骨性关节炎治疗新进展：硫酸氨基葡萄糖阻断骨性关节炎病理进程

1、骨性关节炎治疗新进展硫酸氨基葡萄糖阻断骨性关节炎病理进程硫酸氨基葡萄糖阻断骨性关节炎病理进程关节疼痛的鉴别和诊断关节疼痛的鉴别和诊断骨性关节炎骨性关节炎骨质疏松症骨质疏松症类风湿关节炎类风湿关节炎发病发病人群人群中老年为主中老年为主体力劳动者为主体力劳动者为主中老年为主中老年为主脑力劳动者为主脑力劳动者为主年纪相对较轻年纪相对较轻发生率发生率最多最多10105 5左右左右较少，较少，0.370.37部位部位软骨软骨骨骼松质骨骨骼松质骨滑膜滑膜发病发病机理机理软骨生化代谢异常，造软骨生化代谢异常，造成蛋白多糖聚合体减少，成蛋白多糖聚合体减少，使软骨软化、磨损、结使软骨软化、磨损、结构破坏，造成关

2、节疼痛构破坏，造成关节疼痛功能丧失功能丧失钙代谢异常，造钙代谢异常，造成骨量减少，引成骨量减少，引起骨小梁变细，起骨小梁变细，断裂，引起骨折断裂，引起骨折因免疫紊乱引起因免疫紊乱引起滑膜炎性增殖改滑膜炎性增殖改变，继之骨侵蚀，变，继之骨侵蚀，造成关节畸形，造成关节畸形，并影响全身其他并影响全身其他系统系统治疗治疗方法方法以生理补充硫酸氨基葡以生理补充硫酸氨基葡萄糖为主，保护软骨，萄糖为主，保护软骨，恢复软骨正常代谢，阻恢复软骨正常代谢，阻止软骨退行性改变，延止软骨退行性改变，延缓病情进展缓病情进展通过抑制骨吸收，通过抑制骨吸收，促进成骨作用，促进成骨作用，减少骨量丢失，减少骨量丢失，达到预防骨

3、折的达到预防骨折的目的。目的。干预免疫紊乱，干预免疫紊乱，通过免疫抑制剂通过免疫抑制剂和免疫调节剂的和免疫调节剂的应用，改善病情，应用，改善病情，延缓病程进展延缓病程进展内容提要 正常软骨的代谢正常软骨的代谢 骨性关节炎的病理过程骨性关节炎的病理过程 骨性关节炎的治疗骨性关节炎的治疗 硫酸氨基葡萄糖的药理作用硫酸氨基葡萄糖的药理作用 硫酸氨基葡萄糖临床研究资料硫酸氨基葡萄糖临床研究资料 硫酸氨基葡萄糖产品介绍硫酸氨基葡萄糖产品介绍第 一 部 分 正常软骨的代谢软骨的微观结构关节软骨关节软骨软骨细胞软骨细胞软骨基质软骨基质蛋白多糖聚合体蛋白多糖聚合体水水矿物质矿物质II型胶原纤维型胶原纤维硫酸软

4、骨素硫酸软骨素硫酸角质素硫酸角质素中央蛋白中央蛋白透明质酸等透明质酸等合 成正 常 状 态 下 的 软 骨 基 质 的 示 意 图正 常 状 态 下 的 软 骨 基 质 的 示 意 图正常状态下的蛋白多糖聚合体的电镜照片正常状态下的蛋白多糖聚合体的电镜照片正常状态下软骨基质中蛋白多糖聚合体的示意图正常状态下软骨基质中蛋白多糖聚合体的示意图关节软骨的正常代谢 软骨细胞在软骨细胞在6-6-氨基葡萄糖合成酶的作用下将关节液氨基葡萄糖合成酶的作用下将关节液的营养素（氨基酸和葡萄糖）合成具有生理活性的的营养素（氨基酸和葡萄糖）合成具有生理活性的氨基氨基葡萄糖葡萄糖；通过；通过硫酸根硫酸根的介导作用构成硫

5、酸软骨素、硫酸的介导作用构成硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸等葡聚糖；通过中央蛋白连接形成蛋角质素、透明质酸等葡聚糖；通过中央蛋白连接形成蛋白多糖聚合体；然后分泌到软骨基质中与胶原纤维的网白多糖聚合体；然后分泌到软骨基质中与胶原纤维的网状结构镶嵌而形成软骨。状结构镶嵌而形成软骨。 正常情况下软骨基质的合成和降解保持平衡状态，正常情况下软骨基质的合成和降解保持平衡状态，发挥保护关节、缓冲压力及减少磨擦等重要生理作用。发挥保护关节、缓冲压力及减少磨擦等重要生理作用。 第 二 部 分 骨性关节炎的病理过程骨性关节炎的病理过程 在创伤、代谢及遗传等多因素影响下，软骨基在创伤、代谢及遗传等多因素影响下，

