ICU患者的免疫平衡—挑战与对策

1、ICUICU患者的免疫平衡患者的免疫平衡挑战与对策挑战与对策 一、免疫学基础 （一）.对免疫的认识 机体识别和清除抗原性物质,以维护机体内环境相对稳定所发生的一系列反应. 免疫系统的组成 中枢淋巴器官：骨髓、胸腺 外周淋巴器官：脾、淋巴结、粘膜相关淋巴组织 免疫活性细胞：淋巴系（T、B、K）、髓系细胞等 体液免疫物质：免疫球蛋白、淋巴因子、补体、溶菌酶等（二）抗传染性免疫的发生发展细菌或病毒的致病性：侵袭力、毒力；细菌的数量和定位；机体自身的免疫力。 早期免疫学是在与传染病斗争中发展起来的； 从抗传染性免疫-研究免疫性疾病，从免疫生理到免疫病理； 危重病领域免疫相关问题？ 反复感染；严重脓毒血

2、症 （三）免疫的基本功能 功能正常免疫反应 异常免疫反应过高反应过低反应抗御病原体侵袭消除衰老或损伤细胞消除突变细胞变态反应自身免疫病 反复传染 肿瘤 从免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一样，具有两重性。 免疫不但能保护机体、防治疾病，也能损害机体、引起疾病。 对机体的利与害需依据监测结果，予以平衡。（四）影响免疫的因素 1、 内在因素：遗传：种系、个体差异与免疫缺陷；年龄：新生儿、老年人生理特点；神经-内分泌激素：精神情绪、激素(皮质激素 ACTH、甲状激素、糖尿病)；营养: 2、外在因素自然环境；电离辐射；社会因素。ICU特殊环境因素 1. 疾病本身：休克及严重创伤打击带来的低下因素；

3、感染及中枢损伤带来的调节紊乱； 2. 治疗环境及手段的影响：疾病威胁及重症环境带来的持续应激因素；介入治疗破坏非特异性天然屏障； 3. 特殊对象：老年患者是重症病人的主要群体；严重感染-脓毒血症是主要收治病种。二、ICU里的所见所闻 ICU内重症患者存在身体、心理的恶性刺激因素，因而神经-内分泌-免疫功能紊乱现象普遍，生理自卫反应能力降低，非特异性免疫功能和细胞免疫功能多低下，自稳态水平不足。尤其老年患者易出现反复肺部感染，心肺功能负担重，代偿不全等问题。免疫低下-细菌反复入侵免疫紊乱-免疫病理损害 免疫攻击-炎症坏死病变，细胞损害。 自身稳定丧失-自体免疫病变。 病例1：患者男性，86岁，间

4、断咳痰十天，纳差伴精神差一周入我院消化内科，X片提示右下肺炎，该科继续以“胃肠功能紊乱”给予奥美拉唑及对症补液等支持处理。入科第三日痰多且不易咳出，SPO2下降至40%-70%，伴意识不清转ICU。查体：T=38，P=130次/分，R=30次/分，BP=70/40mmHg，双肺呼吸音粗，广泛痰鸣音，肠鸣音弱；动脉血气PH 7.32，PCO2 2.71 kpa，PO2 5.78kpa, BE -19.8。诊断1.呼吸功能衰竭，2.肺部感染，3.循环功能不全，4.胃肠功能不全，5.代谢性酸中毒。立即予以气管插管、呼吸机辅助支持、抗感染、容量支持，并予以支气管纤维内窥镜盥洗及深部取痰培养等处理。 经

5、积极处理，患者生命体征及各化验指标恢复正常，心肝肾功能维持较好，肺部感染情况有所改善。但目前已住院3月，肺部感染反复，痰培养多种耐药细菌生长（液化沙雷、鲍曼不动）并耐药，至难以脱机；胃肠功能不全，空肠鼻胃管肠内及肠外营养治疗不能完全纠正低蛋白血症，细胞免疫功能低下，替补治疗压力较大。 病例2：患者男性，38岁 诊断：多发伤 创伤失血性休克、腹膜后血肿、肠挫伤、肾挫伤、骨盆粉碎性骨折、左胫腓骨粉碎开放型骨折、中等量胸腔积液、轻度肺挫伤。 伤后3小时经急诊收入ICU。经予以抗休克，支持及对症治疗，内脏伤无进一步发展，伤后病情稳定转骨科行骨科手术。 术后第4日患者无明显诱因情况下，出现逐渐加重的呼吸

