硬化斑块体积n斑块体积百分比改变与斑块体积百分比改变与LDL-C百分比改百分比改变显著正相关，即使在基线变显著正相关，即使在基线LDL-C水平水平没有显著升高没有显著升高LDL-C125mg/dL）的的患者，也是如此患者，也是如此n无论基线无论基线LDL-C水平如何，水平如何，ACS后早期后早期强化他汀降脂都可以是很好的治疗选择强化他汀降脂都可以是很好的治疗选择Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68糖尿病的降脂治疗现状糖尿病的降脂治疗现状n糖尿病的血脂异常谱糖尿病的血脂异常谱n糖尿病患者冠心病

12、的主要预测因素糖尿病患者冠心病的主要预测因素n糖尿病降脂的益处糖尿病降脂的益处n糖尿病降脂首选哪类降脂药物糖尿病降脂首选哪类降脂药物糖尿病常见的血脂异常糖尿病常见的血脂异常n脂蛋白结构和大小变化（小而脂蛋白结构和大小变化（小而密密LDLLDL）n甘油三酯轻至中度升高甘油三酯轻至中度升高n胆固醇逆转运障碍胆固醇逆转运障碍: : HDL-CHDL-C低低下下n载脂蛋白糖化载脂蛋白糖化n脂蛋白氧化脂蛋白氧化nLpLp(a) (a) 升高和修饰。升高和修饰。 英国前瞻性糖尿病研究（英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）197719771991 26931991 2693例例2 2型糖尿病，无动型糖尿病，无

13、动脉粥样硬化相关性疾病，年龄脉粥样硬化相关性疾病，年龄25256565岁，空腹血糖岁，空腹血糖7 7mmolmmol/L/L。所有资料所有资料齐全，追踪观察齐全，追踪观察8 8年（中位时间）。年（中位时间）。每每3 3个月临床随访一次。个月临床随访一次。观察终点：冠心病（致死性或非致死性观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心绞痛伴心电图异心肌梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死性或非致死性心肌梗死；常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。致死性心肌梗死。多因素分析后危险因素模式多因素分析后危险因素模式述评nDMDM患者患者LDL LDL 危险性更大：危险性更大：sLDLsL

14、DL多，多，糖化糖化LDLLDL更易氧化。更易氧化。nTGTG是冠心病的危险因素，但本研是冠心病的危险因素，但本研究中不是独立的。究中不是独立的。n糖尿病患者冠心病的五大危险因糖尿病患者冠心病的五大危险因素：素：LDL-C LDL-C ，HDL-C HDL-C ，高血压，高血压，高血糖，吸烟。高血糖，吸烟。阿托伐他汀糖尿病协作研究 (CARDS)在英国和爱尔兰的在英国和爱尔兰的132132家医院进行家医院进行评价阿托伐他汀评价阿托伐他汀1010mg/mg/日与安慰剂比较对日与安慰剂比较对2 2型糖尿病患者（无冠心病和脑卒中史，型糖尿病患者（无冠心病和脑卒中史，有至少一个其它有至少一个其它CVD

15、CVD危险因素）发病率和危险因素）发病率和死亡率的作用死亡率的作用共入选共入选23832383名患者名患者原计划原计划20052005年结束年结束CARDS研究简介研究简介患者 无心梗和CHD病史的2型糖尿病患者 LDL-C4.14 mmol/L (160 mg/dL) TG6.78 mmol/L(600 mg/dL) 至少一个其它CHD危险因素 Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabetic Med. 2002;19:201-211.阿托伐他汀 10 mg/日安慰剂随机分组n2838 4年双盲治疗或304个主要终点事件6周安慰剂基线

16、期试验设计主要终点:从随机分组到发生主要心血管事件的时间Completion Date:Terminated early in 2003 due to significant benefit observed in atorvastatin arm完成时间:由于阿托伐他汀显著降低了主要终点的风险，试验于2003年提前完成n5 5月月3030日，日，CARDSCARDS研究的数据安全监测委员研究的数据安全监测委员会对数据进行了中期分析，并建议研究指会对数据进行了中期分析，并建议研究指导委员会提前结束这一研究，因为已显示导委员会提前结束这一研究，因为已显示阿托伐他汀治疗组可非常显著地降低主要阿托伐

17、他汀治疗组可非常显著地降低主要终点发生的危险。这一结果已经显著地超终点发生的危险。这一结果已经显著地超过了研究提前结束的显著性域值过了研究提前结束的显著性域值 ( (P P值值 0.0005)0.0005)。nCARDSCARDS研究指导委员会在研究指导委员会在6 6月月9 9日开会回顾了日开会回顾了这些证据，并决定结束这一研究。这些证据，并决定结束这一研究。CARDS研究由于降脂疗效显著提前结束研究由于降脂疗效显著提前结束TC和和LDL-C的降低的降低TC (mmol/L)LDL-C(mmol/L)023414.523414.5随访年随访年0012340246安慰剂阿托伐他汀平均降低 26%

