03药动学2讲解

1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合三、代谢三、代谢（一）药物代谢作用及步骤（一）药物代谢作用及步骤 （二）代谢部位（二）代谢部位 主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾。肤、肾。 （三）药物转化的酶系统（三）药物转化的酶系

2、统1 1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如性较大的药物。如AchEAchE、MAOMAO。 2 2、肝药酶（非专一性酶）、肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中化，其中CYPCYP450450酶系统是促进药物转化的主要酶系统是促进药物转化的主要酶系统。酶系统。 CYP 特点：特点： 选择性低：能同时催化多种药物转化。选择性低：能同时催化多种药物转化。 活性低活性低 变异性大：易受遗传、年龄、营养状态、变异性大：

3、易受遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病等因素的影响。机体状态、疾病等因素的影响。 该酶的活性易受药物的影响而出现增强该酶的活性易受药物的影响而出现增强或减弱现象或减弱现象 （四）药物代谢酶的诱导与抑制（四）药物代谢酶的诱导与抑制 药酶诱导药酶诱导 ：可导致合用底物药物代谢加：可导致合用底物药物代谢加快。如利福平、卡马西平快。如利福平、卡马西平 自身诱导：使代谢酶活性增加，其自身代自身诱导：使代谢酶活性增加，其自身代谢也加快。谢也加快。如如苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松 药酶抑制药酶抑制 ：导致同时应用的一些药物代：导致同时应用的一些药物代谢减慢。谢减慢。 西米替丁抑制华

4、法林苯妥英钠、地西泮代西米替丁抑制华法林苯妥英钠、地西泮代谢。谢。 四、排泄四、排泄 药物原型及其代谢物被排出体外的过程。药物原型及其代谢物被排出体外的过程。 排泄途径：肾脏排泄途径：肾脏 ( (主要主要) )、消化道、肺部、消化道、肺部、汗、乳汁等。汗、乳汁等。 （一）肾脏排泄（一）肾脏排泄 1.肾小球滤过肾小球滤过 除血浆蛋白结合的药物外，绝大多数非除血浆蛋白结合的药物外，绝大多数非结合型的药物及其代谢产物均可经肾小球滤结合型的药物及其代谢产物均可经肾小球滤过。过。 2.肾小管主分泌肾小管主分泌 药物可经肾小管药物可经肾小管主动分泌主动分泌排泄。排泄。 当分泌机制相同的两类药物经同一载体转

5、当分泌机制相同的两类药物经同一载体转运时，可发生竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素运时，可发生竞争性抑制。如丙磺舒与青霉素 3.肾小管重吸收肾小管重吸收 进入肾小管管腔的药物，脂溶性高、非进入肾小管管腔的药物，脂溶性高、非解离型的药物及其代谢产物可经肾小管上皮解离型的药物及其代谢产物可经肾小管上皮细胞被动重吸收进入血液。细胞被动重吸收进入血液。 改变尿液改变尿液pH，可改变药物的重吸收程度。，可改变药物的重吸收程度。 应用：某些药物以原型或者活性代谢产物应用：某些药物以原型或者活性代谢产物排泄，可治疗泌尿系统的感染。如：链霉排泄，可治疗泌尿系统的感染。如：链霉素。素。 （二）消化道排泄（二）消化道排

6、泄 胆汁排泄：可治疗胆道感染。胆汁排泄：可治疗胆道感染。如：红霉素，氯霉素。如：红霉素，氯霉素。 分泌到胆汁药物及其代谢产物，分泌到胆汁药物及其代谢产物， 部份随粪便排出部份随粪便排出 部份可再经小肠部份可再经小肠 （ 吸收经肝脏进入血循环）吸收经肝脏进入血循环） 进入肠腔进入肠腔v 肝肠循环：肝肠循环：指许多药物经肝排入胆汁指许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到，由胆汁流入肠腔，在肠腔经门静脉回到肝。肝。被相应的水解酶转化成原型药物，被被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收。重吸收。 a.肝肠循环可延长药物的作用时间肝肠循环可延长药物的作用时间:洋洋地黄，地高辛。地黄，地