6、困难、发音障碍、四肢无力，伴有多汗、心率增快、 失眠、胃储留等植物神经功能紊乱表现。再入ICU，经脑脊液等检查证实为“格林巴利综合征”。后经免疫球蛋白冲击及呼吸支持等治疗，患者病情缓解脱机出科。 病例3：患者男性，29岁 主诉：反复颈部淋巴结肿大3年余，畏寒、发热一月余. 2007年8月发现左颈部包块，行包块切除、局部淋巴结清扫，病理示：淋巴结及周围软组织结核，行18个月抗痨治疗（异烟肼、利福平、乙胺丁醇），2009年1月份又出现右颈部包块，再行三个月3联抗痨，无发热病史。 2009年12月24日突然出现寒颤、高热，无咳痰、腹痛、腹泻等。此后每日发热，体温38.7-40度。血象不高，肥达外菲、

7、AFP、CEA、HIV阴性；CT检查示：鼻咽右侧壁增厚、块影，右颈部多发淋巴结融合占位，双肺多发病灶，鼻咽癌转移？经活检为慢性炎症。 转传染科再次抗痨治疗20余天，仍间歇高热，并出现皮肤巩膜黄染、黑便，血色素、血小板进行性下降，白细胞低，合并腹痛、呕吐，一般情况日差，1月31日转ICU。查体及辅助检查 体温：39.7度，呼吸：21次/分，鼻导管吸氧，SPO2：90%，FIO2：29%，血压：124/80mmHg，心率：134次/分，GCS：15分 精神差，消瘦，左颌下触及数个黄豆大淋巴结，质中等，光滑，活动度好，心界不大，心音有力，心律齐，双肺呼吸音低，腹软，肝脾肋下1、3cm，轻压痛，腹膨隆

8、，双下肢无浮肿。 B超检查：肝肿大并多发片状增强回声；胆囊壁增厚；脾中度肿大，脾周低回声区；大量腹水，右侧胸腔积液；胰周、腹膜后多发肿大淋巴结。 首次骨髓穿刺示：粒细胞增生降低。 血常规：WBC：3.4*109/l，中性：67%，HB：83g/l，网织红：2.8%，PLT：50*109/l； 肝功能：ALB：32g/l，总胆：74.4mmol/l，直胆：66.6mmol/l，甘油三脂：5.52mmol/l； 细胞免疫NK：5.8%（9.19-22%）； 铁蛋白：215000ng/l(15-300ng/l)； 1.发热原因待查：癌性发热？(肝脏、腹膜后淋巴结转移癌？胸腔转移癌并右侧胸腔积液? 淋

9、巴瘤、鼻咽癌？) 2.肺部感染 3.颈部淋巴结结核术后 对症支持、保肝、退黄、补液、 PET-CT检查：1、右侧鼻咽侧壁增高，FDP代谢轻度增高：多考虑炎症；2、右侧颈部、纵隔内及腹膜后肿大淋巴结、肝脏、脾脏、骨髓，FDP代谢增高，多考虑感染性病变；3、慢性胆囊炎；4、胸腹腔大量积液. 加强抗感染及支持力度。 综合治疗疗效不佳，一般情况日差，高热持续，出现呼吸、循环及肾功能不全。 反复骨髓检查提示：从粒系增生不良转为粒、红增生活跃，并有中毒颗粒及细胞畸形等，并发现吞噬有红细胞、血小板的吞噬细胞。 考虑为“嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症”,调整治疗方案，加用免疫抑制治疗 甲强龙500mg 静滴 1

10、/日 丙种球蛋白25g 静滴 1/日 环孢霉素 100mg 2/日 环磷酰胺 600mg 静滴 后期加用-依托泊苷 4月14日再次出现发热，体温39度，多器官功能衰竭，当日20：10死亡。 病例4：患者男性，20岁,2013-11-13入感染科， 40天前左侧面瘫，并出现发热，有双下肢散在结节样皮疹，无咳痰、腹泻等伴随，它院检查WBC=5.56*109/L，中性粒53%，淋巴25.9%，单核20%；B超示肝右叶多发片状低密度灶，予以抗病毒及抗细菌治疗无效，体温波动在38.8-40度。 入院检查：心率130-150次/分，呼吸21次/分；全血象低（WBC=2.16*109/L;HB=106g/L