6、软骨基质蛋白多糖生物合成和分解出现异常，导致关节软质蛋白多糖生物合成和分解出现异常，导致关节软骨局部软化、磨损及结构性破坏。继发的反应有超骨局部软化、磨损及结构性破坏。继发的反应有超氧化物自由基、胶原酶和磷脂酶的激活，进一步导氧化物自由基、胶原酶和磷脂酶的激活，进一步导致软骨的损伤并引发关节相邻骨骼的骨关节炎反应。致软骨的损伤并引发关节相邻骨骼的骨关节炎反应。软骨代谢异常软骨代谢异常骨性关节炎骨性关节炎骨关节炎病理状态下的软骨表面扫描电镜照片骨关节炎病理状态下的软骨表面扫描电镜照片正 常 状 态正 常 状 态正 常 状 态正 常 状 态骨关节炎病理状态下的蛋白多糖电镜照片骨关节炎病理状态下的蛋

7、白多糖电镜照片正 常 状 态正 常 状 态骨关节炎状态下的软骨基质的示意图骨关节炎状态下的软骨基质的示意图骨性关节炎的临床表现膝骨性关节炎手骨性关节炎脊柱骨性关节炎 第 三 部 分 骨性关节炎的治疗骨性关节炎的治疗治疗骨性关节炎的药物分类来自国际风湿病协会（来自国际风湿病协会（ILARILAR）和世界卫生组织（）和世界卫生组织（WHOWHO）一、非特异性药物（改善症状药物）一、非特异性药物（改善症状药物）1 1、解热镇痛药：、解热镇痛药：对乙酰氨基酚等对乙酰氨基酚等2 2、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药: : 布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等3 3、甾体（激素类）抗炎药、甾体（

8、激素类）抗炎药二、特异性药物（改善结构药物）二、特异性药物（改善结构药物）1 1、硫酸氨基葡萄糖硫酸氨基葡萄糖2 2、硫酸软骨素、硫酸软骨素3 3、透明质酸（粘液补充疗法）、透明质酸（粘液补充疗法）非甾体抗炎药的利弊 目前治疗骨关节炎的常用药是非甾体抗炎药。目前治疗骨关节炎的常用药是非甾体抗炎药。 利：利：通过抑制环氧化酶的作用，抑制前列腺素的合成，通过抑制环氧化酶的作用，抑制前列腺素的合成， 从而达到抗炎止疼。从而达到抗炎止疼。 弊弊： 1、对于、对于OA这种关节软骨的退行性疾病来说，使用非甾这种关节软骨的退行性疾病来说，使用非甾 体抗炎药物治疗缺乏特异性。长期使用某些非甾体抗炎体抗炎药物治

9、疗缺乏特异性。长期使用某些非甾体抗炎 药物，会抑制蛋白多糖的合成，加重药物，会抑制蛋白多糖的合成，加重OA的病理进展。的病理进展。 2、非甾体抗炎药物有比较多的副作用。、非甾体抗炎药物有比较多的副作用。 弊弊 利利骨性关节炎药物治疗一、非特异性药物（改善症状药物）一、非特异性药物（改善症状药物）1 1、解热镇痛药：、解热镇痛药：对乙酰氨基酚等对乙酰氨基酚等2 2、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药: : 布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等3 3、甾体（激素类）抗炎药、甾体（激素类）抗炎药4 4、辣椒碱软膏辣椒碱软膏二、特异性药物（改善结构药物）二、特异性药物（改善结构药物）1 1、硫

10、酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖2 2、硫酸软骨素、硫酸软骨素3 3、透明质酸（粘液补充疗法）、透明质酸（粘液补充疗法）辣椒碱辣椒碱 我镇痛我镇痛 但我不是但我不是NSAIDsNSAIDs 新型的植物镇痛药新型的植物镇痛药 骨性关节炎首选外用药骨性关节炎首选外用药1.疼痛的传导通路与辣椒碱作用部位疼痛的传导通路与辣椒碱作用部位Gottschalk A, Smith DS. Am Fam Phys. 2001;63:1979-84向下调节向下调节后角后角向上传入向上传入脊髓脊髓- -丘脑通路丘脑通路背根神经节背根神经节外周神经外周神经外周痛觉感受器外周痛觉感受器疼痛疼痛创伤创伤PGE2 鸦片类鸦片类

