FDA对注射剂相关控制点与工程实践

1、1无菌药品FDA - Sterile product:One or more elements exposed to aseptic conditions and ultimately making up the sterile finished drug product.无菌产品 = 药物 + 容器 + 封闭元素通过:无菌工艺(Aseptic process AP)终端灭菌 (Terminal sterilization TS)NB:今天内容主要偏向于无菌注射产品生产的工程实践2FDA的无菌生产指南 Sterile drug manufacturers should have a keen

2、awareness of the public health implication of distributing a nonsterile product. Poor cGMP conditions at a manufacturing facility can ultimately pose a life-theatening health risk to a patient3无菌产品的质量要求 无菌 内毒素 微粒 化学交叉污染 灌装量灌装量灌装量 配液的浓度配液的浓度配液的浓度 冻干质量冻干质量冻干质量( ( (如果是冻干产品如果是冻干产品如果是冻干产品) ) )4污染源与处理方法*一

3、般和空气中的带菌粒子无关5关键点 (ISO13408-1) St e p s w h i c h i n c l u d e h a n d l i n g b y personnel of sterile product, immediate or equipment are considered high risk procedures A n y e x p o s u r e o f p r o d u c t t o t h e e n v i r o n m e n t o r t o a s u r f a c e i s considered a high risk proce

4、dure Microbiological risks are frequently influenced by minor faults in handling or equipment design that are not easily recognized.6关键点清洁灭菌后产品暴露在环境里的任何操做(传送,灌装, 压塞,冻干进出箱,冻干,扎盖)清洁与灭菌, 去内毒素和过滤洁净环境人流与物流人(人的卫生,行为,人的数量)水, steam, 洁净空气7关键点:人人是洁净车间里的最大污染源:操作人员:衣物,化妆品,头发,皮肤,个人生活方式 (革兰氏阳性菌,葡萄状球菌,棒状杆菌)人在三分钟里可

5、产生 1,800,000 个粒子8FDA最为关心的(这里主要讲与工程实践相关的)1.设计理念 (QbD)2.平面布局3.HVAC4.监控系统与BMS5.GMP装修6.工艺流程 (与工程实践相关的)7.关键工艺设备8.PW, WFI, PS9.洁净气体10.预防性维护9V 模型ValidationURSPQFRSOQDDSIQProcurement,Fabrication,Delivery,Installation,Commissioning10设计理念 (QbD)URS起草概念设计1.平面布局2.人流3.物流4.工艺流5.功能区级别(核心区,辅助区和普通区)6.主要设备清单7.消防8.初步预算

6、9.概念设计报告VMP起草11设计理念 (QbD) 初步设计1. 气流组织图2. 送回风图3. 承载图4. 机械使用点(洁净管道)5. 电气使用点6. 设备布局图7. HVAC分区(AHU个数)图8. 监控系统9. 层流布局10.GMP与非GMP装修11.能量与HVAC风量计算12.工艺流程13.设备采购计划14.项目计划15.进一步的预算 DQ, cGMP符合性评估及风险评估 详细工程设计12车间的平面布局APA 核心区灭菌外清外清配液西林瓶,胶塞,铝盖API更衣更衣人普区过渡区洁净区13车间的平面布局 房间大小要合理 (足够的空间给消毒灭菌和顺畅的人流和物流 在上面的基础上, APA区要尽

7、量小有利于无菌洁净区的保持和控制 设备的布局要保证物流顺畅和减少产品暴露及暴露时间, 以及减少人的干预 核心区人员数越少越好.14车间的平面布局:功能区的洁净度15TP(无菌生产) vs ST (终端灭菌)16车间的平面布局Class100-ISO5-Class A 3520/m3 0.5um 0.45 m/s 20% 层流Class 1,000 and Class 10,000 换气次数: 至少每小时20次 恢复时间15-20min17车间的平面布局:不同洁净区的分隔相邻的不同级别区之间压差:10-15Pa. 开门时,空气:高级别-低级别区相同级别时, APA的压力要大于相邻的区APA与普通

8、区的压差12.5Pa压差要监控和报警, 报警要有记录18车间的平面布局: 物流 防止交叉污染和环境污染 最好单向流. 同时双向流: airlock, door interlocks, indicator lights, alarms 废物 要有in-process storage 防止mix-ups 和人流分开19车间的平面布局: 物流关键物流 1 物料从非洁净区到洁净区仓库外清缓冲区洁净区包材/API人人20车间的平面布局: 物流关键物流 2 灭菌后的胶塞/器具/铝盖到使用点关键物流 3 产品半压塞后到冻干机关键物流 4 冻干装出箱关键物流 5 清洁后的胶塞/器具/铝盖到灭菌箱关键物流 6

9、无菌过滤后的药液到灌装机21车间的平面布局: 人流示意图缓冲换鞋脱衣穿洁净衣脱衣22车间的平面布局: 人流FDA: The number of personnel in an aseptic processing room should be minimized The flow of personnel should be designed to limit the frequency with which entries and exits are made to and from an aseptic processing room and significant, its critic