11、;PLT =93*109/L）;肝功异常（白蛋白29g/L、谷丙及谷草转氨酶77-98U/L）；骨髓检查：粒、红细胞比例降低。 予以抗感染及四联抗结核治疗，每日发热未改善。B超及CT示1.肝脏弥漫性病变(穿刺病理诊断：肝细胞大片变性坏死，急性及慢性炎细胞浸润，伴胆小管增生),2.胸及心包积液（漏出液）； 转ICU，查：精神差，贫血貌，心率130-159次/分，呼吸21次/分，血压81/50mmHg(多巴胺维持)；CT示肝脏弥漫性病变，多浆膜腔积液（盆腔，心包，双肺感染并胸腔积液）； 铁蛋白：1500ng/l(15-300ng/l)； 细胞免疫NK:6.7% 主要症状为持续高热，多器官功能不全并

12、多浆膜腔积液。 ICU予以积极抗感染、抗炎症介质（乌斯他丁、痰热情、血必净）、器官功能支持等综合措施无明显效果，很快进展为中枢、呼吸、循环衰竭死亡。免疫低下-细菌反复入侵l原发感染部位lICU内主要是肺部 l构成比：l肺炎 40%l腹腔内感染 20%l导管和原发性菌血症 15%l泌尿系感染 10%各种病原菌所致脓毒症患者例数逐年升高脓毒症的病原微生物学特征l严重脓毒症病原菌l革兰阴性菌（70%）l革兰阳性菌 （30%）l真菌l约1/3的脓毒症找不到明确的致病菌真菌血流感染相关的危险因素免疫反应紊乱在脓毒症发病过程中起关键作用l 失控的全身炎症反应可造成免疫紊乱l 免疫紊乱导致严重脓毒症、DIC

13、，脓毒性休克，甚至MODS、MSOF化学物质：自由基、蛋白酶物理损伤：机械、热力抗 体补 体细胞膜损伤细胞坏死炎症反应MONKCD8Th1TNF颗粒酶FasL非细胞膜损伤细胞凋亡 研究发现G+细菌感染的患者与G-细菌感染患者相比，外周血中CD4+、CD8+, NK 和T淋巴细胞数量明显减少，并且免疫功能的恢复也较慢。 研究发现，患者免疫损伤与感染部位有关，肺部感染导致的严重脓毒症患者与腹部感染相比，外周血中CD4+、CD8+、NK细胞和B淋巴细胞明显减少。长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因34l大多数脓毒症患者是同时患有多种疾病的老年人，其炎症反应特点是高炎反应阶段减弱或缺失，并迅速发

14、展为免疫受损状态，多死于院内感染和病毒激活。免疫治疗-脓毒症治疗的重要方法l免疫治疗可增强脓毒症患者的免疫功能，改善生存。35 常规治疗 免疫治疗免疫功能（单位）M受体反应失衡反应失衡脓毒症发生的中心环节脓毒症发生的中心环节促炎反应和抗炎反应机制的失衡促炎反应和抗炎反应机制的失衡免疫支持及调节手段 中枢神经-内分泌稳定的重要性 1. 乐观情绪； 2. 适时选用镇静剂。 免疫相关激素的功能监测及调节。 营养支持。 中医中药调理：阴阳平衡，扶正祛邪，调节内分泌功能 1. 针刺大椎、命门、足三里等穴位能明显提高单核-吞噬细胞系统免疫功能； 2. 补气药如党参、黄芪、灵芝等有增强吞噬细胞数量和吞噬功能

15、的作用。 人工被动免疫 1免疫增强：胸腺肽、免疫球蛋白、卡介苗制剂（抗原和佐剂）; 2免疫抑制：抗淋巴细胞丙种球蛋白。 免疫抑制因子 1.放射线、烧伤、营养不良及大量使用皮质激素，以及细胞毒性药物都对巨噬细胞功能有抑制作用，也可间接损害免疫淋巴细胞； 2.抗巨噬细胞免疫血清、抗淋巴细胞免疫血清、抗肿瘤坏死因子血清等，如抗肿瘤坏死因子介质血清对类风湿性关节炎的控制作用； 3抗细胞因子的单克隆抗体。 T1（日达仙）治疗严重脓毒症有效（日达仙）治疗严重脓毒症有效性研究性研究Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8 中山大学附属第一医院牵头，联合广东省6家