11、 受体激动剂受体激动剂作用于中枢的镇痛剂作用于中枢的镇痛剂P物质物质 外用辣椒碱外用辣椒碱 局麻药局麻药NSAIDs辣椒碱辣椒碱 美国临床医生第一推荐外用镇痛药美国临床医生第一推荐外用镇痛药NSAIDsNSAIDsCAPCAP（辣椒碱）（辣椒碱）主要成分来源主要成分来源化学合成化学合成植物药植物药作用部位靶点作用部位靶点炎症细胞炎症细胞神经细胞神经细胞反应介质反应介质COXCOXP P物质物质疗效特点疗效特点抗炎镇痛抗炎镇痛止痛更安全止痛更安全辣椒碱辣椒碱 美国临床医生第一推荐外用镇痛药美国临床医生第一推荐外用镇痛药在欧美有二十几年历史，有很成熟的市场。在欧美有二十几年历史，有很成熟的市场。辣

12、椒碱及其软膏制剂早就收载于：辣椒碱及其软膏制剂早就收载于：美国药典美国药典2424版（版（USP24USP24）临床医生案头手册临床医生案头手册（ PDR, PDR, physicians desk referencephysicians desk reference）美国医学会主持编著的美国医学会主持编著的临床药物大典临床药物大典（drug evaluationdrug evaluation ）欧洲、日本、加拿大等多国药典欧洲、日本、加拿大等多国药典2000年年ACRACROAOA指南指南第一推荐外用药第一推荐外用药规范用法规范用法：反复：反复 足量足量 长程长程每天局部涂抹每天局部涂抹3

13、34 4次，对于浅表软组织的疼痛当次，对于浅表软组织的疼痛当天见效；对于较深部的大关节疼痛一般起效缓慢，约天见效；对于较深部的大关节疼痛一般起效缓慢，约在在2 2周后出现。首次使用时应反复多次，周后出现。首次使用时应反复多次，6 6次次/ /日，加上日，加上按摩可增加疗效。按摩可增加疗效。辣椒碱 美国医生第一推荐外用镇痛药第 四 部 分 硫酸氨基葡萄糖的药理作用硫酸氨基葡萄糖硫酸氨基葡萄糖分子量：573.30分子量：2万以上硫酸氨基葡萄糖药理作用（硫酸氨基葡萄糖药理作用（1） 促进合成促进合成 基础研究表明：补充生理性硫酸氨基葡萄基础研究表明：补充生理性硫酸氨基葡萄糖可以特异性地作用于关节软骨

14、；促进软骨蛋糖可以特异性地作用于关节软骨；促进软骨蛋白多糖聚合体的合成；白多糖聚合体的合成；硫酸氨基葡萄糖药理作用（硫酸氨基葡萄糖药理作用（2） 减少分解减少分解 抑制损伤软骨基质抑制损伤软骨基质IIII型胶原的超氧化物自型胶原的超氧化物自由基、胶原酶及磷脂酶的生成，减少分解代谢由基、胶原酶及磷脂酶的生成，减少分解代谢酶的活性；恢复软骨细胞正常的代谢功能，维酶的活性；恢复软骨细胞正常的代谢功能，维护软骨基质的形态结构。护软骨基质的形态结构。硫酸氨基葡萄糖硫酸氨基葡萄糖硫酸氨基葡萄糖甚至能恢复被地塞米松损伤的软骨细胞的结构和功能。硫酸氨基葡萄糖甚至能恢复被地塞米松损伤的软骨细胞的结构和功能。第

15、五 部 分 硫酸氨基葡萄糖的临床资料国外临床资料（国外临床资料（1） 与非甾体抗炎药相比，硫酸氨基葡萄糖短期与非甾体抗炎药相比，硫酸氨基葡萄糖短期内改善骨关节炎病人症状的疗效等同于或好于后内改善骨关节炎病人症状的疗效等同于或好于后者，而安全性是后者的者，而安全性是后者的1010倍以上。倍以上。 消炎镇痛作用消炎镇痛作用 临床资料（临床资料（1）国外临床资料（国外临床资料（2） 疗效持续性疗效持续性 与非甾体抗炎药不同的是，氨基葡萄糖与非甾体抗炎药不同的是，氨基葡萄糖的治疗效果在停药后不会迅速消失，而是维的治疗效果在停药后不会迅速消失，而是维持相当长的一段时间。持相当长的一段时间。临床资料（临床

