第七章糖类药物

1、第七章 糖类药物概述1812 年 ，俄国化学家基尔霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。1819 年法国科学家布拉孔诺从木屑、亚麻和树皮中也得到葡萄糖，才认识到组成淀粉和纤维素的基本 “单元”都是葡萄糖，得实验式C6H12O6 。1886 年，德国化学家基利阿尼证明了葡萄糖的碳为直链，没有与完整的水分子相结合。随后，糖的诸多其他生物学功能也已被逐步揭示和认识。糖蛋白、糖脂是细胞膜的重要组成部分，它们作为生物信息的携带者和传递者，调节细胞的生长、分化、代谢及免疫反应等。概念及分类定义：糖类是一类多羟基醛、酮及其衍生物的总称。分类：按照糖类物质含糖单位数目分：（ 1）单糖：不能被水解成更小分子的糖（

2、 2）寡糖：由单糖缩合而成的短链结构（一般为29 个单糖分子）（ 3）多糖：由10 个以上单糖链接而成的糖（ 一般的糖类药物指的就是多糖 ）（一）糖类药物的分类糖类药物种类繁多，其分类方法也有多种，按照含有糖基数目不同可分为以下几类。（ 1）单糖类：如葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖和维生素C 等。（ 2）低聚糖类：如蔗糖、麦芽乳糖、乳果糖等。（ 3）多糖类：多糖又有多种，根据其来源不同又可分为： 来源于植物的多糖，如黄芪多糖、人参多糖、刺五加多糖； 来源于动物的多糖，如肝素、透明质酸、硫酸软骨素等； 来源于微生物的多糖，如香菇多糖、猪苓多糖、灵芝多糖、云芝糖肽等。（ 4 ）糖的衍生物：如1 ， 6二

3、磷酸果糖、6磷酸葡萄糖、磷酸肌醇等。糖缀化合物 ：包括糖蛋白和糖脂两大类复合多糖，它们是一种糖类和一种蛋白质或一种脂类缔合的产物。糖基 ：与活性或抗原性相关。半乳糖、甘露糖、乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基半乳糖等。糖蛋白通常分为：胶原型、粘多糖型、蛋白聚糖型、寡聚甘露糖苷型和 N- 乙酰乳糖胺型，其中寡聚甘露糖昔型和N-乙酰乳糖胺型属于N-糖基蛋白。寡糖残基： 在发挥生物功能中期决定作用，贮存生物信息，捕获细胞间各种相互作用信息，联系其他细胞和细胞内外之间传递各种物质。局限： 长期以来，糖苷键合的高级多聚体的研究，仅限于储能物质和支撑结构的同质多聚体。20世纪70年代起，糖缀合物尤其糖蛋白研究逐渐居

4、于重要地位。1957年，Gottschalk 证实除去红细胞膜上的唾液酸可以防止流感病毒的固着。1963年，J.C.Aub证实肿瘤细胞对某些外源凝集素的作用与正常细胞有很大不同。1969年M.M.Berger等人发现，细胞癌变后细胞膜上糖缀合物结构存在变化，此变化和最终出现的表面新抗原，可能是肿瘤诱发和转移扩散的一种因子。糖缀合物生物功能概括：糖缀合物作为细胞表面抗原，在病毒转化的细胞核肿瘤细胞中，它的结构和功能都发生变化；它在细胞黏附和识别以及在细胞接触抑制中，都具有重要作用；它可以是酶、激素、蛋白质和病毒的受体位点；它的糖组分，可以通过不同组织和细胞的寿命来调节循环中蛋白质的分解代谢。20

5、世纪60年代以来，多糖类药物在抗凝、降血脂、提高机体免疫、抗肿瘤和抗辐射方面都具有显著药理作用与疗效，如从担子菌分离得到的PS K多糖和香菇多糖对小鼠 S80瘤株均有明显的抑制作用。已作为免疫型抗肿瘤药物出售。我国从中药中也提取了不少多糖物质，茯苓多糖、云芝多糖、银耳多糖、胎盘脂多糖等均在临床应用，并取得了一定的治疗效果。糖类药物的概念由一般的糖类药物拓展到以糖类为基础的药物；包括：1、含糖结构的糖药物i. 糖类或类似物构成；ii. 糖修饰药物（蛋白、多肽、生物碱、抗生素）；iii. 用于药物寻靶和药物转运的糖类化合物.2、作用于糖类、糖相关结合蛋白、糖加工酶的药物糖类药物的作用位点胃肠道受体

