F溶出试验的质量控制方面

1、溶出试验的质量控制方面设置溶出参数比较崩解和溶出Q值Level 1,2 and 3测试；是什么意思改善释放参数溶出稳定性和货架期参数溶出试验中考察不合格数据谁做出回应？ 设置参数是剂型开发（临床研究）和分析方法开发的共同责任 不是QA/QP问题 这是管理问题，必须是合理的且包括在制药开发报告中。重要的 参数的设置： 最重要的事情之一是产品的开发 最复杂的事情之一是要做好 在研究开发过程中，参数可能会改变结果由三件事必须记住： 在研究开发过程中，参数是受控文件 改变的结果必须阐述 可能有不止一个版本存在我们一直需要设置溶出参数吗？ ICH Q6A的回答的回答专论仍然要求溶出吗？ 事实上，对于溶出

2、试验的要求已经有一些特例 脂溶性维生素的口服制剂不要求做溶出试验 USP专家委员会正在讨论对于Class 1 BCS的药物用崩解试验取代溶出试验ICH Q6A原则 ICH Q6A中与溶出有潜在相关性的质量属性 粒径（ DS ）: Decision Tree #3 多晶型(DS): Decision Tree #4 晶型改变(DP): Decision Tree #4 不再对CMC进行评估应该是显然的，ICH Q6A原则中设置参数（例如溶出）很好地融入了产品的质量评估 在Eu CTD 模块 3中，制药学开发报道溶出是重要部分技术参数的两难境地宽泛的技术参数宽泛的技术参数 更容易满足 在开发过程中

3、很少需要改变 可能威胁质量/安全 可能会被监管机构否决窄的技术参数窄的技术参数 可能会使好的产品不合格 随着知识的获得随时需要改变 除非另外调整，用作产品的质量控制的体外溶出参数应该来源于试验产品批次的溶出文件，试验产品批次即为已验证与参比产品有生物等效性的产品（参见附录I， 20 January 2010 (Generic products) Doc. Ref.: CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1 ） 测试产品质量 获得用于生物利用度/生物等效性研究和关键临床研究的试验批次的相关信息来支持质量控制参数MR产品参数MR产品参数相似性类似于溶出参数 理论上，参数的上限和下限

4、里的所有数值都有生物等效性 但是实际上谁会这么做？ 在不同的文件中重复地做批间的生物学研究来建立其他界限 不是设置+/-限度，我们在生物等效性批次的基础上建立参数 所有的批次应该满足f2 NLT 50 OODS Out of dissolution specification什么是失败？ 问题？ 通过了第一阶段的溶出度试验意味着能够援引FDA-483s吗？ 回答 必须测试药品使其通过三个阶段S1, S2 和S3，因为不是只通过溶出预示有产品问题，也表明生产过程的控制问题 USP清楚地指出关于溶出的章节的“解释”部分（和药物释放的章节 ） 除非在单独专论中另作说明除非结果与S1或S2一致，否则需

5、要继续测试使其通过三个阶段哲理是清晰的 USP确认检测达到level 3 level 3是“符合”状态 如果通过了level 2 或level 1，就不需要进行level 3 level 1 和level 2是可以允许减少试验 因此，试验到达level 3不能认为是失败的 But under CAPA? 如果药品有通过level 1的记录，然后经常会开始测试level 2 or 3，这被认为需要在超出趋势标准下进行充分的调研。 不清楚药品从level 1 变成level 3是否需要调研，但是一些最近的#483s的检查表明使用像“经常”的这些语言将暗示是单一实例而不认为是目标仅有的提到溶出的细节

6、 异常测试值没有适用性，除非产品的可变性被评估，例如含量均匀度，溶出度或释放速率测试。在这些应用程序中，一个值被认为是异常值可能事实是非均匀产品的准确结果 这就意味着一个单一片剂不在Q值要求的范围内就会使整个批次不合格，除非发现了特殊的试验错误 简单地重新检查一个新的样品，含量或杂质可以接受，但溶出是不合格的Failures OODSout of dissolution specifications 当分析出现错误并且必须通过复杂的错误的调研来鉴定导致OOS的原因时，试验错误就会产生： 分析方法 标准的错误使用 分析仪器的非正常操作 数据的误算 当实验调研不确定时 不能进行2次重新检查然后使用

7、平均值 不能使用异常测试值 不能重新取样来假设抽样或掩盖错误 当认为重新测试是合理时，仅仅允许来自相同样品不同片剂的重新测试工艺验证中的溶出度 “对于美托洛尔琥珀酸盐ER 50 mg的片剂，在工艺验证研究中的失败应记录下。工艺验证中大量MF001088在高速压缩时含量均匀度不合格，工艺验证中大量MF001088在高速硬度下4h时间点时溶出度不合格。对这些失败做出回应，严格地从其他商业性批次中获得额外样品与验证研究是没有关系的。”工艺验证中的溶出度 “公司验证的力度显示没有恰当地学习建立压力，溶出和含量均匀度之间的关系。同时，不接受通过叙述在相同过程中另一批次样品得到满足标准的结果而忽视其中一批

8、样品的检测结果。相反地，这个迹象无法鉴定，且不能控制在过程中引起可变性的这些因素。这也表明缺少好的过程设计。”溶出度和稳定性试验EMA 释放度 V 保质期比较美国、日本、欧洲 在美国，仅有一个技术参数释放参数 在美国，如果想要保护自己饿产品，就要建立内部的技术参数，这就比较困难（并且没有管理意义） 在欧洲，如果产品的稳定性有要求，对释放度和保质期的不同参数有监管要求。溶出稳定性 在稳定性期间许多因素会影响溶出度 硬度 晶型改变 辅料的相互作用（和稳定性） 聚合型辅料的QC是主要建立在化学试验的基础上而不是功能测试 加速试验对于溶出度试验不是可靠指标 聚合物和转移温度 溶出稳定性尤其依赖于基本的

9、包装 湿度、渗透性等可能的一阶和二阶的相互干扰是巨大的Tablet relaxation溶出度相关文件有可选择的加速试验吗？周期应力试验 有冻结/融解循环技术用于乳剂的加速试验，例如奶油类 也用在塑料业得到了巨大的成功 通用试验是是塑料处于热循环中，在规定的循环次数里复合材料暴露在-50下来评估层压制品的抗裂性。 在其他产业，例如颜料业使用聚合物潮湿/干燥循环来评估测试 事实上，聚合物产业做了大量的循环测试Heating/Cooling Cycle溶出度稳定性参数？ 相似的观点 不是范围而采用选定的溶出相关文件 产品稳定性 在产品的整个保质期内溶出度相关文件含有重要的相似因子（f2）AAPS（美国药学科学家协会）会议 2009 Moheb Nasr,Ph.D.,FDA, and the need for QbD 对于参数的目前方法 （1）有一种实证研究法用于满足可用数据 （2）参数通过判定来设置