霍奇金淋巴瘤

1、病理霍奇金淋巴瘤 的病理特点为：(1)病变部位淋巴结的正常淋巴组织结构全部或部分破坏。(2)呈现多种非肿瘤性反应性细胞成分，多为淋巴细胞，并可见浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、成纤维细胞及纤维组织等。在多种反应性细胞成分背景中散在数量不等的典型 RS细胞及其变异型。它们是霍奇金淋巴瘤真正的肿瘤细胞。经典型霍奇金 淋巴瘤的 RS细胞CD15及CD30抗原表达阳性，是识别 RS细胞的重 要免疫标志。最新检测证明RS细胞来源于淋巴细胞，主要是 B淋巴细胞。霍奇金淋巴瘤的病变往 往从一个或一组淋巴结开始，逐渐向邻近的淋巴结及向远处扩散；原发于淋巴结外的 霍奇金淋巴瘤少见。霍奇金淋巴瘤累及的

2、淋巴结肿大，早期无粘连，可活动，如侵 入邻近组织则不易推动。淋巴结互相粘连，形成结节状巨大肿块。切面呈白色鱼肉状，可有黄色的小灶性坏死。1疾病分类最新的WHO分类将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型(nodular lymphocyte-predominant , NLPHL)和经典型霍奇金淋巴瘤 (classical HL)。结节性淋 巴细胞为主型组织学表现 多呈结节性 生长方式，背景多为淋 巴细胞及上皮样组织细 胞，典型的 RS细胞罕见，大多数为变异的淋巴细胞和组织细胞称L/H(lymphocytic/histocytic)细胞，细胞 核呈多形 性有空泡，核仁小， 近核周， 似 爆玉米花

3、 样”，故又称爆玉米花 (popcorn)细胞，L/H细胞表达 B细胞相关抗原(CD19、CD20、CD22、 CD79a)阳性，上皮细胞膜抗原(EMA)阳性而 CD15及CD30均阴性。 临床多表现颈部局限性病变，局部治疗疗效好，预后好。经典型霍奇金淋巴瘤又分为结节硬化型 (nodular sclerosis)、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical HL)、混合细胞型(mixed cellularity HL) 和淋巴细胞消减型 (lymphocyte depletion HL)4 个亚型。这其中在我国混合细胞型最常见，结节硬化型次之，淋巴细胞消

4、减型最少见，淋巴细胞为主 型较易向其他各型转化。组织学亚型是决定患者临床表现、预后和选择治疗方案的主要因素。发病原因霍奇金 淋巴瘤至今病因不明，EB病毒的 病因研究最受关 注，约50%患者的 RS细胞中可检出EB病毒基因组片段。已知具有免疫缺陷和自身免疫性疾病患者霍奇金淋巴瘤的发病危险增力口。单合子挛生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的发病危险增加99倍，可能是由 于对病因存在相同的遗传易感性和（或）相同的免疫异 常。临床表现流行病学霍奇金淋巴瘤 占全部肿瘤的 0.1%0.2% 。年发病率1/10万4/10万人口，在亚洲 较少见。我国上海市1989年统计标准化年发病率1.1/10万人口，在淋巴瘤中占

5、16.5%22.5% （西方 国家为 34.6%51.6% ）。男性 多于女性（1.31.4: 1）。发病年 龄发 达国家呈 双峰分布，第1年龄 高峰在1535岁，第2年龄 高峰在55岁以后。我国和日本发病无 年龄的双峰分布，发病者多为40岁左右。霍奇金淋巴瘤 是青年人中最常见的恶性肿瘤之一。病变主要发生在淋巴 结，以颈部淋巴结和锁 骨上淋巴结最为常见，其次是 纵隔、腹膜后、主动脉旁淋 巴结。病变从 一个或一组淋巴结开始，通常表现由原发灶沿淋巴道向邻近淋巴结有规律的逐站播 散。晚期可发 生血行播散，侵犯血管，累及脾 、肝、骨髓和消化道等部位。临床表现霍奇金淋巴瘤 常见临床表现如下：1）淋巴结肿