6、（Gastrointestinal receptors糖甘（水解）酶：直链淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶（糖尿病治疗药物）血清受体（Serum receptors）糖结合蛋白：免疫球蛋白：超级免疫排斥；抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶点；细胞生长因子：硫酸化多糖细胞表面受体（Cell-surface receptors）细胞表面糖蛋白糖链：糖链与糖链、与蛋白相互作用 细胞与细胞，细胞与胞外间质，小分子与细胞炎症反应-抗炎药物 肿瘤转移和预后的标志信号转导，信号通道，基因表达的改变凝集素：1葡萄糖转运蛋白2、离子通道3、糖蛋白的重新摄取有关细菌和病毒受体(Bacterial and viral recep

7、tors)细胞表面糖链是微生物、病毒的粘附位点：进一步引起宿主的感染模拟细胞表面糖结构、作用的糖类分子-预防、减轻感染例：唾液酸结构-神经氨酸酶抑制剂感冒病毒HIV对宿主细胞的感染抑制；SARSW毒对呼吸道和肺部细胞的感染；糖类抗感染药物特点：1.将细菌、病毒的侵害抑制在第一时间2.不易引起微生物、病毒的抗药性3.与传统的抗感染药物作用机理的不同细胞内受体(Intracellular receptors)糖类化合物可以调控糖加工酶糖加工酶，控制细胞内的代谢反应：如糖基转移酶和溶酶体水解酶糖类化合物可治疗肿瘤、病毒感染、基因缺陷症RNA, DNA靶点：氨基糖昔类抗生素、烯二焕类抗生素细胞外间质(

8、Extracellar matrix)高分子量多糖：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素治疗慢性疾病：骨关节炎，视网膜黄斑变性 细胞外间质多糖的降解：肿瘤转移的信号第二节单糖类药物分*动短单精五碳糖就集细胞中都看觎成Rhl的成汾悦氢栓结1胞中邪物版成U5IA的成分六碳脑葡蜀锵主蟹的版集物质果他值#力如熊中提快艇电牛乳馆射物细感中报候她派一、性质与作用1、物理性质单糖都是无色晶体，味甜，有吸湿性。极易溶于水，难溶于乙醇，不溶于乙醍。单糖有旋光性，其溶液有 变旋现象。2、单糖的化学性质1）异构化：弱碱或稀强碱可引起单糖的分子重排，通过烯醇化中间体的转变，体内通过异构酶催化。如D-葡萄糖在异

9、构化酶的作用下转变为烯醇化中间体1,2-烯醇式葡萄糖，最后形成D-甘露糖和D-果糖（ 2）单糖的氧化（单糖的还原性）在碱性溶液中，醛基、酮基变成烯二醇，据还原型，能还原金属离子，如铜离子、银、汞等离子，糖本身被氧化成糖酸及其他产物。如与 Fehling 试剂和 Benedict 试剂反应，除了羰基以外，单糖分子中的羟基也能被氧化，氧化条件不同生成的产物也不同：（ 1） 醛糖可被溴水氧化成醛糖酸，在溶液中常一内酯的形式存在，酮糖不能被溴水氧化，可将醛糖与酮糖区分开。（ 2） 氧化能力更强的稀硝酸，不仅氧化醛基还氧化伯醇基生成醛糖二酸。（ 3） 在体内，相应的酶专门催化伯醇基二保留醛基生成糖醛酸，

