QA现场管理和过程控制

1、2007-5-81品质的保证 实现“零缺陷” 控制不良产品产生 原材料 设备 生产工艺 工艺过程控制 质量检验 质量保证体系2007-5-82 团队团队合作合作 士气强化士气强化 自律自律 目视目视管理管理 QC小组小组 合理化建议合理化建议标准化标准化5S(良好的良好的生产环境维护生产环境维护)消除除马虎、浪费成本成本管理管理信息信息设备设备工人的工人的作业作业产品产品及及材料材料利润利润管理管理 质量质量及安及安全管理全管理 物流物流 管理管理2007-5-83GMP的硬件、软件与人的关系GMP行为现场厂房设施设备文件记录程序标准意识能力培训面谈现场查看查阅=+2007-5-84示例1:

2、条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。 行为： 有关区域的环境控制标准（SOP） 现场： 现场的温湿度计的使用、安装 记录或文件： 各区域温湿度记录情况 贮存区域的温度分布的验证文件2007-5-85示例2: 条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场出现。 行为： 有关文件管理程序（SMP） 现场： 有无失效文件 文件各版本管理情况 记录或文件： 文件受控发放记录 文件销毁记录 文件变更记录2007-5-86现场检查的方式 询问 相关人员 了解职责、GMP执行情况 现场查看 生产现场（物料、标示等）

3、物料存放 卫生清洁 查阅文件和记录 相关程序规定及记录填写 批记录2007-5-87课堂讨论： 为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？ 我们应该怎么做? 2007-5-88实施GMP的重点：现场管理 强化现场管理，是执行GMP的具体体现 卫生管理 洁具管理：分类、整洁 工衣清洗：按时、区分 更衣要求：标准更衣程序 生产清洁、消毒：规定、执行和记录 物料控制 状态标识明确、信息完整 数量、帐、卡和实物一致 放行控制明确，质量参与 特殊物料管理（不合格物料、 返回产品、 样品等），规定区域、标识、隔离和记录 储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整2007-5-89实施

4、GMP的思路：现场管理 标识 文件、记录标识：有效版本控制 设备状态标识：完好运行待修停用 各种容器标识：已清洁待清洁有效期限 生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况 生产状态标识：生产品名批号生产开始时间 公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向 计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等2007-5-810 实施GMP的思路：现场管理 员工培训 SOP的熟悉程度 相关的记录填写（批记录运行记录等） 现场管理的目标 要求：现场整洁、有序 标识完整、清晰 记录填写完整、清晰、及时 行为符合SOP药品制造过程控制2007-5-812讨论：QA人员在过程控制中的作用 2007-5

5、-813过程控制的目的： 为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求， 对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。2007-5-814过程控制的基础：工艺规程 工 艺 流 程 及 要 求； 各 工 序 所 需 要 的 设 备； 工 艺 参 数； 生 产 环 境 要 求； 检 验 步 骤 及 标 准。 所 有 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。 2007-5-815过程控制的职责 生 产 部 门： 制 定 工 艺 规 范， 负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。

6、生 产 工艺 部 门： 从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。 工程、维 修 部 ：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境， 负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。 Q A： 从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其实 施 情 况 ，参 与 偏 差 过 程 的 处 理， 审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录， 负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。 Q C： 负 责 中 间 体、 半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。 生 产 计

7、划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。2007-5-816过程控制的时机与控制重点 生产前： 生 产 现 场 检 查。 生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁， 任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。 生 产 环 境 检 查。 生 产 环 境（ 如： 温 度、 湿 度、 洁 净 度 等） 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。 生 产 设 备 检 查。 生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求， 生产 物 料 检 查。 生 产 所 使 用 的 原 辅 料、

8、 半 成 品、 包 装 材 料 等， 其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。 生 产 参 数 检 查。 直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。 生产文件的检查2007-5-817过程控制的时机与控制重点 生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、 环 境、 物 料、 生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认， 已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。 产 品 质 量 检 查。 生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性

9、进 行 检 查 和 监 控。 检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准， 对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 装 量 等） 应 采 用 XR 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控， 以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。2007-5-818过程控制的时机与控制重点 生 产 过 程 结 束 后， 应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁， 剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现 场。 为 了 保 证 生 产 所 使

10、用 的 物 料 流 向 正 确， 生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、 中 间 体、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡， 平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。2007-5-819特殊过程的过程控制 对 于 非 固 体 制 造 、 固 体 造 粒 工 艺，灭菌等工艺 由于 封 闭 型 生 产， 其 中每 一 工 序 的 制 造 结 果 无 法 及 时 通 过 随 后的 检 验 来 确 认，只 能 等 到 整 个 制 备 过 程 结 束 后 才 能 进 行 检 验，故 这 些 制 造 工 艺过 程 属 于 特 殊 过