6、大是霍奇金淋巴瘤最常见的临床表现，90%患者以淋巴结肿大就诊，约70%表现颈部淋巴结肿大，50%具有纵隔 淋巴结肿大。淋巴结肿大常呈无痛性、进行性肿大。淋巴结肿大可以压迫邻近器官组织造成功能障碍和相应临床表现。如一侧肢体水肿、胸 腹水、少尿等。2）淋巴结外器官受累的临床表现：霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织的少 见（10%）,原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障 碍，引起多 种多样的临床表现。常见部位是小肠、胃和咽淋巴环。可累及神经系统造成截瘫、累及 骨骼出现病理性骨折，可侵犯骨髓、乳腺、甲状腺等。3）全身症 状在55%患者初 诊时可以出 现，20%30%患者表现发

7、热、盗 汗、消 瘦。发热可为低 热，1/6的患者出现周期性发热（Pel-Ebstein 热），特点为数日内体温逐渐升高，达到3840 C,持续数天后逐渐下降，经过10天或更长时间的 间歇期，体温又复上升，周而复始，并且 逐渐缩短间歇期。此外可有瘙痒、乏力 、饮酒后淋巴结疼痛等。4）不同组织学类型的临床表现：结节性淋巴细胞为主型占HL的4%5%。发病中位年龄为35岁，男 性多见，男女之比 3 ：1。病变通常累及周围淋巴结，初诊时多为早期局限性病变，约80%属I、n期。自然病程缓慢，预后好。 治疗完全缓 解率可达90% , 10年生存率约90%。但晚期（出、IV期）患者预后差。富于淋巴细胞经典型霍

8、奇金淋巴瘤约占6% ,平均年龄较大，男性多见。临床特征介于结节性淋巴细胞 为主型 与经典型霍奇 金淋巴瘤之间，常表现为早期限局性病变，罕见巨块病灶、纵隔病变及B症状，预后较好，但生存率较NLPHL低。经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见，占60%80%。多见于年轻成人及青少年，女性略多。常表现纵隔及隔上其他部位淋 巴结病变。 预后较好。 混合细胞型 在欧美国家 占15%30%。不同 年龄均可发病。临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见，就诊时约半数患者已处晚期（出、IV期），预后较差。淋巴 细胞消减型少 见，约1%。多见于老年 人及人类免疫 缺陷病毒 （HIV）感染者。常累及 腹腔淋巴 结

9、、脾、 肝和骨髓，诊断时 通常已广 泛播散，易发生 血行播散。常 伴全身症状，病情进展迅速，预后不良。临床分期霍奇金淋巴瘤 的病变范围采用Ann Arbor分期系统：I期病变限于1个淋巴结区或单个结外器官（IE）受累。n期病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴结区，或病变局限侵犯淋巴结外器官 及横膈同侧一 个以上淋巴结区 （IIE）。出期 横膈上下均有淋 巴结病变。 可伴脾累及（IDS）、结外器官局 限受累（IDE）,或 脾与局限性结 外器官受累（niSE）。IV期一个或多个结外器官受到广泛性播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。肝或 骨髓只要受到累及均属IV期。A组：无全身症状B组：有全身 症状：包括不

10、明原因发热（38 C,连续三 天或盗汗或体重减轻（6个月内下降10%以上）2诊断与鉴别诊断霍奇金淋巴瘤 的确诊主要依赖病变组织的病理检查，因此病变淋 巴结手术活检或深部组织的粗 针穿刺活检尤为重要。在病理诊断后要根据全身症状、体检、实验室检查及影像学检查等确定病变范围，明确临床分期。准确的分期是制定正确治疗方案的重要依据。实验室检查（1）血象示贫血多见于晚期患者，为正色 素、正细胞性贫血。偶见溶血性贫血，2%10%患者 Coombs试验阳性。 少数病例可出现中性粒细胞增多，合并免疫性血 小板减少性紫 瘢。全血细胞减少见于进展 期病例或淋巴细胞消减型患者 。外周血淋巴 细胞减少(<1.0

