T淋巴细胞与特异性细胞免疫

1、 课程和教学要求：课程和教学要求：1.1.了解了解T T细胞的分化发育细胞的分化发育2.2.熟悉熟悉T T细胞表面分子及其作用和亚群细胞表面分子及其作用和亚群3.3.掌握掌握T T细胞功能细胞功能第十章第十章 T T淋巴细胞淋巴细胞来源于骨髓来源于骨髓 在胸腺内发育成熟在胸腺内发育成熟 移行至外周淋巴组织移行至外周淋巴组织 执行特异性细胞免疫应答，执行特异性细胞免疫应答，参参 与对与对TDTD抗原的体液免疫应答。抗原的体液免疫应答。T T淋巴细胞淋巴细胞 l T T细胞分化发育场所：细胞分化发育场所：胸腺胸腺 图图 l 意义：意义： * * 获得功能性获得功能性TCRTCR； * * 获得获得

2、MHCMHC限制性的抗原识别能力；限制性的抗原识别能力；图图 * * 获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。 第一节第一节 T T淋巴细胞的分化发育淋巴细胞的分化发育 过过 程程 图图 双阴性细胞（双阴性细胞（DNDN）（）（CD4-CD4-、CD8-CD8-） 双阳性细胞（双阳性细胞（DPDP）（）（CD4+CD4+、CD8+CD8+） 阳性选择（获得阳性选择（获得MHCMHC限制性识别能力）限制性识别能力） 阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞（成熟的单阳性细胞（SPSP） （ CD4 + CD4 + 、CD8- CD8- 或或 CD4-CD4-、C

3、D8 + CD8 + ） 阳性选择阳性选择：双阳性双阳性T T细胞细胞TCRTCR与胸腺皮质内与胸腺皮质内 上皮细胞表达的上皮细胞表达的pMHCpMHC分子有效结合分子有效结合该该T T细胞继续细胞继续发育，否则发生凋亡；发育，否则发生凋亡；图图 结果：结果：使使T T细胞获得细胞获得MHCMHC限制性识别限制性识别抗原的能力抗原的能力图图 与与类分子结合的类分子结合的DPDP细胞细胞CD8CD8表达水平升高，表达水平升高，CD4CD4表达水平下降直至丢失；与表达水平下降直至丢失；与类分子结合的类分子结合的DPDP细胞细胞CD4CD4表达水平升高，表达水平升高，CD8CD8表达水平下降、丢失表

4、达水平下降、丢失图图 阴性选择：阴性选择：经历阳性选择的经历阳性选择的T T细胞，其细胞，其TCR TCR 可与皮髓质交界处及髓质区的可与皮髓质交界处及髓质区的DCDC和和MM表达的自表达的自身肽：身肽：MHCMHC类或类或MHCMHC类分子高亲和力结合，类分子高亲和力结合，该该T T细胞凋亡或无能。细胞凋亡或无能。结果：结果：使使T T细胞获得对自身抗原的耐受性细胞获得对自身抗原的耐受性 第二节第二节 T T细胞表面分子细胞表面分子图图及其作及其作用用lTCR-CD3复合物复合物图图 09图图lCD4和和CD8分子分子09图图 09图图 09图图l协同刺激分子协同刺激分子(CD28/CTLA

5、-4、ICOS、PD-1、CD2、CD40L、LFA-1和和ICAM-1)09图图l丝裂原受体丝裂原受体(PHA受体、受体、Con A受体、受体、PWM受体受体)T T细胞活化需双信号刺激：细胞活化需双信号刺激：0707图图8 8v活化信号活化信号1 1 T T细胞表面细胞表面TCRTCR特异性识别抗原肽的特异性识别抗原肽的 信号（由信号（由CD3CD3分子传导）分子传导） v活化信号活化信号2 2 粘附分子（粘附分子（APCAPC表面）表面） 相应配体（相应配体（T T细胞表面）细胞表面） 促进促进APCAPC与与T T细胞直接接触，并产生协同刺激信号，即细胞直接接触，并产生协同刺激信号，即

6、活化信号活化信号2 2 。1. TCR1. TCRCD3CD3复合物复合物图 09图v分布分布: T细胞和部分胸腺细胞表面细胞和部分胸腺细胞表面vTCR：有：有2种种 （TCR、 TCR ），属），属IgSF；是；是T细胞特异性识别抗原的分子基础；细胞特异性识别抗原的分子基础；v结构：由结构：由 、 、 、 、 5种多肽链组成；种多肽链组成；图图1 1v常见的常见的TCR-CD3复合体形式：复合体形式：TCR/CD3。图图2 2功能功能：TCR识别识别MHC-抗原肽复合物，即双识别；抗原肽复合物，即双识别；图图3CD3分子可稳定分子可稳定TCR结构，并传导活化信号至细胞内；结构，并传导活化信号

