刘伟利：J波综合征机理与进展

1、刘伟利： J 波综合征机理与进展J 波综合征机理与进展刘伟利张勋 齐大屯 严干新河南省人民医院1、 J 波背景 J 波最早是在一个高钙血症实验模型中被发现 的。随后发现低体温可以诱发 J 波的形成，在一次著名的试 验中演示了 J波在低体温状态下的形成及其与室颤（VF ）之间的关系，并将J波命名“ Osborn”波。随着对J波研究的 逐渐深入，人们发现 J 波与临床高钙血症、 Brugada 综合征（ Brs ） 、中枢神经系统功能紊乱有密切关系，在部分心肌缺 血患者心电图上也发现了 J 波，尤其是在部分特发性心室颤 动患者发现 J 波的存在引起人们高度重视。 在大多数人群中， 心电图（ECG）

2、上QRS波与ST段衔接处没有明显可识别的 成分， J 波则表现为在 QRS 波末端圆顶状或驼峰状改变，它 可以表现为一个明显的 “delta”波，也可以埋藏于 QRS波之 中。当J波在心电图上显示的时候，它提示心室处于早期复 极。严干新 教授模拟并证实J波的形成源于心外膜与心内 膜在动作电位（ AP） 1期 Ito 密度分布不同，被广泛的接受。2 J波形成机理（Ito电流导致J波形成的机理）我们知道， 心室细胞动作电位（AP）1期起重要作用的是Ito。心室Ito （Ito1 ）是电压门控，非 Ca 依赖的钾电流，该电流通道被 Kv4.3 编码并受 4-氨基吡啶（ 4-AP ）调控。研究者发现在

3、心 内膜、心外膜心肌细胞 AP 1 期在形态学上是不同的，表现 为在心外膜可以看到一个明显“切迹”（notch）,而这种“切迹” 在心内膜 AP 1 期是看不到的，这种不同是 AP 1 期 Ito 引起 的。一系列取自犬类心室区细胞的相关实验， 证实心外膜 Ito 密度是要高于心肌中层细胞（ M 层细胞），并且远远高于内 膜细胞。之后通过取自人心外膜及心内膜下的心肌细胞进行 研究也得到了类似的结论。研究表明在正常电活动由心内膜 向心外膜传导过程中 Ito 密度在心外膜与心内膜之间存在的 差异导致心电图（ECG）形态上形成了 J波。该结论演示采 用动脉灌注的犬类心脏，研究者可以通过透壁的 ECG

4、 同时 记录心内膜及心外膜的 AP 。在图 1 （Fig.1-A ）中，我们可 以看到正常电活动由心内膜向心外膜传导时心外膜 AP 1 期 存在明显的“切迹”导致ECG上形成了 J波，而当我们反转 电活动传导，改为由心外膜向心内膜传导时，我们可以看到 心外膜AP 1期形成的“切迹”明显落在了 QRS波发生时段， 故我们在ECG上没有看到J波（Fig.1-B ）。但有时J波跟QRS 波粘合在一起，表现的并不明显（Fig.1-C，左），有时候会 形成明显的切迹（Fig.1-C，右）。在大多数人群中，由于它 非常小， 时程短， 一般埋藏在 QRS 波之中， 很难被我们发现。 降低体温可以导致心外膜

5、AP 1 期“切迹”加深加宽进而导 致本来不明显的J波变得明显（图2）。注：A图：正常电活动由心内膜向心外膜传导时心外膜动作电位（AP） 1期存在明显的“切迹”导致 ECG上形成了 J 波；B图：反转电活动传导，改为由心外膜向心内膜传导时， 我们可以看到心外膜 AP 1 期形成的“切迹”明显落在了 QRS 波发生时段，在 ECG上没有看到J波；C图：有时J波跟 QRS 波粘合在一起，表现的并不明显（左） ，有时候会形成 明显的切迹（右） 。（经 Yan 允许采用） 注：A:演示降低体温在人体诱导 J波形成，该图展示了一 名32岁女性在32 C时ECG上出现明显的J波（左侧图）， 体温恢复到36

6、.3 C时J波反而消失了（右侧图）；B :演示降 低体温在动物模型诱导 J波形成，该图展示在36 C心外膜看 到一个很小的 “切迹”，在 ECG 上表现 J 波粘合于 QRS 波末 端（左侧图），在29C，心外膜存在一个较大的“切迹”，相 应在ECG上表现为明显的J波（中间图），当体温恢复到34 C 可以看到心外膜的“切迹”明显缩小，在 ECG 上伴随形成 一个相对较小的 J 波。（经 Yan 允许采用）由于 Ito 电流从灭 活状态恢复的过程是相对缓慢的，因此J波对于心率变化很敏感的， 表现为心率依赖性。 心动过缓时心外膜 AP 1 期“切 迹”要比正常心率时更加明显， 而心动过速时 AP