10、参加代谢。（ 4） 在生物体内单糖可彻底被氧化成二氧化碳和水。（ 3）单糖的还原：在一定条件下，单糖中的醛基或酮基可被还原生成醇基，生成多羟基醇，成为糖醇。（ 4）单糖的成刹作用：单糖的醛基或酮基可与苯肿、氢氟酸、羟氨等起加合作用。糖刹相当稳定，不溶于水，为黄色晶体，D-葡萄糖、D-甘露糖、D-果糖生成同一种糖杀（J,从糖刹的形状、熔点可鉴别糖的种类。（ 5）成酯作用：单糖的一切羟基包括异头碳羟基都可与酸结合形成酯。（ 6）形成糖苷：环装单糖的半缩醛（半缩酮）羟基与另一化合物（醇、糖、碱基等）的羟基、胺基或巯基发生缩合生成的含糖衍生物成为糖苷或甙。糖苷与糖的性质不同：糖是半缩醛，易发生醛的各种

11、反应；糖苷是缩醛，不具醛的性质，不与苯肼反应，不具还原性，无变旋现象。糖苷对碱溶液稳定，易被酸水解。（ 7）单糖脱水（无机酸的作用）：单糖与浓硫酸、浓盐酸作用即脱水生成糠醛（呋喃醛）或糠醛衍生物。（ 8）高碘酸及其盐能定量的氧化断裂邻二羟基，“-羟基醛等碳碳键。作用：1. 供给机体所需能量。2. 治疗低血糖。3. 提高肝的解毒功能，具有利尿和补充体液的作用葡萄糖酸钙有助于骨质的形成；二澳甘露醇抑制癌细胞的分裂，使细胞中DNAt生致死性损伤，可治疗慢性粒细胞性白血病；葡萄糖醛酸内酯适用于肝炎、肝硬化和药物、食物中毒的治疗；还可用于治疗关节炎和胶原性疾病。二、制备方法单糖及其衍生物的一般提取方法植

12、物材料*磨碎 乙修或白油健脱脂*川50 %乙醇沮浸（提取）*浸液仆 减压浓缩用中性酶酸铅去杂蛋白及其它杂项一A浓缩至粘斶状一甲醉或乙肝温浸一1脱色浓缩一一绪晶得粗品-一用吸附层析或离交纯化动、植物来源的多糖分离纯化的一般方法原料1提取*除揖白-透析-沉淀粗品-纯化易溶F温水, 难溶于冷水和 乙用多糖相提液水溶类冷可>狡干，液熔溶水域不漕热稀<于三氧乙醵沉淀去与白 bcvaeoTX等 电 点法折 法法合层法 淀淀络换析 沉沉注交层 群级核子股 乙分季离凝制取糖类药物的原料，在自然界中是丰富的，如动物的组织器官，和植物。由于糖类药物种类繁多，合成的方法也不尽相同，有水解法、酶法、直接分

13、离提取、化学合成法等。虽然只比各类药物产品的技术路线不同，但涉及产品的分离纯化阶段，单糖和多糖采用的方法大致类似。纯化方法（一）有机溶液分级沉淀法利用生物大分子在不同浓度的有机溶剂中的溶解度差异而分离的方法，称为有机溶剂沉淀法。糖类等物质在与水互溶的有机溶液（乙醇、丙酮等）中，其溶解度可明显降低。（ 1）分级沉淀机制：利用不同多糖在不同浓度的有机溶剂溶解度不同达到分离目的如肝素纯化：42%的乙醇沉淀得到的肝素平均分子量是17000； 80%的乙醇沉淀得到的肝素平均分子量是 11000（ 2）季铵盐络合法粘多糖的聚阴离子能与某些表面活性物质的阳离子形成季铵盐络合物。 在离子强度大时， 络合物可以

14、解离、溶解和释放不同的粘多糖聚阴离子电荷密度不同，使其络合物溶解时所需要的盐的浓度也不同，故可以分级分离。（二）等电点沉淀法利用大分子两性电解质在等电点时溶解度最低的原理建立的分离方法成为等电点沉淀法。（三）膜分离法原理：根据被分离物质的分子大小，选择几种半透膜，使一种物质或一定大小的分子透过，而阻止另一种或分子量较大的物质通过。1. 透析原理：利用半透膜将大分子溶液中的离子和小分子物质去掉。2. 超滤在一定压力下，使用一种特制的半透膜对混合溶液中不同溶质分子进行选择性过滤的分离方法。（四）吸附法（ 1）物理吸附 吸附剂与吸附物之间的通过物理作用产生的吸附成为物理吸附。特点：无选择性、吸附速度