10、al area Personnel intervention should be minimized. To do this: 100% weight check, CIP/SIP, automation Prohibition of (non-emergency) personnel entrance/exit into a clean area, except through the controlled gowning change area23HVAC:需考察关键的GMP环境参数 产品特性(吸水性,毒性,) 环境要求(粒子数和菌落数) 层流方式和流速 房间的气流组织 温度(212) 湿

11、度(35%-65%) 压差 换气次数*温度湿度也要考虑减少操作人员的不舒适度,因可导至粒子和微生物增加.24HVAC:其它的参数气流组织要保证房间无空气死角自净时间噪音,热量员工保护程度25HVAC: Dilution vs DisplacementDisplacement层流Dilutionturbulent26HVAC: Dilution vs DisplacementDilution 层流结构 流速(0.45m/s20%) 防止污染物带进层流(如人等) 层流保护距离Displacement 充分的混合,房间无空气死角 换气次数(20)27HVAC: 影响气流组织的因素风口(送/回)的位置

12、,数量,方式房间大小设备及布局人流物流物理隔离保护操作过程操作人数28HVAC: 影响气流组织的因素隧道烘箱1. 加热空气2. 冷却空气(如果不是表冷)对房间的送风量, 气流组织的影响要有充分的考虑29HVAC: 房间压差 (ISPE baseline)-10 Pa15 Pa12.5 PaLife cycle costs30HVAC: 换气次数和自净时间ISPE:如果从1万级恢复到1百级:20 次/小时, 14min30 次/小时, 9min31HVAC:核心区层流全部层流 vs 局部层流32HVAC: HEPA 过滤器过滤效率: 99.97%泄漏率: 0.01%泄漏测试: 一年两次在热烘箱的

13、HEPA过滤器: 干热烘箱和燧道烘箱33HVAC: 过滤效率 vs 泄漏测试过滤效率: at least 99.97% for 0.3um泄漏测试: 0.01% in the submicron size rangex过滤效率过滤效率: using mono-dispersed of 0.3 um泄漏测试泄漏测试: dispersed aerosol in the submicron size range, including a sufficient number of particulates at approximately 0.3 um34HVAC: 水平层流 vs 垂直层流被污染区3

14、5HVAC:物理隔离(Restricted Access Barrier Systems-RABS)产品保护 vs 操作人员保护隔离装置:RABS 被动型RABS 主动型Isolator36HVAC: 系统设计 初效终端HEPA99.97%中间HEPA 99.97%Safe changeHEPA20%fresh air37HVAC:系统设计GEP: 回风(75%-80%) 交叉污染-多功能厂房 产品污染的空气对操作员工和维修保养员工的健康影响回风过滤器-safe change type中间过滤器: HEPA (99.97%) 或 中效 (50%) ?HEPA过滤器位置: 在一个过滤后空气不再有

15、污染可能的位置. 终端过滤器38HVAC:系统设计 - AHU加湿: PS去湿: 应把condensate排尽. 以防微生物生长风管: 结露排风/新风口: 位置 (风方向影响)待机状态: 只保持压差还是包括温湿度控制?39HVAC:系统设计 - AHU防止交叉污染部份回风的区域全排的区域不同级别的区域,多个AHU40HVAC: 现场监控与BMSPLC, DCS, SCADA P T RH APC 报警 微生物 Video 观察window41GMP和非GMP区装修吊顶 (技术夹层)Wall地面回风wall门Pass-through window传递窗照度噪音其它42设备的确定(V model)

16、1. URS 的起草(capacity, control, function, GMP)2. 市场调查与评估, 正确判断供应商的介绍3. 招标和招标评估(冻干机技术apple-to-apple比较.doc)4. 材质证明与GMP文档的提供5. 与制造商一起确定URS最后版本6. 审核制造商的FRS,DDS和P&ID7. FAT8. SAT9. 验收(commissioning)10.IQ/OQ/PQ43关键工艺设备: 无菌过滤器气体过滤器: 空气, 压缩空气, N2, CO2,气体要求:无油(无油泵+过滤)无菌(0.22um)干燥(去水份)呼吸过滤器(vent-filter)Autov

17、laveFreeze dryerPW and WFI tanks44关键工艺设备: 无菌过滤器基本要求:干燥疏水性能耐温(当需要加温保护时, 如在WFI储罐上)安装时做完整性测试周期性的完整性测试任何可导致膜破坏的操做/维护后,都必须做完整性测试45关键工艺设备: 无菌过滤器药液的无菌过滤器(0.22um)与药液的兼容性吸附药品的评估确定多少预过滤器(+2um 或+ 0.45um)Redundant 考虑: 两个0.22um平行完整性测试:使用前和使用后,最好是在线测SIP在100级下组装安装的位置(很重要)46关键工艺设备: 无菌过滤器SIP 示意图P5psid47关键工艺设备: 无菌过滤器