16、医院开展了一项前瞻性、对照、单盲、多中心随机临床试验。 中山一院、中山四院、中山六院、中山肿瘤、佛山医院、广州市一 总病人数 : 367人 研究期： 2008年5月12日至2010年12月22日被诊断为严重脓毒症并入 住ICUs的患者入选本试验。 本试验在ClinicalT网站上进行了注册，编号NCT00711620。研究概况研究概况Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8研究设计研究设计Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8361例入住ICU的严重脓毒症患者随机化（1:1）干预组（

17、干预组（n=181例）：例）： T1 + 传统治疗传统治疗 。第第1-5天，天，T1 1.6mg，SC，Q12H；第；第6-7天，天， T1 1.6mg，SC，QD对照组（n=180例）：安慰剂+ 传统治疗 。0天7天14天21天28天28天全因死亡率主要研究终点3天次要研究终点3天和7天时的SOFA、mHLA-DR和CD 4+/CD 8+基线特征基线特征Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8 表1两个试验组的基线特征 对照组对照组 T Tl l组组P P值值n 180180181181 年龄（岁） 66.466.4士士12.612.664.76

18、4.7士士14.514.50.460.46年龄组 0.790.7950岁21(11.7%)21(11.7%)24(13.3%)24(13.3%) 50一60岁39(21.7%)39(21.7%)45(24.9%)45(24.9%) 61一70岁39(21.7%)39(21.7%)39(21.6%)39(21.6%) 71一岁81(45.0%)81(45.0%)73(40.3%)73(40.3%) 男性131(72.8%)131(72.8%)141(77.9%)141(77.9%)0.260.26女性49(27.2%)49(27.2%)40(22.1%)40(22.1%) BMI22.022.0

19、士士3.03.022.222.2士士80.48基线功能障碍的器官数目0.970.97132(17.8%)32(17.8%)29(16.0%)29(16.0%) 275(41.7%)75(41.7%)77(42.5%)77(42.5%) 345(25.0%)45(25.0%)48(26.5%)48(26.5%) 418(10.0%)18(10.0%)19(10.5%)19(10.5%) 510(5.6%)10(5.6%)8(4.4%)8(4.4%) 急性生理和慢性健康评分21.621.6士士7.77.722.322.3士士50.35序贯器官功能衰竭评分7.77

20、.7士士7.9士士50.65呼吸系统2.62.6土土1.01.02.72.7士士20.22凝血0.80.8士士1.0士士70.17心血管系统1.41.4士士1.2士士0.4肝脏0.60.6土土0.5士士80.38神经系统1.31.3士士1.4士士90.69竖脏系统1.01.0士士1.0士士50.85首个器官功能障碍至入选试验的平均时间28.0(15.028.0(1

21、5.0一一8.0)8.0) 42.0(24.042.0(24.0一一72.0)72.0)0.0030.003基线特征基线特征Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8表2 感染部位和原因以及严重脓毒患者适当的抗生素治疗 对照组对照组(n(n180)180) TalTal组（组（n=181)n=181)P P值值感染部位 肺部133(73.9%133(73.9%）136(75.10%136(75.10%）0.790.79 腹部48(26.7%)48(26.7%)51(28.2%)51(28.2%)0.750.75 泌尿道5(2.8%)5(2.8%)2(

22、1.1%)2(1.1%)0.280.28 血培养阳性10(5.6%)10(5.6%)11(6.1%)11(6.1%)0.830.83 其他18(10.0%)18(10.0%)16(8.8%)16(8.8%)0.710.71病原菌结果 0.990.99 单纯革兰氏阴性菌47(26.1%)47(26.1%)51(28.2%)51(28.2%) 单纯革兰氏阳性菌15(8.3%)15(8.3%)14(7.7%)14(7.7%) 单纯真菌22(12.2%)22(12.2%)21(11.6%)21(11.6%) 混合57(31.7%)57(31.7%)56(30.9%)56(30.9%) 培养阴性39(2

23、1.7%)39(21.7%)39(21.6%)39(21.6%) 微生物种类 革兰氏阳性菌 金黄色酿脓葡萄球菌7(3.9%7(3.9%）9(5.O%)9(5.O%)0.620.62 其他类型的葡萄球菌9(5.0%9(5.0%）12(6.6%)12(6.6%)0.510.51 肠球菌22(12.2%)22(12.2%)23(12.7%)23(12.7%)0.890.89 其他革兰氏阳性菌18(10.0%)18(10.0%)14(7.7%)14(7.7%)0.450.45革兰氏阴性菌 克雷白氏杆菌18(10.0%)18(10.0%)22(12.2%)22(12.2%)0.510.51 大肠杆菌25