15、快，吸附遍布真个自由表面，吸附可逆。（ 2）化学吸附 由吸附剂与吸附物之间的电子转移或分子表面共用电子对等引起。特点：有选择性、吸附速度慢、产能高，吸附后较稳定，不易解吸，属于单分子层吸附。（ 3）交换吸附同时在吸附剂与溶液之间发生离子交换，即吸附剂吸附离子后，又放出等量的离子于溶液中。特点：吸附力与离子所带电荷成正比，电荷相同的离子，水化半径越大越容易被吸附。（五）离子交换层析? 粘多糖以聚阴离子形式存在，可用阴离子交换剂进行交换吸附? 常用的离子交换剂：DEAE-E纤维素CTEOLAf维素，分硼砂型和碱型? 低盐中吸附，逐步提高盐的浓度，梯度洗脱或分步阶梯洗脱? 另外需要注意的是洗脱剂可以

16、为碱溶液，硼砂溶液，在分离酸性多糖和中性多糖适宜适当选择? 在分离时还应注意溶液中性质相近物质的分离，如 LPS的纯化中需注意其溶液中含有与其类似解 离性质的物质通过若离子和强离子交换类型的选择以获得较好分辨率（六）降解法1 .碱处理法对组织中黏多糖进行完全提取缺点：一些糖昔键可能发生断裂，制备工艺不宜使用2 .酶处理法自然界的糖类除以游离状态存在以外，多以与蛋白质结合的形式存在，可用专一性比较低的蛋白酶，大范围地消化蛋白质，然后提取分离组织中的多糖。三、重要糖类药物生产工艺（一）D-甘露酉| （ D-Mannitol ）1、结构与性质（甘露醇又名D-己六醇）甘露醇为白色针状结晶，无臭，略有甜

17、味，不潮解。易溶于水，溶于热乙醇，微溶于低级醇类、低级胺类、口比咤，不溶于有机溶剂。在无菌溶液中叫稳定，不易被空气中的氧氧化。水溶液显极微弱右旋性，加入硼酸后，形成甘露醇硼酸钠，旋光性增大。作用：用作脱水剂（渗透性利尿剂），提高血液渗透压，降低颅内压，脱水作用持续时间长，用于脑水肿，大面积烧烫伤水肿，防止急性肾衰竭，降低眼球内压，用于急性青光眼等。2、生产工艺甘露醇在海藻、海带中含量较高。以葡萄糖为原料，经电解、脱盐，精制即可制得；也可以用发酵 法生产。（1）提取工艺路线港蔡 闻醒L 且暨也 林】修通或寿带FT覆胞海丽K上清械而中性提取液而k浓酒送1195“,几施媪鼠甘相面触*晶甘二*麻药用甘

18、翻,(2 )发酵法生产工艺路线米曲霉菌(Aspergillus orj?zae), 一.二 4"3的斜面菌种噌等太种子培养液正黑衣发醍液斜面培养31L>i- P ，叫5fl_32t, 4Tdr45d，、一尸隰东嵬运叱-鳍同el口.创叫.交二扪一个射，磷加瓯、活性仁清液M试粗品结晶舌脱色液也与73测观比液减压怖第，、，黑%品结町黑磷用甘露薛,:一:工艺过程：菌种选育、种子培养、发酵混合柱脱盐。甘露醇的鉴别反应：1 .取甘露醇饱和溶液， 加三氯化铁与氢氧化钠试液，产生棕黄色沉淀，振摇不消失，再滴加氢氧化钠溶液，即溶解成棕色溶液。2 .甘露醇与乙酰氯进行乙酰化反应，测定生成乙酰化合物