18、SIP 入口去储罐旁通阀48关键工艺设备: 无菌过滤器SIP过滤器的位置Condensate bleeds49关键工艺设备: 无菌过滤器SIP无菌移动储罐ABC下水道Steam / 配液steam呼吸过滤器药液无菌过滤器50关键工艺设备: 洗瓶机 清洗工位,数目和速度 水循环和温度, 耗量 确认点: Dye residue - 1ppb NaCl 没AgCl 和 电导率1umho 水珠判断 超声波 vs 非超声波 直线式 vs 旋转式51关键工艺设备:隧道烘箱 温度均匀性 (整个灭菌段) 6log Bowie&Dick test Automatic leak test 不同装载有不同灭

19、菌程序 控制记录系统 卸载与灭菌后的运送保护 Autoclave.xls59PW/WFI/PS: 水的质量标准60PW/WFI/PS: 设计范围Allowable Operating RangeNormalNormal Operating ConditionDesign RangeAlert limitAction limitAlert limitAction limit61PW/WFI/PS:产量设计估算 使用点的用量 峰值+30%(分配网络) = 最大泵流速 峰值 = 最小储罐体积 一天的平均使用量 = 最小产水量(当然要考虑每天的班次)62PW/WFI/PS:GMP设计点 体系里不能加入

20、任何在使用之前不能去掉的化学物质 通常可以用的及去除的方法: 次氯酸 碱 重亚硫酸盐 Ozone63PW/WFI/PS:GMP设计点 预处理系统一定要根据当地源水水质的情况来定 要保证打到纯化系统对水的要求: 储罐? 加氯要求? (0.3ppm) 深层过滤? 活性炭过滤? Softener(离子交换或化学方法)? 预过滤? 调pH(CO2)?64PW/WFI/PS: GMP设计点 纯化系统选择: RO+RO RO+EDI 内部循环, 防止静止状态与产出率30%排放70%产出率65PW/WFI/PS: GMP设计点-WFI/PSWFI: distillation (EP) 或 RO (USP)

21、多效 vs VC 蒸汽发生器(单效与多效) 第一效和condenser Double sheet design 纯蒸汽 干的饱和蒸汽 Non-condensable gas (EP)66PW/WFI/PS: GMP设计点储罐与分配网络 材质:316L SS 或高纯PVDF 阀: 卫生阀, 如隔膜阀 Gaskets: EPDM (FDA recognized) 管道的材料要一致: 不要316L+304L Insulation for stainless piping should be free of chlorides, and hangers provided with isolators

22、to preclude galvanic corrosion Passivation67PW/WFI/PS: GMP设计点 焊接:圆弧焊, 焊点检测,标示和记录 焊工的资质 热交换器:double sheet, U-type,SIP Vent filter:hot hydrophobic PTFE or PVDF 罐: 夹套? Blanket?68PW/WFI/PS: GMP设计点环路设计 冷回路(4-10) 热回路(65-80) 冷/热两回路 非回路(单向流)69PW/WFI/PS: GMP设计点-防微生物生长 连续流 待机状态下，内循环 Turbulent 流 Reynolds No210

23、0 速度米秒 微生物控制 （nm）， 不是一个灭菌工具 低温（）和高温（） Ozonation70PW/WFI/PS: GMP设计点-防微生物生长 合适的管道坡度可自排 坡度 ：设备和管道可自排 蒸汽消毒的系统必须能自排尽 内抛光 0.8a, (0.4Ra) Deadlegs 3D 设计 单回路（经常冲洗和消毒）71PW/WFI/PS: GMP设计点-防微生物生长 罐的周转数 次小时 系统保持正压72PW/WFI/PS: GMP设计点-仪器仪表 pH 电导率(非温度补偿)-在线 TOC (离线:每班一次;在线:4-48次/天) 最冷点温度(热水消毒),回到罐的点温度 使用点的Ozone浓度 回

24、水点水的流速 压力 储罐的水位73预防性维护根据设备/系统的特性和关键性制定预防性维护.74成本控制与平衡: GEP 低成本,但又要满足生产与GMP要求 成本=初投资成本 + 操作与维护成本 =life cycle cost如:灌装时在线称量和QA人工称量控制的比较75发展趋势 高级无菌工艺(Isolator的普遍推广) PAT(在线APC,100%灌装量检测) 自动化与无人操作 76谢谢大家!肖俊电话:邮: j_77FDA最为关心的(这里主要讲与工程实践相关的)1.设计理念 (QbD)2.平面布局3.HVAC4.监控系统与BMS5.GMP装修6.工艺流程 (与工程实践相关的)7.关键工艺设备8.PW, WFI, PS9.洁净气体10.预防性维护78车间的平面布局: 人流FDA: The number of personnel in an asep