与化疗药物疗效相关基因

1、 与化疗药物疗效相关基因 2021-08-13 15:50 来源： 艾德生物医药 点击次数：1680 关键词： 肿瘤，分子诊断，个体化治 疗 化疗药物通常作用于快速分裂的细胞，抑制细胞 DN*成复制、微管的形成， 代谢关键酶活性。临床结果显示，每个化疗方案都只有 20%fc右的患者获益。 化疗的疗效与病人个体差异病人对化疗药物敏感程度以及对药物的耐受程 度及药物本身的毒性反响有关。近年来，大量临床研究说明每一种化疗药物 都有与其对应的评估其作用的靶标， 化疗药物的疗效主要与相关基因的表达水 平相关， 如 TP53 ERCC1 BRCA1 RRM1 TYMS STMNQTUBB3 DPD TYM

2、P TOP2A UGT1A殍。这些基因的表达水平和多态性可以科学地预测药物的疗 效，提高治疗的针对性，为临床用药提供指导。 p53 TP53基因是迄今发现与人类月中瘤相关性最高的基因50姒上人类月中瘤中发生 P53基因突变。人类p53基因定位于17号染色体，所编码的p53蛋白分子 量为53kD是一种半衰期短的核内磷酸化蛋白，能和 DNA勺特定顺序结合调节 其周围基因的转录，它常通过自身修饰或和其它蛋白相互作用来调节细胞周期 及细胞凋亡。 引起肿瘤形成或细胞转化的突变型 p53蛋白，是一种月中瘤促进因子，而野生型 p53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用。 p53蛋白还有帮助 细胞

3、基因修复缺陷的功能；对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，那么起修复作 用。有研究说明，野生型P53基因能够抑制多药耐药蛋白基因转录，减少多药 耐药蛋白生成，其突变型TP53基因可增强多药耐药基因表达。突变型 TP53基 因被认为一种新的耐药相关基因。据研究报道， p53基因变异与月中瘤细胞对柏 类化疗药的耐药性相关，但不影响紫杉醇类药的敏感性。所以， p53基因突变 检测可用于指导临床月中瘤患者化疗的个体化用药。 ERCC1 铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称，常用的有顺铂、卡铂和 奥沙利铂，是目前临床上最常用的肿瘤化疗药物之一。其药理作用主要是引起 靶细胞DNA1内和链间的交联，阻

4、碍 DNA&成与复制，从而抑制月中瘤细胞的生 长。DNA窗复是铝类化疗耐药性产生的主要机制之一。 ERCC 1 ExcisionRepair Cross Complement Group1 ，核苷酸切除修复交叉互补组 1是核酸外切修复家 族中重要成员，参与DNA1的切割和损伤识别。ERCC的表达量直接影响DNA 修复的生理过程。所有月中瘤细胞中都有 ERCC俵达，而且表达水平差异很大。 临床研究已证实ERCC参与铝类化疗耐药发生，具表达水平与多种癌症柏类化 疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水 平高的患者表现耐药。因此，在最近发布的美国国家癌症综合治疗联

5、盟 NCCN非小细胞肺癌的临床治疗指南第一版， 2021中明确指出：在接受 柏类化疗前进行ERCC1 mRNA达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率。 BRCA1 BRCA1Breast cancerl是重要的抑癌基因，它编码的蛋白在 DNA伤和修复中 扮演重要角色，还在基因的转录调节、细胞周期调控、细胞凋亡和中心体复制 等过程中起重要作用。BRCA通过作用于丫-微球蛋白，在中心粒的复制中起负 性调节作用。中心体的正确复制是保证有丝分裂正常进行的重要因素，这一过 程的失调可使细胞异常分裂，最终导致肿瘤的形成。铂类化合物是最常使用的 肿瘤化疗药 40 物，包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。由于铂类药物系