19、的熔点为120725c .甘露醇检测指标：酸度、还原糖、氯化物、硫酸盐、草酸盐、干燥失重、灼烧残渣、重金属及神盐等杂质。含量测定(碘量法)：原理：甘露醇和高碘酸发生定量氧化还原反应，剩余的高碘酸及生成的碘酸再与碘化钾作用，生成游离碘,用硫代硫酸钠液滴定，以淀粉指示液指示终点。第三节多糖类药物多糖是由单糖缩合而成的链状结构物质存在方式：游离多糖：结合型多糖：(1)蛋白多糖：与蛋白结合在一起的多糖；(人参多糖、黄甚多糖和硫酸软骨素)(2)脂多糖：和脂质结合在一起的多糖(胎盘脂多糖、细菌脂多糖)一、性质与作用自然界中存在的多糖或起结构作用或作为一种能量的贮存形式其重要作用，所有的多糖都能被酸或酶水解

20、生产单糖或单糖衍生物多糖的药理作用(1)调节免疫功能 主要表现为影响补体活性，促进淋巴细胞增殖，激活或提高吞噬细胞的功能。增强机体的抗炎、抗氧化和抗衰老作用。(2)抗感染作用，多糖可以提高机体组织细胞对细菌，原虫，病毒和真菌感染的抵抗力。(3)促进细胞DNA蛋白质的合成，促进细胞的增殖、生长。(4)抗辐射损伤作用，抗射线的损伤，有抗氧化、防辐射作用。(5)抗凝血作用，肝素是天然抗凝剂。(6)降血脂，抗动脉粥样硬化作用。类肝素、硫酸软骨素、小分子量肝素等具有降血脂、降血胆固醇，抗动脉粥样硬化作用，用于防治冠心病和动脉硬化。二、重要多糖类药物生产工艺(一)透明质酸(HA)1、结构与性质透明质酸有名

21、玻璃酸，是由(1 -3) -2-乙酰氨基-2-脱氧-3-D-葡萄糖-(1 -4) -O- 3-D-葡萄糖醛酸的双糖重复单位所组成的酸性多糖，分子量50200万。透明质酸为白色絮状或无定形固体，无臭无味，有吸湿性，溶于水，不溶于有机溶剂，有旋光，具有较高的粘度特性。影响透明质酸溶液的粘度的因素：1) pH值过低或过高(2)玻璃酸酶(3)许多还原性物质如半胱氨酸、焦性没食子酸、抗坏血酸，重金属离子(4)紫外线、电离辐射(1) (2)引起糖昔键的水解导致黏度降低；辐射破坏由于分子间解聚导致黏度降低。2、作用与用途透明质酸具有很大粘性，对骨关节具有润滑作用。还能促进物质在皮肤中的扩散率、调节细胞表 面

22、和细胞周围的离子运动。在组织中的强力保水作用是其最重要的生理功能之一，透明质酸还有促进纤维 增生、加速创伤愈合作用。透明质酸作为药物主要应用于眼科治疗手术，治疗骨关节炎、外伤性关节炎和滑囊炎以及加速伤口愈合。美容保健和恢复皮肤生理功能的作用。2、生产工艺制备透明质酸的常用原料有公鸡冠、眼球玻璃体、人脐带、猪皮、兔皮等。(1)工艺路线中粉碎鹿冠K提取箍寸滑/引制品透明质酸精品。皿L嘴解海鼻甫粉液FT清町行邰定O.WLNtd 阳4.57由玳，训1 - . < ,南Q青液日=配淀自幺精品进MStlt2)工艺过程pH7.5,加链霉蛋白酶，于 37 C,酶解24h 。酶解液用CHC3除杂蛋白，然后

23、加入等体积1%CPC放置后，收集沉淀，用 0.4mol /L NaCl解离。3.发酵法的制备工艺（培养）（除菌体、蚤白质）I沉淀）培养基三滤乙酸乙静/密I破滴酸钠粘品Y-92I>培养液> 上清液*粗品 精制37T;t42h离心|jH=70工艺过程培养除菌体、蛋白质沉淀、干燥精制（三）硫酸软骨素（Chondroitin sulfate）1、结构与性质硫酸软骨素（CS的药用商品名为康得灵，是从动物软骨中提取制备的酸性粘多糖，主要是硫酸软骨素 A、C及各种硫酸软骨素的混合物。硫酸软骨素为白色粉末，无臭，无味，吸水性强，易溶于水而成粘度大的溶液，不溶于乙醇、丙酮和乙醛等有机溶剂中，其盐对热