24、(13.9%)25(13.9%)23(12.7%)23(12.7%)0.740.74 假单胞菌32(17.8%)32(17.8%)32(17.7%)32(17.7%)0.980.98 不动杆菌8(4.4%8(4.4%）15(8.3%)15(8.3%)0.140.14 肠杆菌4(2.2%)4(2.2%)4(2.2%)4(2.2%)1 1基线特征基线特征Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8表3 实验室指标的基线水平 对照组对照组胸腺肽胸腺肽alal组组P P值值mHLA一DR(%) 中值(IQR)58.0(33.9-83.0)58.0(33.9-8

25、3.0)47.1(26.4-71.1)47.1(26.4-71.1)0.020.02mHLA一DR组 30%（n,%)36(20.3%)36(20.3%)50(27.6%)50(27.6%) 30%-45%（n,%)29(16.4%)29(16.4%)32(17.7%)32(17.7%) 45-85%（n,%)70(39.6%)70(39.6%)71(39.2%)71(39.2%) 85%（n,%)42(23.7%)42(23.7%)28(15.5%)28(15.5%) CD4+CD8+ 中值(IQR)1.95(1.18-3.30)1.95(1.18-3.30)1.87(1.1-3.22)1.

26、87(1.1-3.22)0.640.64WBC(xl09) 中值水平14.3(10.1-17.9)14.3(10.1-17.9)14.4(9.4-19.3)0,7814.4(9.4-19.3)0,780.780.78嗜中性粒细胞（%WBC) 中值(IQR)85.1(80.2-90.7)85.1(80.2-90.7)86.5(80.8-91.0)86.5(80.8-91.0)0.490.49琳巴细胞（%WBC) 中值(IQR)9.5(6.0-15.3)9.5(6.0-15.3)8.9(5.0-14.1)8.9(5.0-14.1)0.230.23单核细胞(%） 中值(IQR)4.80(3.30-7

27、.30)4.80(3.30-7.30)4.95(2.80-7.30)4.95(2.80-7.30)0.660.66乳酸盐（mmol/L） 中值(IQR)2.1(1.4-3.4)2.1(1.4-3.4)2.1(1.32.1(1.3一一3.1)3.1)0.860.86 CD：分化抗原；IQR：四分位距；mHLA-DR：单核细胞人类白细胞抗原-DR; WBC：白细胞基线特征基线特征Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8除除首个器官功能障碍至入选试验的平均时间和首个器官功能障碍至入选试验的平均时间和中位中位m HLA-DR（%）外，）外，两组患者超过两组

28、患者超过80个个的基线特征具有可比性的基线特征具有可比性，包括人口学、疾病、，包括人口学、疾病、相关治疗以及实验室检查等。相关治疗以及实验室检查等。表4 主要结局和预测 对照组（n=180)胸腺肤al组（n=181) P值28天死亡率63(35.0%)47(26.0%)0.062院内死亡率71(39.4%)52(28.7%)0.032ICU内死亡率48(26.7%)35(19.3%)0.098通气时间 中值(IQR)6.0(2.0-14.0)7.0(3.0-13.0)0.742ICU住院时间 中值(IQR)10.5(5.0-20.5)11.0(7.0-20.0)0.254无通气天数* 中值（9

29、5%CI）13.0(7.0-18.0)18.0(15.0-21.0)0.077非ICU住院天数* 中值（95%CI）5.0(0.3-10.7)10.0(6.8-15.0)0.235*：在28天试验期中患者存活且不使用机械通气及ICU的住院天数CI可信区间；IQR：四分位距研究结果：主要研究终点研究结果：主要研究终点Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8T 1组患者的组患者的28天全因死亡率较对照组降低天全因死亡率较对照组降低9.0%，具有临界，具有临界P值值研究结果：主要研究终点研究结果：主要研究终点Wu J, et al. Critical C

30、are. 2013; 17(1): R8秩和检验T 1组患者的存活时间较对照组更长，组患者的存活时间较对照组更长，P=0.049-Ta1组组-对照组对照组研究结果：主要研究终点的亚组分研究结果：主要研究终点的亚组分析析Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8对所有预设亚组进行分层检验，对所有预设亚组进行分层检验，T 1具有改善临床转归的趋势具有改善临床转归的趋势0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(