11、 程。 这 些 过 程 必 须 由 具 备 相 应资 格 的 操 作 者 来 完成； 控 制 整 个 制 备 工 艺 的 设 备 及计 算 机 系 统 必 须 经 过 验 证； 生 产 过 程 中 操 作 者 必 须 对 工 艺 参 数 进 行 监 视 和 控 制， 以 确 保 满 足 规 定 要 求。 过 程 打 印 数 据 应 附 在 批 记 录 上。2007-5-820过程控制相关文件 工艺规程 过程控制程序 批记录 相关监控记录 环境 质量检验2007-5-821过程控制异常情况的处理 偏差处理 现状调查 物料隔离、标识 报告 纠正措施执行 记录 释放控制 紧急程序处理 预案 培训 执

12、行 记录 释放控制无菌制剂过程控制重点示例2007-5-823：n静态规定频次所有洁净区n动态每班生产关键操作区域（精滤、灌装100级区开口暴露工序附近1m内）2007-5-824沉降菌监测沉降菌监测静态：分洁净级别、规定的频次静态：分洁净级别、规定的频次动态动态：关键操作区域以及与其相邻的区域（关键操作区域以及与其相邻的区域（100100级、无菌万级区）级、无菌万级区）每班生产每班生产被动采样对环境中微生物的含量敏被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差感性较差2007-5-8252007-5-826 定期监测，分级分区进行定期监测，分级分区进行 人员更衣确认人员更衣确认定期监测，特别关注新进

13、人员定期监测，特别关注新进人员监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面每班生产区）厂房设施、设备表面每班生产 人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）每班生产接触药品内包材的工具（镊子）每班生产2007-5-827 关键操作区域温湿度关键操作区域温湿度 空调净化系统的总回风温湿度空调净化系统的总回风温湿度 冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况冷水机组制冷情况，空调机组

14、冷热交换情况 复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。措施。2007-5-828 抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性 复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况2007-5-829 关键操作区域是重点关键操作区域是重点 定期进行定期进行 百级区域：操作面百级区域：操作面0.45m/s20%2007-5-830 关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险关注是否定期进

15、行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险 标准方法是用气溶胶（标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄漏测试）进行泄漏测试 实际采用方法为粒子计数器扫描实际采用方法为粒子计数器扫描2007-5-831 应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。2007-5-832二、工艺控制二、工艺控制2007-5-833 原辅料：根据生产指令复核原辅料：根据

16、生产指令复核品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等 稀配液稀配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均匀性）等值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均匀性）等2007-5-834 总配料体积总配料体积 从配制到过滤的时间从配制到过滤的时间 滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况起泡点有无异常情况 稀配液状态标识是否及时、正确。稀配液状态标识是否及时、正确。2007-5-83

17、5 检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况 直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行2007-5-836 装量的抽查与复核，每班至少一次装量的抽查与复核，每班至少一次 灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度 灌装后药液澄明度检查，每班至少一次灌装后药液澄明度检查，每班至少一次 尾数胶塞的处理是否恰当

18、：及时封口、标识、存放地点尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点2007-5-837 设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速度隧道网带速度 操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度2007-5-8382007-5-839l灯检工序灯检工序 灯检合格品的抽查每班至少一次灯检合格品的抽查每班至少一次 不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查 不合格品是否按规定及时标识、处理不合格品是

19、否按规定及时标识、处理 清场检查清场检查 状态标识状态标识 物料平衡情况物料平衡情况2007-5-840l包材准备工序包材准备工序2007-5-8412007-5-8422007-5-8432007-5-8442007-5-8452007-5-846卫生管理卫生管理2007-5-8472007-5-8482007-5-849过程控制的职责 生 产 部 门： 制 定 工 艺 规 范， 负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。 生 产 工艺 部 门： 从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。 工程、维 修 部 ：负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境

20、， 负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。 Q A： 从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其实 施 情 况 ，参 与 偏 差 过 程 的 处 理， 审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录， 负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。 Q C： 负 责 中 间 体、 半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。 生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。2007-5-850过程控制异常情况的处理 偏差处理 现状调查 物料隔离、标识 报告 纠正措施执行 记录 释放控制 紧急程序处理 预案 培训 执行 记录 释放控制2007-5-851 定期监测，分级分区进行定期监测，分级分区进行 人员更衣确认人员更衣确认定期监测，特别关注新进人员定期监测，特别关注新进人员监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指 关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级关键区域及与其相邻的洁净区