6、通过广泛结 合DNAW抑制细胞分裂实现抗癌目的，因此铝类药物的使用不可防止地损伤患 者机体内正常分裂细胞，造成毒副作用。临床运用说明铂类药物的疗效存在显 著的个体差异，局部患者获益，局部患者耐药并出现毒副作用。大量临床研究 已经证实：珀类药物的疗效与月中瘤组织中 BRCAH因mRNAfe达水平密切相关， 即BRCA1基因表达水平低的患者对柏类药物敏感，反之表达水平高的患者表现 耐药。 TYMS 氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物，在细胞内转变为 5- 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5F-dUMP从而抑制脱氧胸甘酸合成酶，阻止脱氧尿甘酸dUMP甲基化为脱 氧胸甘酸dTMP ,从而影响DNA勺合成。另外，也能掺入

7、 RNA中干扰蛋白质 合成，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。该类药物包括 5- 氟尿嘧啶 5- FU、替加氟、卡莫氟、氟尿甘、脱氧氟尿甘以及具有化疗靶向性的卡培他滨 希罗达等，这些药物在体内均转化为 5-FU 如下列图。 TYMSThymidylateSynthetase 基因编码的胸甘酸合成酶TS是口密呢核甘酸 合成的限速酶，是肿瘤生长的重要因子。同时它是 5-FU 发挥细胞毒作用的目标 酶。5-FU的代谢物5-FdUMPW TS结合，阻碍TS的正常功能，从而抑制 DNA 成。在多种月中瘤的临床研究中，者B显示 TYMSS因的mRNAfe达水平与5-FU疗效 密切相关，包括结直肠癌、肺癌、乳

8、腺癌、头颈鳞状细胞癌等。临床研究表 明，低TYMSmRNA平的月中瘤患者接受氟类化疗的效果较好，中位生存期较长。 反之，TYMSI5表达的患者对氟类疗效较差。研究也发现培美曲赛的疗效与 TYMS mRNA1达水平呈负相关。 RRM1 吉西他滨 Gemcitabine 是脱氧胞嘧啶核苷同系物，属细胞周期特异性抗代谢 类化疗药，主要作用于DN的成期S期的月中瘤细胞，同时也阻断细胞增殖 由G1 向S期过渡的进程。吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸甘激酶磷酸 化的良好底物，在酶的作用下转化成活性代谢物 dFdCD评口 dFdCTP dFdCD刖 制核糖核甘酸复原酶RR ,从而减少了 DN*成的修复所

9、需的脱氧核甘酸的 量尤其是dCTP，低水平的dCTP转了脱氧甘激酶正常的负反响抑制，导 致dFdCTP多的积聚。dFdCTP与dCT骑争结合进入DNA,插入至DNA1 中脱氧胞苷的位点， 并允许鸟苷与其配对，吉西他滨分子就被鸟苷掩蔽使 其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后 DN颂合成停止，进而DNAW裂、细 胞死亡，到达治疗肿瘤的目的。 RR是细胞DNAS制及损伤修复过程中提供二磷酸核甘dNDP的唯一酶类，因 此是DN始成通路中的限速酶，它能逆转二磷酸核甘酸为二磷酸脱氧核甘酸。 RR基因有两个亚单位 RRM和RRM2其中RRMtt因编码核糖核甘酸复原酶 M1 亚单位，是肿瘤抑制基因，能抑制肿瘤

10、转移，也是吉西他滨的主要作用靶点。 所有月中瘤细胞中都有RRM1S达，而且表达水平差异很大。临床研究显示低 RRMImRlW的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高， 药物疗效较好， 中位生 存期延长。而且，专家建议 RRM福表达的患者应防止使用吉西他滨。因此，在 最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟NCCN非小细胞肺癌的临床治疗指南 第二版，2021中明确指出：在接受吉西他滨治疗前进行 RRM1 mRNA达水 平检测可提高治疗有效率和患者生存期。 STMN1 抗微管类化疗药是作用于细胞微管，通过影响纺锤体形成，从而抑制细胞有丝 分裂的一类广谱化疗药。目前常用的抗微管类药物主要有：紫杉醇、多西紫杉 醇