31、0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24)0.77(0.56,1.05)0.720.640.660.520.07

32、0.660.16Ta1组 对照组16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/12119/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114MHLA-DR30%30%-45%-85%TotalAPACHE评分S1920-2930TotalSOFA评分87-1212Total近期手术史有无总计癌症史有无总计性别男性女性总计年龄6060总计在预

33、设亚组中分析在预设亚组中分析28天内的全国死亡率和死亡风险天内的全国死亡率和死亡风险。APACHE,急性生理和慢性健康评估：CI,可信区间；HLA-DR,人白细胞抗原-DR；SOFA,序贯器官衰竭评估；Tal，胸腺肽al。亚组 Tal组 对照组 相对风险（95%CI） P值研究结果：主要研究终点的亚组分研究结果：主要研究终点的亚组分析析Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8对所有预设亚组进行分层检验，对所有预设亚组进行分层检验，T 1具有改善临床转归的趋势具有改善临床转归的趋势0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(

34、0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(

35、0.26,0.98)0.87(0.61,1.24)0.77(0.56,1.05)0.720.640.660.520.070.660.16Ta1组 对照组16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/12119/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114MHLA-DR30%30%-45%-85%TotalAPACHE评分S1920-2

36、930TotalSOFA评分87-1212Total近期手术史有无总计癌症史有无总计性别男性女性总计年龄6060总计在预设亚组中分析在预设亚组中分析28天内的全国死亡率和死亡风险天内的全国死亡率和死亡风险。APACHE,急性生理和慢性健康评估：CI,可信区间；HLA-DR,人白细胞抗原-DR；SOFA,序贯器官衰竭评估；Tal，胸腺肽al。亚组 Tal组 对照组 相对风险（95%CI） P值研究结果：不良事件研究结果：不良事件Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8T 1组和对照组在实验室检查和全因器官或系统损伤方面无差异组和对照组在实验室检查和全

37、因器官或系统损伤方面无差异未发现未发现T 1相关性不良事件，无患者由于不耐受或不良事件而停止治疗相关性不良事件，无患者由于不耐受或不良事件而停止治疗表6 实验室安全检测异常值和全因器官和系统操作患者出现的频率 对照组对照组 数量（数量（% %）（n=180n=180）胸腺肽胸腺肽alal组组 数量（数量（% %）（n=181n=181）P P值值实验室安全检测 ALT（U/L）43(23.943(23.9）38(21.0)38(21.0)0.510.51 AST（U/L）44(24.4)44(24.4)43(23.8)43(23.8)0.880.88 低血糖症9(5.0)9(5.0)8(4.4

38、)8(4.4)0.790.79 血红蛋白（g/L） 23(12.8)23(12.8)27(14.9)27(14.9)0.560.56 血小板（103/mm3）77(42.8)77(42.8)67(37.0)67(37.0)0.260.26 肌酐（mmol/L）12(6.7)12(6.7)18(9.9)18(9.9)0.260.26SOFA组成分数* 呼吸系统27(15.0)27(15.0)24(13.3)24(13.3)0.640.64 凝结系统52(28.9)52(28.9)48(26.5)48(26.5)0.620.62 心血管系统21(11.7)21(11.7)28(15.5)28(15

39、.5)0.290.29 肝脏系统25(13.9)25(13.9)21(11.6)21(11.6)0.510.51 神经系统22(12.222(12.2）14(7.7)14(7.7)0.150.15 肾脏系统19(10.6)19(10.6)26(14.4)26(14.4)0.270.27*：治疗期间SOFA组成评分降低基础上的器官和系统损伤，ALT：氛基转移酶：AST：天科氨酸转移酶；SOFA：序贯器官功能衰竭评分结结 论论 T1（日达仙）与传统药物联合治疗可能有效改善严重脓毒症患者的预后Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8述评：免疫治疗是脓毒症

40、新的述评：免疫治疗是脓毒症新的治疗方向治疗方向Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118临床启示临床启示 免疫治疗为脓毒症治疗带来新希望 研究得到的中等程度的转归获益，可能与研究的几个局限性有关 “在传统药物治疗的基础上，T1可能会有效改善严重脓毒症目标人群的预后”这一结论，需要大规模的的多中心研究来证实Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118 免疫支持及调节是ICU综合治疗，提高生存率和缩短住院时间的重