7、1 期的“切 迹”比正常心率时形态要小，所以心率越慢，J波在ECG上表现的相对越明显，心率越快，J波在ECG上表现的相对越不明显，甚至原来能看到 J波，心率加快时J波反而“消失”了。3、J波综合征遗传背景目前普遍认同 J波综合征为一种 心电图( ECG )上的早复极模型， 它表现为明显抬高的 J 点、J波、可伴有也可不伴有 ST段抬高或粘连于 QRS波末端看 不到明显切迹。 加深的 J 波尤其常见于 Brugada 综合征( BrS ) 及早期复极综合征(ERS),这两类人群占J波综合征的绝大 比例，以下主要通过这两类人群介绍 J 波综合征的相关基因 遗传学方面的进展。 1) Brugada

8、综合征( BrS) 在 SCN5A(Nav1.5, BrS1) 上有超过 300 多种基因突变被报道跟 Brs 相关，约占 BrS 人群的 11-28。在 Brs 人群中有 0-13 源于 CACNA1C (Cav1.2, BrS3), CACNB2b (Cav B 2b, BrS4) 及CACNA2D1 (Cav a 2A , BrS9)等编码钙通道的位点异常 突变。SCN1B (Na 通道的 B 1 亚基,BrS5), KCNE3 (MiRP2;BrS6), SCN3B (Na 通道的 B 3亚基, BrS7), KCNJ8 (BrS8) andKCND3 (BrS10)等位点基因突变与

9、Brs相关性虽然也有被报 道，但是很少见 17 。与 BrS 相关的基因突变主要表现通过 使 INa 与 ICa 通道失去功能， 同时 Ito 或 IK-ATP 通道获得功 能，进而导致 ECG 上出现相关变化。 2)早期复极综合征 (ERS) 近期大多数关于 ERS 基因研究都汇集在 SCN5A 基 因，该基因编码心肌细胞 Na 通道的 a 亚基。在 KCNJ8 这个 基因上， 有一个与 IK-ATP 通道孔型亚基形成相关的突变体， 被报道不仅存在于 Brs 人群， 也存在于 ERS 人群。 与编码心 肌细胞L-型Ca离子a 1亚基、 B 2亚基和 a 28亚基(CACNA1C, CACNB

10、2, 和 CACNA2D1 )功能缺失相关的突变体，在ERS患者中并没有被发现。4、Ito调控的J波特点 1、J波的心率依赖性。前面我们提到J波对于心率变化很敏感的，心率加快时，Ito变小，在J波变小的同时，ST段抬 高的幅度会降低，反之依然。这种J波的动态改变是由Ito从失活状态恢复的过程很缓慢导致的。在短周期中，是没有 足够的时间促使 Ito 恢复到完全激活状态，导致部分仍处于 失活状态。Ito缓慢恢复的动力学特点可以解释J波的衰减以及特发性心室颤动（ VF ）及 Brs 患者在运动或者异丙肾上腺 素干预下下壁导联出现明显J波的原理。J波的动力学特点提示 J 波与异常复极化相关，而不是由去

11、极化或传导缺陷导 致的。具体有以下几个方面可以印证：1）在窦性心动过缓或者停搏之后 J 波会增强，然而异常去极化在心动过速时变 得更加明显；2）奎尼丁能够减小 J波的振幅或降低抬高的 ST段幅度是因为其能够阻断 Ito而不是INa，这就不能用单 纯的去极化紊乱去解释； 3）无论引起 J 波综合症的基因突变 是与INa或者ICa，L，Ito，IK-ATP相关，J波的独有特征 及ST段抬高都是相似的。2、J波综合征明显的性别差异， 表现为男性优势。排除器质性心脏病存在的因素，之所以表 现为男性优势，是因为男性比女性的 Ito 更大。人口统计学 研究发现在 Brs1 、 ST 抬高及 J 波相关的猝

12、死方面， 男性比女 性发生率要高。在犬类的相关研究中发现，雄性的 Ito 比雌 性的要大。但是这种男性优势随着年龄增加，逐渐消散，提示激素在这个过程中起着重要作用。慢性暴露于睾丸酮之中 能够通过上调 KV4.3 表达增加 Ito 密度 23 。这就充分解释 男性优势的特点。5、J波综合征诱发室颤的机制（2相折返 机制）如果受 Ito 调节心外膜 AP 的“切迹”足够深，以至于 接近L-型钙通道电流（lea，L）激活的阈电位，心外膜 AP 穹窿（dome）就会完全消失。向心外膜 AP穹窿完全消失过 渡期间，有一些很有趣的改变： （ i） AP 穹窿在完全消失之前 表现为显著的延迟到来，结果形成反

13、常的 AP 时程延长和我 们所谓的“下斜型ST段抬高”，而这种“下斜型ST段抬高” 其实是在一个巨大的 J 波之后跟随了一个负向 T 波；（图 3） （ ii ）一旦 AP 穹窿完全消失， AP 时程就会缩短大约 40， 这就导致复极化离散显著的增加； （iii ）在心外膜， AP 穹窿 的完全消失常常是不均匀的，表现为在一些区域由于 AP 穹 窿完全消失，导致 AP 时程缩短，而在另外一些区域表现为 AP 穹窿的显著延迟。 由于心外膜在 AP 时程上出现显著的差 异，并且这种延迟出现穹窿的性质与早后除极相类似，结果 这种延迟出现的穹窿在 AP 已经消失的区域就会产生一个新 的动作电位，而这种