18、1.4 mmol/L (54mg/dL) p0.0001平均降低 40%1.2 mmol/L (46mg/dL) p0.0001主要终点事件的降低主要终点事件的降低相对危险降低 37% (95% CI: 17-52) 年328305694651107410221361130613921351阿托伐安慰剂14281410安慰剂事件数127 阿托伐他汀事件数83 累积风险 (%)051015012344.75P=0.001糖尿病降脂治疗的建议n糖尿病患者积极治疗血脂异常，可糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降低冠心病危险性；明显降低冠心病危险性；n治疗主要是针对降低治疗主要是针对降低LDL-CLD

19、L-C；n对于已有冠心病者治疗目标值为对于已有冠心病者治疗目标值为LDL-CLDL-C2.6mmol/L (100mg/2.6mmol/L (100mg/dLdL););n降脂治疗首选他汀类；降脂治疗首选他汀类； ATP III补充说明的要点（一）补充说明的要点（一）n 在高危患者，推荐的在高危患者，推荐的LDL-CLDL-C目标是目标是100100mg/mg/dLdL，但是当病人极高危时，将目但是当病人极高危时，将目标值定为标值定为7070mg/mg/dLdL也是一种选择。也是一种选择。n极高危时，即使基线极高危时，即使基线LDL-C 100mg/LDL-C 100mg/dLdL，也可以应用

20、也可以应用7070mg/mg/dLdL的目标值。的目标值。n 当高危者当高危者TGTG高，而高，而HDL-CHDL-C低时，可以考低时，可以考虑与降虑与降LDLLDL药物合并使用贝特类或烟酸。药物合并使用贝特类或烟酸。nNCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39ATP III补充说明要点（二）补充说明要点（二）在中等高危（在中等高危（2 2个以上的危险因素，个以上的危险因素，1010年年冠心病风险冠心病风险10102020）的患者，推荐）的患者，推荐的的LDL-CLDL-C

21、目标是目标是130130mg/mg/dLdL，但是将目标但是将目标值定为值定为100100mg/mg/dLdL也是一种治疗的选择，也是一种治疗的选择，当病人基线当病人基线LDL-CLDL-C在在100100到到129129mg/mg/dLdL之间之间时，可以应用后一种目标值。时，可以应用后一种目标值。NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39ATP III补充说明的要点（三）补充说明的要点（三）当在高危或中等高危患者使当在高危或中等高危患者使用降用降LDLLDL药物治疗时，建议药物治疗时，建议治疗强度应达到治疗强度应达到将将LDL-CLDL-C水水平降低

22、平降低30304040。危险分层（一）危险分层（一）极高危极高危 ( (Very high risk)Very high risk) 存在确立的心血管病，加以存在确立的心血管病，加以 (1)(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病多种重要危险因子，尤其糖尿病 (2) (2)严重和控制不良的危险因子严重和控制不良的危险因子, ,尤其尤其是继续吸烟是继续吸烟 (3) (3)代谢综合征的多种危险因子代谢综合征的多种危险因子 （尤其是（尤其是TG TG 200mg/ 200mg/dLdL+ +非非HDL-HDL-C C 130mg/130mg/dLdL且且HDL-C40mg/HDL-C 20% 20%中度高

23、危中度高危 ( (Moderately high risk)Moderately high risk) 2+ 2+ 危险因子危险因子 (10 (10年危险年危险 10-20%) 10-20%)中度危险中度危险 ( (Moderate risk)Moderate risk) 2+ 2+ 危险因子危险因子(10 (10 年危险年危险 10%) 20%20%）100100mg/mg/dLdL( (可选目标：可选目标：7070mg/mg/dLdL，极极高危患者高危患者) ) 100100mg/mg/dLdL# # 100100mg/mg/dLdL(100mg/(100mg/dLdL; ;可选可选考虑药

24、物考虑药物) )中等高危：中等高危：2 2危险因素（危险因素（1010年年风险风险10102020）130130mg/mg/dLdL( (可选目标：可选目标：100100mg/mg/dLdL) ) 130130mg/mg/dLdL# # 130130mg/mg/dLdL(100-129md/(100-129md/dLdL; ;可选考虑药物可选考虑药物) )中等风险：中等风险：2 2危险因素（危险因素（1010年年风险风险10%10%）130130mg/mg/dLdL 130130mg/mg/dLdL 160160mg/mg/dLdL低危：低危：0 01 1危险危险因素因素160160mg/mg

25、/dLdL 160160mg/mg/dLdL 190190mg/mg/dLdL(160-190mg/(160-190mg/dLdL；可可选考虑降选考虑降LDLLDL药物药物当前全球药物降脂趋向：当前全球药物降脂趋向：n针对高危人群针对高危人群n首选他汀类药物首选他汀类药物nLDL-CLDL-C越低越好越低越好LDL-C降至愈低，临床获益愈大降至愈低，临床获益愈大n许多高危患者的许多高危患者的LDL-CLDL-C没有获得应没有获得应有降低有降低nLDL-CLDL-C很难降至很低很难降至很低nLDL-C2.6mmol/LLDL-C2.6mmol/L者也应降脂者也应降脂nLDL-CLDL-C降得低些，临床获益则大些降得低些，临床获益则大些美国心脏病学杂志主编美国心脏病学杂志主编Roberts教授教授 对对他汀类药物评价：他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化