7、高辛。 b.强心苷中毒口服考来烯胺。强心苷中毒口服考来烯胺。 （三）其他排泄途径（三）其他排泄途径 乳汁：偏酸性，弱碱性药物排泄较多。乳汁：偏酸性，弱碱性药物排泄较多。 汗腺和唾液腺，如：利福平。汗腺和唾液腺，如：利福平。 肺：主要是挥发性的药物。如：酒精。肺：主要是挥发性的药物。如：酒精。 第三节第三节 药物代谢动力学的基本概念药物代谢动力学的基本概念 药药量量- -时间关系：血药浓度随时间变化时间关系：血药浓度随时间变化的过程。的过程。 时间时间-药物浓度曲线药物浓度曲线 ：以时间作为横坐以时间作为横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态

8、变化的曲线。映血药浓度随时间动态变化的曲线。血管外单次用药的时间血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图药物浓度曲线图 血血药药浓浓度度mg/l时间时间残留期残留期持续期持续期药峰时间药峰时间潜伏期潜伏期药峰浓度药峰浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度安安全全范范围围转化排泄过程转化排泄过程一次给药的药时曲线一次给药的药时曲线 量效曲线：两条线，两个点，三个过程。量效曲线：两条线，两个点，三个过程。n比较口服、皮下、肌肉、静脉注射的量效比较口服、皮下、肌肉、静脉注射的量效曲线。曲线。一、一级消除动力学（恒比消除）一、一级消除动力学（恒比消除） 体内药物在单位时间体内药物在单位时间内

9、消除的药物百分率不内消除的药物百分率不变。变。消除速度与血药浓度消除速度与血药浓度成正比。成正比。一、一级消除动力学（恒比消除）一、一级消除动力学（恒比消除） 单位时间内消除某恒定比例的药量单位时间内消除某恒定比例的药量 单位时间消除的药量与血浆药物浓度成单位时间消除的药量与血浆药物浓度成正比，消除的量不恒定。正比，消除的量不恒定。 消除速率消除速率k k不变不变 半衰期恒定半衰期恒定大多数药物的消除都属于一级动力学消除大多数药物的消除都属于一级动力学消除。若以血药浓度（若以血药浓度（C C）的对数与时间）的对数与时间（t t）作）作图，为一直线。图，为一直线。ktCCt0lnlnkt0teC

10、CkCdtdC1tkCCt303. 2loglog0kkttCCkt693. 02lnlnln2/10二、零级消除动力学（恒量消除）二、零级消除动力学（恒量消除） 单位时间内，药物始终以一个恒定的数单位时间内，药物始终以一个恒定的数量进行消除，其消除与量进行消除，其消除与血药浓度无关。（血药浓度无关。（超过机超过机体的消除能力）体的消除能力）单位时间消除恒量的药物单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关消除速率与药量或浓度无关半衰期不恒定，可随给药剂量半衰期不恒定，可随给药剂量或浓度而变化。或浓度而变化。 三、米氏消除动力学三、米氏消除动力学 零级和一级动力学消除的混合型消除方式。零级和

11、一级动力学消除的混合型消除方式。 在血药浓度过高时，以零级动力学消除，在血药浓度过高时，以零级动力学消除， 在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除在治疗剂量时，血药浓度按一级动力学消除 如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔等 在非线性动力学这一类型，其在非线性动力学这一类型，其t1/2t1/2在很低浓度时，可用在很低浓度时，可用一级动力学的公式；一级动力学的公式；l 在很高浓度时，可用零级动力学的公式在很高浓度时，可用零级动力学的公式第四节第四节 体内药物的药量体内药物的药量时间关系时间关系一、单次给药一、单次给药0204060801001200246

12、810Time (min)Plasma aspirin concentration (mg/L)单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服急速下降的分布相，缓慢下降的消除相迅速上升的吸收相、缓慢下降的消除相二、多次给药的稳态血药浓度二、多次给药的稳态血药浓度 多次给药使体内消除的药量和进入体内多次给药使体内消除的药量和进入体内的药量相等，体内药物总量不再增加达到的药量相等，体内药物总量不再增加达到稳定状态稳定状态稳态浓度。稳态浓度。 药物在剂量和给药间隔时间不变时，药物在剂量和给药间隔时间不变时，约经约经45个半衰期可达稳态浓度。个半衰期可达稳态浓度。v 意义：意义：n1.1.吸收和消除量相等。