41、要手段之一。例：病毒感染后的致病性及免疫变化对细胞的致病作用 1. 杀伤细胞-在细胞内复制增殖并阻断细胞自身合成代谢，而至细胞死亡； 2. 细胞膜生成新抗原-致机体发生自我攻击； 3. 细胞恶性转化-在胞膜胞核上生成肿瘤抗原而致细胞癌变； 4. 细胞染色体畸变及阻止细胞分裂-致遗传特性改变或终止细胞分裂，可能造成胎儿畸形。病毒的免疫性 1.抗病毒的非特异性免疫力 细胞的不感受性和非容纳性 病毒侵犯宿主需要胞膜上存在易感受体，如人一般不受某些动物和病毒的感染，即因人体缺乏相应抗体，成为不感受性；病毒对各种组织细胞有不同亲嗜性，如嗜神经病毒，嗜呼吸病毒（有受体，胞内有容纳其生存的合适条件），缺乏这

42、些则为非容纳性细胞。 细胞吞噬作用 巨噬细胞对病毒有较强吞噬力，病毒被围困其内可被灭活；故能清除血中的病毒和防止其侵蚀器官。但当单核吞噬系受损、营养缺乏、体弱或病毒量多及毒力强时，病毒也能在巨噬细胞中增殖和散布传染。病毒的免疫性 2.抗病毒特异性免疫力 特异性抗体：病毒的抗原性强，感染约一周后体内产生抗病毒特异性抗体，这类抗体与病毒结合后，能清除病毒的传染性，如中和抗体IgM、IgG、IgA，主要作用是防止病毒通过血清传播。 特异性细胞免疫的作用：是依靠特异的致敏淋巴细胞（TC）和激活的巨噬细胞，主要功能在于监督和排除”非己”异物或抗原性已改变的宿主细胞，以及清除细胞内的病毒等。 病毒的免疫病

43、理损害 病毒感染的损害既有直接杀伤细胞作用，也有不少是由宿主机体与病毒抗原间发生免疫病理反应所致。主要损害有： 1.抗体引起细胞破坏； 2.细胞免疫致炎性坏死病变； 3.病毒感染所致的自身免疫损害，如肾小球肾炎、甲状腺炎、类风湿关节炎； 4.破坏或压制免疫系统功能，削弱免疫监督作用，致免疫失衡，自身攻击。嗜血细胞综合征（VAHS） 即“嗜血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）” 是以过度炎症反应综合征为共同临床表现的一组疾病，由原发或继发因素引发机体免疫功能紊乱，导致活化的淋巴细胞和组织细胞过度增生，大量细胞因子释放，进而引起多脏器严重受损，临床表现包括发热、肝脾肿大，白细胞减少等，伴肝功异常、高

44、脂血症、低纤维蛋白血症等，骨髓中出现巨噬细胞吞噬现象是典型表现之一。组织学见大量淋巴细胞，成熟巨噬细胞，组织细胞侵润骨髓及其他脏器。 临床表现多样，诊断困难，进展较快，死亡率很高。 流行病学 以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH(FHL)的年发病率约为0.12/1O万。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45。 除儿童期发病的家族性HPS（FHL）等外，还有原发 或继发性。继发性HPS常见病因为感染、药物、红斑狼疮、实体瘤和血液系肿瘤及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。 感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其EB病毒）和细菌感染；血液肿

45、瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤，NK细胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T细胞淋巴瘤，大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型），Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤），免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病 . 病 因分类 一类为原发性或家族性, 后者称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关。 二类为继发性，可由感染（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS）及肿瘤（malignancy-associated hemophagnocytic syndrom

46、e,MAHS）所致。感染相关HPS多与病毒感染有关，称病毒相关性HPS（VAHS）。 已知EB病毒感染占继发感染因素的首位，研究发现EB病毒感染T细胞后表达EB病毒潜在膜蛋白I（LMP1），后者通过TNF相关因子和核因子途径分泌大量TNF、INF等，导致HLH发生。诊断标准 发热超过1周，高峰38.5； 肝脾肿大伴全血细胞减少（累及2个细胞系，骨髓增生减低或增生异常）； 肝功能异常（血LDH正常均值3SD，一般1000UL）及凝血功能障碍（血纤维蛋白原1.5gL），伴高铁蛋白血症（正常均值3SD，一般1000ngml）； 噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞3，或和累及骨髓、淋巴结、肝、脾及中枢神经