11、、长春碱、长春新碱和长春瑞滨等。紫杉醇可以促进微管聚合和稳定已聚合 微管。在接触紫杉醇后，细胞内会积累大量微管，从而干扰细胞的各种功能， 特别是使细胞分裂停止，从而起到抗肿瘤效果。多西紫杉醇的药理机制与紫杉 醇相似。长春碱抑制微管蛋白的聚合，而阻碍纺锤体微管的形成，使核分裂停 止于中期。长春新碱的药理作用与长春碱相似。 STMN 1Stathmin ,又称oncoprotein18 基因编码的STMN蛋白通过促进微管 的解聚或阻止微管的聚合从而影响有丝分裂纺锤体的形成，通过抑制其表达， 可以干扰恶性肿瘤细胞的有丝分裂，从而影响肿瘤细胞的增殖与凋亡。在多种 月中瘤细胞系的研究和临床研究中，STM

12、N基因的mRNA1达水平与抗微管类化疗 的疗效密切相关。STMN低表达的月中瘤患者接受长春瑞滨/顺柏治疗的效果较 好，中位生存期较长， 反之，STMN筒表达的患者接受长春瑞滨/顺柏的疗效较 差。 而且，STMN在月中瘤中mRNA勺表达水平与患者预后直接相关，STMN加表 达水平越高，患者的生存率越低，肿瘤发生转移的风险越高。 TUBB3 抗微管类化疗药是作用于细胞微管，通过影响纺锤体形成，从而抑制细胞有丝 分裂的一类广谱化疗 药。目前常用的抗微管类药物主要有：紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春新碱 和长春瑞滨等。紫杉醇可以促进微管聚合和稳定已聚合微管。在接触紫杉醇 后，细胞内会积累大量微管，从而干

13、扰细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停 止，从而起到抗肿瘤效果。多西他赛的药理机制与紫杉醇相似。长春碱抑制微 管蛋白的聚合，而阻碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期。长春新碱的 药理作用与长春碱相似。细胞内微管蛋白分 a、B两个亚型，是细胞骨架的重 要组成局部，是有丝分裂时纺锤体的根本组成单位，也是抗微管药物的主要作 用靶点。据研究显示，TUBB3码的B-Tubulin-III 3型B微管蛋白与抗 微管化疗药敏感性的关系最密切。在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中，都 显示TUBB3mRNA达水平与抗微管类化疗的疗效密切相关。低 TUBB眯达水平 的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果较好，

14、中位生存期较长。反 之，TUBB3高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差。 UGT1A1 伊立替康Irinotecan , CPT-11,商品名为开普拓、Camptosar,是DNAB扑 异构酶I抑制剂，可诱导单链DNA8伤，从而阻断DNAS制叉，阻止DNA1的 重新组装，引起DN敬链的断裂，造成细胞死亡。伊立替康主要用于治疗成人 晚期 / 转移性大肠癌患者的治疗，对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦 有疗效。伊立替康最主要的毒副作用为嗜中性白血球减少症及迟发性腹泻，后 者为剂量限制性毒副反响，严重时可致命。临床研究说明， 40以上接受伊立 替康治疗的患者可出现34级迟发性腹泻，约10烛者可出

15、现嗜中性白血球减 少症，从而导致化疗方案提前中止。伊立替康为前体药物，在体内经过羧酸酯 酶转化为活性代谢物。羧酸酯酶将伊立替康分子 10 位的哌啶侧链裂解，产生 7-乙基-10-羟基喜树碱SN-38,其活性较伊立替康强100到1000倍。SN-38 经肝脏尿甘二磷酸葡萄糖醛酸转移酶UDP-GT主要由UGT1A1 UGT1A和 UGT1A驳谢葡萄糖醛酸化灭活，生成葡萄糖醛酸化 SN-38 SN-38G ,从而 保护健康细胞免受伊立替康毒性的影响。UGT1A基因编码尿甘二磷酸葡萄糖醛 酸转移酶，其突变型UGT1A1*28勺杂合子比野生型对SN-38的葡萄糖醛甘化活 性稍低，而UGT1A1*28的突