16、资料（2）国外临床资料（国外临床资料（3） 多关节作用多关节作用 口服硫酸氨基葡萄糖对全身各个关节软骨均有保护作用。口服硫酸氨基葡萄糖对全身各个关节软骨均有保护作用。 共有共有47634763名患有膝关节，髋关节，脊椎关节，手关节和名患有膝关节，髋关节，脊椎关节，手关节和肩关节及髌骨软化骨性关节炎的病人，连续肩关节及髌骨软化骨性关节炎的病人，连续4 48 8周每天服周每天服用用7507501500mg1500mg，其中，其中38193819人（人（80%80%）有肯定的症状改善。）有肯定的症状改善。国外临床资料（国外临床资料（4） 改善关节软骨作用改善关节软骨作用 2001 2001 柳叶刀柳

17、叶刀 硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响 骨关节炎治疗的里程碑骨关节炎治疗的里程碑硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响：硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响：一项随机安慰剂对照临床试验一项随机安慰剂对照临床试验Long-term effects of Glucosamine sulfate on osteoarthritisLong-term effects of Glucosamine sulfate on osteoarthritisprogression: a randomized, placebo-controlled, clinical trialpro

18、gression: a randomized, placebo-controlled, clinical trialReginster Y-J et alReginster Y-J et alThe LancetThe Lancet, Vol357, Jan 27, 2001, P251-256, Vol357, Jan 27, 2001, P251-256临床资料（临床资料（4）目的目的: : 观察硫酸氨基葡萄糖对关节结构和骨关节炎症状的长观察硫酸氨基葡萄糖对关节结构和骨关节炎症状的长期影响。期影响。方法方法: : 212212名膝关节骨关节炎病人随机分为名膝关节骨关节炎病人随机分为2 2组

19、，分别每日服组，分别每日服用用1500mg1500mg硫酸氨基葡萄糖或者安慰剂，连续服药硫酸氨基葡萄糖或者安慰剂，连续服药3 3年。年。 使用数字影像分析技术，在治疗后使用数字影像分析技术，在治疗后1 1年和年和3 3年测定膝关年测定膝关节平均间隙。节平均间隙。 每每4 4个月使用个月使用WOMAC indexWOMAC index评价骨关节炎的症状。评价骨关节炎的症状。临床资料（临床资料（4） 安安 慰慰 剂剂 (n = 7 1 ) 硫硫 酸酸 氨氨 基基 葡葡 萄萄 糖糖 (n = 6 8 ) 关 节 间 隙 宽 度 (m m ) 5 .4 6 (0 .1 5 ) 5 .3 9 (0 .1

20、 6 ) 关 节 间 隙 减 少 (m m ) -0 .3 1 (0 .1 3 ) + 0 .0 7 (0 .1 2 ) 服用氨基葡萄糖服用氨基葡萄糖3 3年后，与对照组的病人相比，氨年后，与对照组的病人相比，氨基葡萄糖能够维持患病关节的关节间隙保持不变，而对基葡萄糖能够维持患病关节的关节间隙保持不变，而对照组病人的患病关节间隙显著狭窄。照组病人的患病关节间隙显著狭窄。 临床资料（临床资料（5）硫酸氨基葡萄糖延迟骨关节炎的进展硫酸氨基葡萄糖延迟骨关节炎的进展Glucosamine Sulfate Use and Delay of Progression of Glucosamine Sulfa

21、te Use and Delay of Progression of Knee OsteoarthritisKnee OsteoarthritisA 3-year Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Study-Arch Intern Med.2002:162:2113-2123 目的：目的：确定硫酸氨基葡萄糖长期治疗的疗效。确定硫酸氨基葡萄糖长期治疗的疗效。 方法：方法： 202202位膝骨性关节炎的患者随机分成两组安慰剂组和位膝骨性关节炎的患者随机分成两组安慰剂组和硫酸氨基葡萄糖组（剂量硫酸氨基葡萄糖组（剂量1500mg/1500mg/

22、日，连续服用三年）日，连续服用三年） 临床资料（临床资料（5）临床资料（临床资料（5） 3 3年后安慰剂组进行年后安慰剂组进行性关节变窄了性关节变窄了0.19mm0.19mm，相，相反服用硫酸氨基葡萄糖组反服用硫酸氨基葡萄糖组平均关节间隙没有变窄。平均关节间隙没有变窄。两组有明显的差异（两组有明显的差异（P=0.001P=0.001）。硫酸氨基葡萄糖组只）。硫酸氨基葡萄糖组只有有5%5%出现严重变窄；而安慰剂组为出现严重变窄；而安慰剂组为14%14%（P=0.05P=0.05） 硫酸氨基葡萄糖能够阻断骨关节炎的进展。硫酸氨基葡萄糖能够阻断骨关节炎的进展。 硫酸氨基葡萄糖是硫酸氨基葡萄糖是骨关节