7、至细胞内；2CD4和和CD8 09图图 09图图 09图图* 胸腺细胞发育：双阴性胸腺细胞发育：双阴性双阳性双阳性单阳性单阳性* 均属细胞间粘附分子，分别与均属细胞间粘附分子，分别与MHC-II和和MHC-I类分子结合类分子结合 图图5 图图6* 均可增强均可增强TCR/CD3与与APC的亲和力，有助于活化信号的转导。的亲和力，有助于活化信号的转导。 8 8 CD4分子是分子是HIV的受体，与的受体，与HIV感染有关感染有关 图图73 T T细胞表面的协同刺激分子细胞表面的协同刺激分子图图 图图 图图l CD28/CTLA-4 CD28/CTLA-4 ： B7-1/B7-2 B7-1/B7-2

8、l ICOS ICOS：ICOSL/B7-H2ICOSL/B7-H2l PD-1 PD-1：PD-L1PD-L1和和PD-L2PD-L2l CD2 CD2（LFA-2LFA-2） ： CD58 CD58（LFA-3LFA-3）l LFA-1 LFA-1 ： ICAM-1 ICAM-1，2 2，3 3l CD40L CD40L ： CD40 CD40CD2分子、分子、CD58分子分子 9 CD2（LFA-2） ：受体：受体 CD58（LFA-3） ：配体：配体 二者结合参与促进二者结合参与促进T细胞识别抗原，并产生细胞识别抗原，并产生T细细胞活化的协同刺激信号胞活化的协同刺激信号。CD28分子、

9、分子、CTLA-4 v 均可与均可与B7-1和和B7-2结合；结合；v二者作用相反，反映了精细的免疫调节。二者作用相反，反映了精细的免疫调节。CD28分子分子结构结构：由二硫键连接的同源二聚体：由二硫键连接的同源二聚体分布分布：90%CD4+T细胞、细胞、50CD8+T细胞等细胞等;配体配体：B7B7家族（家族（B7-1B7-1和和B7-2B7-2）( (表达于表达于B B细胞和细胞和 APC)APC)功能功能：与与B7-1B7-1（CD80CD80）和）和B7-2(CD86)B7-2(CD86)结合，提结合，提 供供T T细胞活化的协同刺激信号。细胞活化的协同刺激信号。 8 8 9CTLA-

10、4（CD152）结构结构：与：与CD28分子有一定同源性分子有一定同源性分布分布：活化的：活化的T细胞细胞配体配体：B7B7家族（家族（B7-1B7-1和和B7-2B7-2）功能功能：与与B7-1B7-1（CD80CD80）和）和B7-2(CD86)B7-2(CD86)结合，结合， 对已活化对已活化T T细胞提供抑制信号。细胞提供抑制信号。10 11CD40L（CD154）* 与与CD40结合，是参与结合，是参与B细胞应答的重要协同细胞应答的重要协同刺激分子刺激分子。活化信号活化信号2 2 CD28 + CD80 / CD86 CD2 + CD58 等等 抗原肽抗原肽 TCRTCR双识别双识别

11、 MHCMHC分子（即分子（即MHCMHC限限 制性）制性）T T细胞活化的双信号：细胞活化的双信号：活化信号活化信号1 1第三节第三节 T T淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群图图l按按CD4和和CD8分子的表达不同分类分子的表达不同分类图图l按按TCR类型不同分类类型不同分类图图l按按T细胞功能分类细胞功能分类l按所处的活化阶段不同分类按所处的活化阶段不同分类按按T细胞的功能分细胞的功能分类类l辅助性辅助性T细胞（细胞（Th）l细胞毒性细胞毒性T细胞（细胞（CTL / Tc）lCD4CD25调节性调节性T细胞（细胞（Tr）按所处的活化阶段不同分类按所处的活化阶段不同分类l初始初始T细胞细胞（CD45

12、RA、高水平、高水平L-选择素）选择素）l效应效应T细胞细胞（大量（大量IL-2R、黏附分子、黏附分子、 CD45RO ）l记忆记忆T细胞细胞（黏附分子、（黏附分子、 CD45RO ） 第四节第四节 T T淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能 一一、CD4+辅助性辅助性T细胞细胞 按按CD4+Th细胞分泌的细胞因子不同分为五个亚群。细胞分泌的细胞因子不同分为五个亚群。图图lTh0 细胞：细胞：IL-2、4、10、12、IFN- lTh1细胞：细胞： IL-2 、IFN- 、TNF- lTh2细胞：细胞： IL-4、5、6、9、10、13lTh3细胞：细胞：TGF-lTh17细胞：细胞：IL-17 1、

13、Th1细胞细胞q 分泌分泌IL-2IL-2、IFN-IFN-、TNF-TNF-等；等；q 介导、增强细胞免疫；介导、增强细胞免疫；q 对对Th2Th2细胞的分化、发育与功能具有细胞的分化、发育与功能具有抑抑 制作用。制作用。图图2、Th2细胞细胞q 分泌分泌IL-4IL-4、5 5、6 6、9 9、1010、1313等；等；q 增强体液免疫；增强体液免疫；q 对对Th1Th1细胞的分化、发育和功能具有细胞的分化、发育和功能具有抑抑 制作用；制作用；图图3、Th3细胞细胞q 分泌分泌TGF- ；q 抑制抑制Th1Th1介导的免疫应答和炎症反应；介导的免疫应答和炎症反应； 抑制抑制B B细胞、细胞