16、变纯合子对SN-38的葡萄糖醛甘化活性那么仅是野生 型的 35， 从而更容易产生毒副作用。野生型 UGT1A1 6/6在接受伊立替康 治疗时产生毒副作用风险较低，而 UGT1A1*28 突变型杂合子 6/7产生毒副作用的几率为 12.5，突变型纯合子 7/7那么 有 50产生毒副作用的可能性。该突变的影响是与剂量相关的，在使用低剂量 伊立替康7B疗时，UGT1A突变与否对毒副作用的风险影响不大。因此， 2005 年，美国FDA要求在伊立替康药品标签上参加警示，建议患者在使用伊立替康 前先检测是否带有UGT1A1*2除变。在中国人中，野生型纯合子6/6、杂合 子 6/7 和突变型纯合子 7/7

17、的发生频率分别为 70.2%、 27.7%和 2.1%。除 了 UGT1A1*28最近发现另一个基因多态性位点-3156GA也可以预测伊立 替康的毒性。在大肠癌患者的研究中发现，携带 -3156 GA突变型的患者接受 伊立替康治疗后有 50%出现严重毒副作用，而携带野生型的患者只有 12.5%产生 毒副作用；而且突变型患者比野生型患者更早出现副作用。另有研究显示 UGT1A的211 GA UGT1A1*6突变使UGT1A的葡萄糖醛酸化的能力下降 70，其突变频率在东亚人群中 日本、韩国和中国 约为 13， 而在白人和非 洲人中没有发现这一突变。多个亚洲人群的临床研究结果都证明 211GA突变

18、与伊立替康的毒副作用风险增加显著相关 7-10； UGT1A1*2、8 UGT1A1*28*6 与 UGT1A1*6基因型患者的毒副作用风险相近。 TOP2A TOP2据因编码的TopoII蛋白在DNA弋谢的细胞生命过程中发挥十分关键的作 用，因其具有介导DNA单旋功能，TopoII已是抗癌药物的重要作用靶点。 依托 泊昔是DNA5扑异构酶2 (TopoII)抑制剂，主要用于治疗小细胞肺癌、恶性 淋巴瘤、恶性生殖细胞瘤和白血病，对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、 NSCLC胃癌和食管癌等也有一定疗效。具抗癌机制是作用于 DNA5扑异构酶， 形成药物-酶-DNA稳定的复合物，从而阻碍 DNA勺

19、修复。临床证据说明， TopoII酶活性降低或表达水平低都会造成 TopoII抑制剂白耐药；TOP2Ag达水 平高的患者使用依托泊苷效果较好，表达水平低的患者对依托泊苷药物耐药。 FR1 叶酸受体(Folate Receptor , FR)是一种通过聚糖磷脂酰肌醇 (Glycosylphosphatidylinositol , GPI)连接在细胞膜上的糖蛋白，与叶酸具 有高度亲和力。FR1是最主要的叶酸受体，在正常细胞中的表达一般高度保 守，仅在脉络丛、胎盘组织及肾小管中有少量表达且呈极性分布，但在许多上 皮来源的恶性肿瘤，如宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌和鼻咽癌 等肿瘤细胞中过表达

20、，且分布失去极性。 一方面，FR1可以作为叶酸药物复合物的靶目标，实现对过表达 FR1的月中瘤的 治疗。化疗 FR1 靶向给药具有高度的特异性。目前已有多种叶酸偶联化疗药 物，如叶酸偶联甲氨蝶呤、铂类药物、紫杉醇、长春碱类等。这些药物与 FR1 有高度的亲和力且能被重复摄取，因此能够快速分布至 FR1阳性的月中瘤细胞 中，到达更高的药物浓度，并且能从血浆及非靶组织中快速去除。同时，由于 正常组织(如肾脏)中FR1分布较少、呈极性分布，药物不易与之结合，故少 有发生不良反响，目前尚没有导致急性肾损伤的报道，显示这些药物具有良好 的临床应用前景。 另一方面，多项研究证明，FR1水平可用于预测铝类药物治疗卵巢癌的疗效： 完全缓解、局部缓解、疾病稳定和疾病进展患者中， FR1表达量依次下降；高 水平者敏感，低水平者耐药。所以，检测 FR1 基因表达水平可用于预测肿瘤患 者使用铂类药物的疗效。 VEGFR2 早期肿瘤在很长一段时间内处于