23、炎的疾病改善药物。骨关节炎的疾病改善药物。临床资料（临床资料（4、5）临床资料（临床资料（6） 安全，适合长期用药安全，适合长期用药 硫酸氨基葡萄糖是一种氨基单糖，具有生理活性。硫酸氨基葡萄糖是一种氨基单糖，具有生理活性。与安慰剂对照的双盲试验表明：硫酸氨基葡萄糖对全与安慰剂对照的双盲试验表明：硫酸氨基葡萄糖对全身及胃肠道的耐受性与安慰剂一样好。因其不抑制前身及胃肠道的耐受性与安慰剂一样好。因其不抑制前列腺素的合成。所以与列腺素的合成。所以与NSAIDsNSAIDs相比，副作用的发生及相比，副作用的发生及撤药均显著少于后者。撤药均显著少于后者。第 六 部 分 硫酸氨基葡萄糖产品介绍商品名商品名

24、成分成分厂家厂家价格价格上市情况上市情况维骨力维骨力硫酸氨基硫酸氨基葡萄糖葡萄糖意大 利 罗 达意大 利 罗 达药厂药厂86元元/20粒粒上市上市8年，约占市场份额年，约占市场份额60-70%，目前改为维固力，目前改为维固力培古立培古立硫酸氨基硫酸氨基葡萄糖葡萄糖台湾裕兴台湾裕兴40元元/10粒粒上市上市4年余，但一直未进入主年余，但一直未进入主流市场，仅在少数边缘城市销流市场，仅在少数边缘城市销售约占售约占10%以内以内葡立葡立盐酸氨基盐酸氨基葡萄糖葡萄糖山西中远威山西中远威82元元/42粒粒上市上市2年，在全国各地均有销年，在全国各地均有销售主要以北京地区医院及售主要以北京地区医院及OTC

25、市场为主。约占市场为主。约占30%硫酸盐与盐酸盐的区别硫酸盐与盐酸盐的区别v 硫酸根是蛋白多糖合成中的重要物质硫酸根是蛋白多糖合成中的重要物质v早期研究比较各种盐类的氨基葡萄糖对蛋白多糖聚合体早期研究比较各种盐类的氨基葡萄糖对蛋白多糖聚合体的促成作用时，发现硫酸盐效果最好的促成作用时，发现硫酸盐效果最好v 硫酸盐为生理性物质。硫酸盐为生理性物质。v 国内外大部分研究资料均以硫酸氨基葡萄糖为研究对象，国内外大部分研究资料均以硫酸氨基葡萄糖为研究对象，其中有效的研究结果均来自硫酸盐。其中有效的研究结果均来自硫酸盐。v 硫酸氨基葡萄糖的生产原料为盐酸氨基葡萄糖硫酸氨基葡萄糖的生产原料为盐酸氨基葡萄糖

26、v 盐酸氨基葡萄糖目前仍无长期临床研究资料。盐酸氨基葡萄糖目前仍无长期临床研究资料。v 国外研究资料不支持盐酸氨基葡萄糖。国外研究资料不支持盐酸氨基葡萄糖。为什么硫酸盐的效果最好？为什么硫酸盐的效果最好？Sulfate is required for glycosaminoglycan synthesis。This is clinically relevant because it predicts that nonsulfate salts of glucosamine will be ineffective。We investigated the efficacy of the hydro

27、chloride salt of glucosamine on pain and disability in knee OA。There was no significant difference in pain reduction between the glucosamine hydrochloride and placebo groups as measured by WOMAC. 伊 索 佳 国内首家国内首家 硫酸氨基葡萄糖胶囊硫酸氨基葡萄糖胶囊 伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）伊索佳（硫酸氨基葡萄糖） 生产企业：生产企业：浙江海正药业股份有限公司浙江海正药业股份有限公司 中国最大的化学原料药生产基地之一。中国最大的化学原料药生产基地之一。80%80%以上产品出口北美、欧以上产品出口北美、欧洲等洲等3030多个国家和地区，向国外许多制药企业提供生产硫酸氨基葡萄多个国家和地区，向国外许多制药企业提供生产硫酸氨基葡萄糖的原料药。与中国药科大学合作开发，成功研制了硫酸氨基葡萄糖。糖的原料药。与中国药科大学合作开发，成功研制了硫酸氨基葡萄糖。 伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）临床资料伊索佳（硫酸氨基葡萄糖）临床资料 经南京医科