11、X109/L)、血沉增快、血清乳 酸脱氢酶升高可作为病情监 测指标。生化 检查可见高血钙、高血糖等。(2 )免疫学检查提示本病存在细胞免疫缺陷，表现迟发性皮肤免疫反应低下， CD4+细胞减少。影象学检查(1) X线平片：通 常可在双侧前、上纵隔内见不对称结节影。(2) CT:可显示多发的软组织肿块，其内无 坏死、出血或囊性变，增强扫描后 强化。肿大结 节最终可导致明显的占位效应。(3) MR :可显示低 T1WI信号和由于水肿及炎症导致的高T2WI信号强度的均匀信号肿块。T2WI低信号可帮助排除治疗后复发的可能。(4) PET-CT :利用FDG分布与CT的结合可有效评估患者病 变范围和复发程

12、 度。在化疗两个疗程后进行检测是评价是否存在治疗失败高危因素和这类患者能否在强化治疗中受 益的重要依据。(5)当疑有骨骼侵犯时检查骨X线片和骨扫描。鉴别诊断本病鉴别诊断 常需与淋巴结核、病毒感染如传染性单核细胞增多症、结节病以及非霍奇金淋巴 瘤等鉴别。并应注意与转移癌鉴别。颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌、甲状腺癌等，纵隔肿物需除外肺癌、胸腺瘤，腋下淋巴结肿大应与乳腺癌鉴别。以上疾病的鉴别主要依靠病理组织学检查。临床医生则应综合患者临床表现及病理检查结果做出全面诊断，包括霍奇金淋巴瘤的病理类型及临床分期分组。3疾病治疗霍奇金淋巴瘤 的治疗是化疗为主，放疗为辅的联合治疗方案。现代化疗和放疗的应用使霍奇

13、金淋巴瘤已成为可治愈的肿瘤，但大量长期生存患者的随诊结果显示15年死亡率较普通人群高31%,死亡原因中第二肿瘤占11% 38%(实体瘤和急性非 淋巴细胞 白血病)，急性心肌 梗死13%，肺纤维 化1%6%。此 外还可引起甲 状腺功能障碍、不育以及他形等。MOPP及COPP化疗方案中烷化剂(氮 芥、环磷酰胺)及丙卡巴队可 导致急性非 淋巴细胞白血 病及不育， ABVD方案中阿霉 素等慈环类药 物可造成迟发心脏损害如心力衰竭。博莱霉素可产生肺纤维化。放疗可引起实体瘤(如肺癌、乳腺癌 、胃癌、骨癌、甲状腺癌等)，心脏损害使 急性心肌梗死的危险增力口 3倍（斗篷野口射），放 射性月布 （斗篷 野照射）

14、及不育（照射卵巢、睾 丸）。在 对HL治疗远期并发症新认识的基础上，提出了防止和减少远期严重并发症、提高生存质量的新治 疗策略。目前早期霍奇 金淋巴瘤的治疗主要根据患者临床分期结合预后因素制定新的 治疗策略。主要不良预后因素包括：年龄>50岁、B症状（主要指 发热、消瘦）、纵隔或脾巨大肿块病变（巨大肿块指肿块最大直径 /0cm ,纵隔巨大肿块指后前位胸部 X线片肿块最大直径 溯JIt 56水平胸腔内径 的1/3）、病变 整个淋巴结区受累、血沉快（用0mm/h伴有B症状， 著0mm/h不伴有 B症状）。90年代以来分析百万 电子伏特 X线的治疗资料得出达到 照射野内肿瘤控制率 98% ,亚

15、临床 灶肿瘤照射量为32.4Gy , <6cm肿瘤照射量为 36.9Gy 射剂量可适当减少。根据放疗和化疗作用 有机结合，可适当减少放射剂量及缩小放 剂的应用。适量应用慈环类药物及博莱霉 ABVD化疗方案可避免第二肿瘤和不育， 瘤治愈率的前提下，减少远期并发症，改善生活质量。由于>6cm肿瘤照射剂量37.4Gy 。新资料表明照 的不同特点和远期并发症的不同，取长补短射野，同时适当减少化疗周期数及减少烷化素可减少心脏损害和肺毒性的并发症。采用从而 在保持或提高早期 （I、n期）霍奇金淋巴 ABVD化疗方案的治疗反应率、无进展生存和毒性耐受情况优于传统的MOPP方案或MOPP/ABVD