14、异常搏动激发形成室颤（VF）。（图4）由于 AP 2 期这种穹窿是传导的，我们就称之为 2 相折返。 并且 2 相折返机制在人体已经得到了成功演示。无论 J 波在 ECG上分布在何处，2相折返都是所有J波综合征室颤（VF） 发生的激动者。注：通过记录犬类心室跨膜动作电位（AP）,可以看到在心外膜（ Epi1 和 Epi2 ），存在明显加深加宽的“切迹” ，而在心 内膜（Endo）是看不到的。这种差异在 ECG上相应时段就 表现为在反转朝下的 T 波之前出现 “下斜型 ST 段抬高”，其 实就是一个巨大的 J 波。（经 Yan 允许采用）注：|A:含有J波的室颤患者的II导联，在向室颤（VF）进

15、 展过程中标注了振幅逐渐加大的J 波，在其后伴随一个逐渐延长的RR间期。B :展示用K开放剂松脂处理过的犬类心 室演示2相折返诱导室颤（VF ）发生过程，动作电位（AP） 穹窿（dome）的丢失在Epi1存在，而Epi2不存在，这就导 致Epi2的平台向Epi1传导，也就是我们所谓的2相折返，这就形成R-on-T节律，进而触发室颤（VF）形成。（经Yan 允许采用）6、J波综合征的先天遗传分型与后天获得的J波综合征从早复极（ER）模式方面来讲，有三类先天遗传分型。第一类： ER 模式主要存在于侧壁心前区导联，此 类型等同于传统意义上的早期复极综合征（ERS），在健康的男性运动员很常见，但是在室

16、颤存活的患者很少见，此类型 被认为发生恶性心律失常风险相对较低；第二类： ER 模式 主要见于下壁或者下壁并侧壁导联， ECG 上下壁导联跟特发 性心室颤动（IVF ）有相似的J波，此类型发生心室颤动（VF） 风险很高，可存在于健康的年轻男性；第三类： ER 模式在 下壁、侧壁和右侧心前区导联广泛存在，此类型有极高风险形成室颤电风暴（ VF storms ），在此类型 BrS 伴随巨大的 J 波在其他 ECG 导联上有时候也可以看到。 虽然很大程度上 J 波综合征源于先天遗传，但是它也可以受后天因素影响形 成，这种因后天因素获得的 J 波也可以导致心室颤动（ VF）。 众所周知，降低体温可以形

17、成显著的 J波，并且诱导室颤（VF） 的发生，而此过程可以被 Ito 阻滞剂奎尼丁所抑制。在 2004 年，严干新教授首次通过犬类动物模型演示了动作电位 2 相 折返形成 ECG 上 R-on-T 异常的表现在心肌梗死早期心室颤 动（VF）的形成过程中发挥很重要的作用。犬类右心室内增 大的Ito电流与心肌缺血发生室颤（VF）的发生率增高有密 切关系。这项研究被临床上观察到的急性冠脉综合症患者导 致室颤（ VF ）发生时存在明显的 J 波所支持。 7、治疗目前 针对 J 波综合征患者的治疗，主要表现在以下三个方面： 1） 药物治疗：Ito电流加强是J波综合征患者的主要发病的主要 机制，从理论上讲

18、，心脏选择性的特异性 Ito 阻滞剂应当治 疗有效，但这类药物尚未研究成功。目前认为有效的药物有 以下三种：奎尼丁：是唯一能显著阻断Ito电流的药物，实验结果表明，奎尼丁可纠正心电图上的异常，防止室颤的 发生；异丙肾上腺素：可增强L型钙通道的钙内流（Ica2 ） 并具有B -受体阻滞剂的作用，使患者抬高的ST段恢复；西洛他唑：是一种磷酸二酯酶 III 抑制剂，其增加 L 型钙通 道的钙内流（Ica2 ）电流后，可使患者抬高的ST段恢复正常。但是目前没有见到有可靠证据表明药物治疗远期改善患 者的预后，因此，药物治疗有待进一步的研究与拓展。2）植入型心脏复律除颤器 （ICD ）：植入型心脏复律除颤器 （ICD） 是目前唯一已证实对 J 波综合征治疗有效的方法，能很好的 预防患者发生恶性心律失常事件。但是针对不同的患者，是 否应该行植入型心脏复律除颤器（ ICD ）治疗仍需我们进一 步去研究探讨。国际第 2届早期复极综合征（ERS）专家共 识会议推荐：如果患者有心脏猝死发作史，应接受植入型心 脏复律除颤器（ ICD ）治疗；如果患者有晕厥、抽搐病史， 可接受植入型心脏复律除颤器（ ICD ）治疗；如果