24、较稳定，受热80c亦不破坏。游离硫酸软骨素水溶液，遇较高温度或酸即不稳定，主要是脱乙酰基或降解成单糖或分子量较小的多糖。2、作用与用途硫酸软骨素，尤其硫酸软骨素 A能增强脂肪酶的活性，使乳糜微粒中的甘油三酯分解，使血中乳糜微粒减少而澄清，还具有抗凝和抗血栓作用，可用于冠状动脉硬化、血脂和胆固醇增高、心绞痛、心肌缺血和心肌梗塞等症。硫酸软骨素还用于防治链霉素所引起的听觉障碍症以及偏头痛、神经痛、老年肩痛、腰痛、关节炎与肝炎等。还用作皮肤化妆品等。3、生产工艺硫酸软骨素广泛存在于动物的软骨、喉骨、鼻骨（猪含 41%）,牛、马鼻中膈和气管（含 36%39%）中，在骨腱、韧带、皮肤、角膜等组织中也有。

25、鱼类软骨中含量也很高，如鲨鱼骨中含50%60%。在软骨中，硫酸软骨素与蛋白质结合成蛋白多糖，并与胶原蛋白结合在一起。其提取分离方法有稀碱-酶解法、浓碱水解法、稀碱 -浓盐法、酶解-树脂法。（1）稀碱-浓盐法工艺路线：猪喉（鼻）软骨,Hi.一提取液一一解液 1015hpH78, 809Gle .整理一滤液卫*沉淀物硫酸软骨素成品工艺过程:用pH27,后那.5 乙整乙醇浓度为60%沉淀;6065 C,真空干燥（2 ）稀碱-酶解法 工艺路线：指廉（鼻）裁胃罂*提取液器一j薛解液酣;土麻活性墨洲.曲/94 5374cpH6T黑沉淀妇黑哦品籁软骨素,忆，6Ofl5V工艺过程：酶解pH8.88.9 ,加人

26、胰酶，于5354c保温水解67h。（3）酶解-树脂提取制备工艺原料：鲸鱼软骨 过程：1、1mol/LNa（OH）溶液浸泡，40c保温水解2h （或用pH=7.5的水浸泡）；2、蛋白酶55c保温水解20h,加入盐酸中和至中性，过滤。调整溶液中氯化钠浓度达到0.5mol/L.3、溶液使用离子交换树脂吸附，0.5mol/L 氯化钠洗脱杂蛋白，1.8mol/L洗脱目的产物4、洗脱液脱盐、乙醇沉淀，离心，收集沉淀，真空干燥，的成品。1糖类药物的分类：（单糖类）、（低聚糖类）、（多糖类）、（糖的衍生物）。2糖缀化合物：包括（糖蛋白）和（糖脂）两大类复合多糖，它们是一种（糖类）和一种（蛋白质）或一种（脂类）

27、缔合的产物。3糖缀化合物的糖基与化合物的活性或抗原性相关。（）4寡糖残基在发挥生物功能中期决定作用，贮存生物信息，捕获细胞间各种相互作用信息，联系其他细胞和细胞内外之间传递各种物质。（）5取甘露醇饱和溶液，加三氯化铁与氢氧化钠试液，产生（棕黄色）沉淀，振摇不消失，再滴加（氢氧化钠）溶液，即溶解成棕色溶液。6多糖是由（单糖）缩合而成的链状结构物质存在方式：（游离多糖）和（结合型多糖）。7影响透明质酸溶液的粘度的因素：（pH值过低或过高）、（玻璃酸酶）、（还原性物质）、（紫外线、电离辐射）其中（pH值过低或过高）（玻璃酸酶）引起糖昔键的水解导致黏度降低；（辐射破坏）由于分子间解聚导致黏度降低。8