16、 交替方案所以该方案目前成为霍奇金淋巴瘤治疗的首选晚期（出、IV期）霍奇金淋巴瘤的治疗：联合化疗是晚期（出、IV期）霍奇金淋巴瘤的 主要治疗手段。常用的联合化疗方案是 ABVD方案，治疗完全缓解率 75%82%。通 常共需68个周期。出、IV期患者治愈率50%70%。巨块病 灶或残存病灶 应加病灶 野放疗。1）目前有三种流行的化疗方案：（1） ABVD方案：1970年代诞 生于意大利，是目前首选的化疗方案。命名的四个字母来自于 疗法的四个用药阿霉素、博莱霉 素、长春花碱、达卡巴嗪。（2） Stanford V方案：1988年诞生。它的化疗疗 程通常是 ABVD的一半，但是 用药剂量更大。经AB

17、VD方案治疗的5年生存率要高于该方案。此方案重点在对直径大于5cm的肿块和大脾进行放疗。（3） BEACOPP 方案：由德国霍普金斯研究组发明，流行于欧洲I。这种疗法主要针对II期以后的患者。用药 包括：阿霉素、博莱霉 素、长春花碱、丙卡 巴肿、依托 泊黄、强的松。研究 表明，此疗法对非早期患者的治愈率比ABVD针对同类患者的治愈率高10%15%，但总生 存和二次无进展生存期无统计学差异。2）化疗原则（1） I期A-n期A非巨块型患者采用ABVD方案M疗程，缓解 后受累野局部放疗（2030Gy ）。也可以单纯放疗。（2） I期A- n期A巨块型患者 采用ABVD方案>46疗程，缓解后局部

18、放疗（受累野初始病变 >5cm的照射36Gy ),放疗应包括纵隔和双侧锁骨上区。（3） I期B-n期B和m-IV期和各期淋巴细 胞消减型患者应采用ABVD方案X68疗程，缓解后 局部放疗(受累野初始病变>5cm的和脾区病灶的照射36Gy)。（4） NLPHL患者I A- HA期可 以单纯受累野照射。m- IV期的可单纯联合化疗，配合缓解后受累 野照射，化疗选择包含烷化剂为主的方案，治疗中可加入美罗华以提高疗效。(5)挽救治疗：初治应用联合化疗不能达到完全缓解的难治病例或完全缓解后 复发病例需给予挽救治疗。可以选择的化疗方案如ICE、DHAP、ESHAP、 Mini-BEAM 、MI

19、NE等。单纯放疗后复发的采用化疗联合局部放疗。短期(12个月内)复发病例及初治联合化疗方案不能达到完全缓解的难治病例，应进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗，其中化疗尚敏感的病例疗效较好，长期生存率为30% 50%。异基因造血干细胞移植是进展期年轻患者的选择，减低预处理 剂量的移植方法降低了移植相关死亡率，是今后有可能广泛开展的移植方式。(6)复发性经典 型霍奇金淋巴瘤 治疗的新药物：靶向药物 CD30单克隆抗体，SGN35和作用于组蛋白去乙酰激酶的抑制剂 Panobinostat 的临床试验结果展现了良好的应用前景 。美罗华、来那度胺和自体LMP2蛋白特异 性CTL治疗复发 性EBV+霍奇金淋巴瘤为控制该肿瘤开辟了新的道路。4-5疾病预后1)初 治霍奇金淋巴瘤的不良预后因 素：(1)巨块病变：纵隔肿物(胸部 X线)：肿物最大径线/胸内最大径线 >1/3 ;肿物超过在 T5-6胸内径的35% ; CT显示任何肿物直径>10cm(2) ESR 著0mm/1h(3)超过三个部位(4) B症状(5)结外病变2)进 展期病变的国际预后因素：(1)白蛋白<40g/L(2)血红蛋白