13、吸收和消除量相等。n2.2.分次给药，血药浓度有波动，峰值和峰分次给药，血药浓度有波动，峰值和峰谷。给药间隔短，波动小，患者用药反应谷。给药间隔短，波动小，患者用药反应轻微。轻微。n3.3.单位时间内用药总量不变，达坪时间和单位时间内用药总量不变，达坪时间和用药间隔、用药剂量无关。用药间隔、用药剂量无关。n4.4.要快速达坪值，可首剂加倍。要快速达坪值，可首剂加倍。零级消除动力学零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率) = -Ke/2.303时间（时间（h）时间（时

14、间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变第五节第五节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间u 临床指导意义：临床指导意义：（1 1）确定给药的间隔时间；）确定给药的间隔时间；（2 2）预测按）预测按t t1/21/2的间隔连续给药，的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为血药浓度达到

15、稳定状态所需时间为5 5个个t t1/2 1/2 ；（3 3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为的时间为5 5个个t t1/2 1/2 三、时量曲线下面积（三、时量曲线下面积（AUCAUC） 是指由坐标横轴与时是指由坐标横轴与时- -药浓度曲线围成的面药浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。二、药峰时间（二、药峰时间（TmaxTmax）和药峰浓度（）和药峰浓度（CmaxCmax） 药峰时间是指用药以后，血药浓度达到

16、药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。药峰浓度是指用药后所能峰值所需的时间。药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。达到的最高血药浓度。uCLCL是指单位时间内有多少表观分布容积是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被清除，其单位为的药物被清除，其单位为ml/minml/min。CLCL仅仅表示药物从血中清除的速率，并不是被表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。清除药物的具体量。u意义：意义： CLCL小，首关消除少，小，首关消除少，F F大；大； CL CL大，首关大，首关消除多，消除多，F F小。小。 反映肝肾功能反映肝肾功能 四、清除率（四、清除率（ Clea

17、rance，CL ） 当血浆和组织内药物分布达平衡时当血浆和组织内药物分布达平衡时后，体内药物按此时血浆浓度在体内分后，体内药物按此时血浆浓度在体内分布时所体液容积。布时所体液容积。VdAC0 体内药物总量和血浆药物浓度之比体内药物总量和血浆药物浓度之比五、表观分布容积（五、表观分布容积（Volume of distribution，Vd）Vd的临床应用意义的临床应用意义 推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围 体重体重70kg人，总体液量人，总体液量42 LVd：5L 血浆血浆 10-20L 细胞外液细胞外液 40L 全身体液容积全身体液容积 40L 聚集在某一器官聚集在某一器官

18、计算用药剂量计算用药剂量例：地高辛：例：地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 641 L 远大于体液总量远大于体液总量故：故： 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓血浓30倍）和脂肪组织倍）和脂肪组织药物到达全身血循环内的百分率药物到达全身血循环内的百分率（A/D）l 绝对生物利用度：绝对生物利用度： F = 100% AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100%六、生物利用度（六、生物利用度（ Bioavailability ）l 相对生物利用度相对生物

19、利用度：A：体内药物总量：体内药物总量D：用药量：用药量同一受试人群口服0.5mg 地高辛（digoxin）A制药公司产品制药公司产品 B制药公司生产的制药公司生产的两批产品两批产品七、房室模型七、房室模型 房室模型仅是便于进行药房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室可把该系统分为一室和二室开放型模型等开放型模型等 一室开放模型：一室开放模型：是假定机体是由一个房室组成，且药物在是假定机体是由一个房室组成，且药物在其中的消除速率也始终一致的模型。即给其中的消除速率也始终一致的模型。即给药后，药物可立即均匀分布到全身，并以药后，药物可立即均匀分布到全身，并以一定速度再从中消除。一定速度再从中消除。 二室开放模型：二室开放模型：假设机体由两个房室组成假设机体由两个房室组成（中央室和周边室），并有两种消除（转（中央室和周边室），并有两种消除（转运和转化）的速率。给药后，药物立即分运和转化）的速率。给药后，药物立即分布到中央室（包括血液和能与血液瞬间分布到中央室（包括