47、系统的组织学表现。 诊断标准（以下8项占5项） 发热持续时间7天，最高体温38.5； 外周血两或三系减少、骨髓增生减低或增生异常 有肝损伤证据，脾大； 高甘油三脂，低纤维蛋白原血症； 血清铁蛋白含量500ng/ml； SCD252400u/ml; NK细胞活性降低； 骨髓、脾或淋巴结发现嗜血细胞增多。 HLA的治疗 主要目标是消除高细胞因子血症，控制异常活化的组织细胞、淋巴细胞，器官功能支持等综合措施。 免疫抑制:（一）静脉用丙种球蛋白（二）依托泊苷（三）糖皮质激素（四）环孢素等（五）抗细胞因子的单克隆抗体 继发性HPS一是病因治疗，二是对HPS或高细胞因子血症的治疗对策为-免疫抑制疗法： 大

48、剂量甲基强的松龙冲击； 静滴大剂量丙种球蛋白（多用于VAHS）； 抑制T细胞活化的特异性抑制剂环孢菌素A或联用G-CSF治疗VAHS，或抗胸腺细胞球蛋白； 直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂； 为抑制或减少淋巴因子的供应源可采用化疗。包括CHOP、CHOPE方案或缓慢静滴长春新碱。屡报道应用依托泊甙（VP16）治疗原因不明的重症HPS、EBV-AHS或LAHS奏效。预后分析表明，对于不易与MH鉴别的HPS患者启用化疗是必需的； 骨髓扫荡性（根治性）治疗和异基因骨髓移植（allo-BMT）或外周血干细胞移植治疗FHL或耐化疗的LAHS或EBV-AHS病例，优于常规化疗和免疫抑制治

49、疗。 肿瘤相关性 HPS 治疗方案取决于疾病类型，如HPS发生于治疗前的免疫缺陷者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染，加用肾上腺皮质激素及VP16；对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗，可用前述 HLH94方案 治疗（ ） 预 后 免疫失衡是ICU常见病理生理内容； 免疫调理是处理棘手危重病问题中必须重视的问题。 感 谢 聆 听!70一、免疫学基础 （一）.对免疫的认识 机体识别和清除抗原性物质,以维护机体内环境相对稳定所发生的一系列反应. 免疫系统的组成 中枢淋巴器官：骨髓、胸腺 外周淋巴器官：脾、淋巴结、粘膜相关

50、淋巴组织 免疫活性细胞：淋巴系（T、B、K）、髓系细胞等 体液免疫物质：免疫球蛋白、淋巴因子、补体、溶菌酶等 4月14日再次出现发热，体温39度，多器官功能衰竭，当日20：10死亡。各种病原菌所致脓毒症患者例数逐年升高 研究发现G+细菌感染的患者与G-细菌感染患者相比，外周血中CD4+、CD8+, NK 和T淋巴细胞数量明显减少，并且免疫功能的恢复也较慢。 研究发现，患者免疫损伤与感染部位有关，肺部感染导致的严重脓毒症患者与腹部感染相比，外周血中CD4+、CD8+、NK细胞和B淋巴细胞明显减少。基线特征基线特征Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R

51、8表2 感染部位和原因以及严重脓毒患者适当的抗生素治疗 对照组对照组(n(n180)180) TalTal组（组（n=181)n=181)P P值值感染部位 肺部133(73.9%133(73.9%）136(75.10%136(75.10%）0.790.79 腹部48(26.7%)48(26.7%)51(28.2%)51(28.2%)0.750.75 泌尿道5(2.8%)5(2.8%)2(1.1%)2(1.1%)0.280.28 血培养阳性10(5.6%)10(5.6%)11(6.1%)11(6.1%)0.830.83 其他18(10.0%)18(10.0%)16(8.8%)16(8.8%)0

52、.710.71病原菌结果 0.990.99 单纯革兰氏阴性菌47(26.1%)47(26.1%)51(28.2%)51(28.2%) 单纯革兰氏阳性菌15(8.3%)15(8.3%)14(7.7%)14(7.7%) 单纯真菌22(12.2%)22(12.2%)21(11.6%)21(11.6%) 混合57(31.7%)57(31.7%)56(30.9%)56(30.9%) 培养阴性39(21.7%)39(21.7%)39(21.6%)39(21.6%) 微生物种类 革兰氏阳性菌 金黄色酿脓葡萄球菌7(3.9%7(3.9%）9(5.O%)9(5.O%)0.620.62 其他类型的葡萄球菌9(5.0%9(5.