14、、CTLCTL和和NKNK细胞的增殖和功能；细胞的增殖和功能； 抑制淋巴细胞合成抑制淋巴细胞合成CKCK及拮抗及拮抗TNFTNF的生物学作用。的生物学作用。4、Th17细胞细胞q 分泌分泌IL-17；q 参与固有免疫和某些炎症的发生。参与固有免疫和某些炎症的发生。 Th细胞的功能：细胞的功能：q 介导、增强细胞免疫介导、增强细胞免疫：Th1Th1细胞细胞q 增强体液免疫增强体液免疫：Th2Th2细胞细胞q 活化活化M M 、NKNK细胞细胞：IFN-IFN-是单核是单核- -巨巨噬细胞强有力的激活剂；噬细胞强有力的激活剂；IFN-IFN-、IL-2IL-2、1212是是NKNK细胞强有力的激活

15、剂。细胞强有力的激活剂。 二、二、CD8 + 杀伤性杀伤性T细胞（细胞（CTL或或Tc）l 功能：功能：特异性介导特异性介导靶细胞裂解靶细胞裂解和和凋亡凋亡 1 1）释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡）释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡图图 2 2）释放颗粒酶，借助穿孔素的穿孔作用进入靶）释放颗粒酶，借助穿孔素的穿孔作用进入靶 细胞，激活细胞，激活caspase10caspase10，导致细胞凋亡；，导致细胞凋亡； 3 3）释放颗粒溶解素及淋巴毒素（）释放颗粒溶解素及淋巴毒素（LTLT ），直接），直接 杀伤靶细胞；杀伤靶细胞； 4 4）高表达）高表达FasLFasL，通过通过Fas/FasLFas/

16、FasL途径，激活途径，激活 caspase8 caspase8导致靶细胞凋亡导致靶细胞凋亡图图 三、三、 CD4CD25调节性调节性T细胞（细胞（Tr） TrTr的主要功能是通过抑制性调节的主要功能是通过抑制性调节CD4+和和CD8+T细胞的活化与增殖，达到免疫的细胞的活化与增殖，达到免疫的负调节作用负调节作用 。第十章第十章 完完阴性选择：阴性选择：经历阳性选择的经历阳性选择的T T细胞，其细胞，其TCR TCR 可与皮髓质交界处及髓质区的可与皮髓质交界处及髓质区的DCDC和和MM表达的自表达的自身肽：身肽：MHCMHC类或类或MHCMHC类分子高亲和力结合，类分子高亲和力结合，该该T T

17、细胞凋亡或无能。细胞凋亡或无能。结果：结果：使使T T细胞获得对自身抗原的耐受性细胞获得对自身抗原的耐受性T T细胞活化需双信号刺激：细胞活化需双信号刺激：0707图图8 8v活化信号活化信号1 1 T T细胞表面细胞表面TCRTCR特异性识别抗原肽的特异性识别抗原肽的 信号（由信号（由CD3CD3分子传导）分子传导） v活化信号活化信号2 2 粘附分子（粘附分子（APCAPC表面）表面） 相应配体（相应配体（T T细胞表面）细胞表面） 促进促进APCAPC与与T T细胞直接接触，并产生协同刺激信号，即细胞直接接触，并产生协同刺激信号，即活化信号活化信号2 2 。2CD4和和CD8 09图图

18、09图图 09图图* 胸腺细胞发育：双阴性胸腺细胞发育：双阴性双阳性双阳性单阳性单阳性* 均属细胞间粘附分子，分别与均属细胞间粘附分子，分别与MHC-II和和MHC-I类分子结合类分子结合 图图5 图图6* 均可增强均可增强TCR/CD3与与APC的亲和力，有助于活化信号的转导。的亲和力，有助于活化信号的转导。 8 8 CD4分子是分子是HIV的受体，与的受体，与HIV感染有关感染有关 图图7 第四节第四节 T T淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能 一一、CD4+辅助性辅助性T细胞细胞 按按CD4+Th细胞分泌的细胞因子不同分为五个亚群。细胞分泌的细胞因子不同分为五个亚群。图图lTh0 细胞：细胞：IL-2、4、10、12、IFN- lTh1细胞：细胞： IL-2 、IFN- 、TNF- lTh2细胞：细胞： IL-4、5、6、9、10、13lTh3细胞：细胞：TGF-lTh17细胞：细胞：IL-17 二、二、CD8 + 杀伤性杀伤性T细胞（细胞（CTL或或Tc）l 功能：功能：特异性介导特异性介导靶细胞裂解靶细胞裂解和和凋亡凋亡 1 1）释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡）释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡图图 2 2）释放颗粒酶，借助穿孔素的穿孔作用进入靶）释放颗粒酶，借助穿孔素的穿孔作用进入靶 细