28、硫酸软骨素主要是硫酸软骨素A、 C 及各种硫酸软骨素的混合物。9 游离硫酸软骨素水溶液，遇较高温度或酸即不稳定，主要是（ A ）或降解成单糖或分子量较小的多糖A. 脱乙酰基 B 脱水 C 脱羧 D 异构化糖类药物的分离纯化方法（一）有机溶液分级沉淀法（ 1）分级沉淀（ 2）季铵盐络合法（二）等电点沉淀法（三）膜分离法1. 透析 2. 超滤（四）吸附法（ 1）物理吸附（ 2）化学吸附（ 3）交换吸附（五）离子交换层析（六）降解法1. 碱处理法 2. 酶处理法多糖的提取？肝素多与蛋白质结合成复合体存在，这种复合物具有抗凝血活性。 （ X）肝素的主要功能是A 脱水剂 B 提供能量 C 抗凝剂 D 润

29、滑关节（三）肝素1916年研究凝血时从肝脏中发现的，天然抗凝血物质。在自然界中，肝素广泛分布在哺乳动物的肝、 肺、心、脾、肾、脑腺、肠动膜、肌肉和血液里，多与蛋白质结合成复合体存在，这种复合物无抗凝血活 性。此外，还具有澄清血浆脂质、降低血胆固醇和增强抗癌药物疗效等作用、临床广泛用作各种外科手术 前后防治血栓形成和栓塞，输血时预防血液凝固和保存鲜血时的抗凝作用。小剂量时用于防治高血脂症和 动脉粥样硬化。国外用于预防血栓疾病，已形成了一种肝素疗法。1、化学结构和性质白色或灰白色粉末，无臭无味，有吸湿性，钠盐易溶于水，不溶乙醇、丙酮、二氧六环等有机溶剂。 是一种含有硫酸基的酸性黏多糖，其分子具有由

30、六糖或八糖重复单元组成的线状链状结构，分子结构单元 中含5个硫酸基和2个竣基。2、酶解一离子交换制备工艺伊琳）吸附）修牡叫横紫珏X U-H*网的Edd厮 *6 澳一二-；=-二一-* 滤液 -吸附 物田氏57.如7度，pH丸90tpH7, 5h曝网救洗涤）（洗脱）2moi1 >hCll.Jnwl L 工人I JmJ"L XMJ 3rnWL、展 1f-*洗脱液沉淀）（脱水.干燥）脱色）95骗乙无水二总.丙南j.r WglNiiCI, KMiKJ. FT沉淀粉肝素蝌粗品一而之后（施淀）”评）*安先乙期.2Hl无水乙馨.丙雨,乙款法/心J沉淀物*肝素蛆精品PlTO B T（2）工艺过

31、程酶解 取100kg新鲜肠黏膜加苯酚 0.2%。在搅拌下加入绞碎胰0.5 %1%,用40%氢氧化钠液调节pH8.5-9,升温至4045 C,保温23h,pH8,再加5 %粗食盐升温至 90 C ,用6M盐酸调节pH6.5 ,保温 20 min,以布袋过滤，得酶解滤液。附、洗涤、洗脱取滤液冷至50c以下，用6M氢氧化钠调节 pH7,加入5kg A254强碱性阴离子交换5M树脂，搅拌5h左右，交换完毕，弃去液体，用水、 2M和1.2M氯化钠洗涤。用约树脂体积一半的氯化钠洗脱，后用约为树脂体积的1/2的3M氯化钠洗脱，合并洗脱液。沉淀、脱水、干燥滤液加入活性炭和 95%乙醇处理，冷处沉淀 812h。

32、弃去上清液，沉淀中加蒸储水和4倍量95%乙醇，冷处放置 6h,收集沉淀，用乙醇、丙酮脱水2次，得肝素钠粗制品。脱色、沉淀、干燥 10 %的肝素钠溶液，以 4%高镒酸钾进行氧化脱色。以滑石粉作助滤剂过滤，收集滤液。将滤液调节pH6.4,用0.9倍的95%乙醇置于冷处沉淀 6h以上，收集沉淀，再用4倍量的95成醇,冷处放置6h以上、收集沉淀物。干燥得肝素钠精品。肠黏膜换算成总固体7%计，收率20000U/kg,最高效价 141.6U/mg。3、盐酸一离子交换制备工艺将场晶腹-4一印二0泄瓶吸附物箍一概括一时尸渡班f脱色】*肝索辆精品4、CTAB （十六烷基三甲基澳化胺）提取法，烙含1解离】猫肠粘腹