酮洛芬的工艺合成

1、酮洛芬的工艺合成1产品简介1.1 中英文名称，分子式，结构式名称：酮洛芬英文名：ketoprofe化学名：3-苯甲酰基-a-甲基苯乙酸分子式：C16H15O3结构式:COOH1.2 物化性质白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在甲醇中极易溶，在 乙膛、丙酮或乙醴中 易溶，在水中几乎不溶。熔点约93 96 Co为芳基烷酸类化合物。1.3 用途常用的非番体抗炎镇痛药，具有抗炎，解热，镇痛作用。1.4 前景分析酮洛芬为一种强效非番体抗炎药，是近年来应用于临床的高效解热， 镇痛药物。 对风湿，类风湿性关节炎，脊髓炎，痛风等疾病有良好的效果。随着国内经济的快速发展，酮洛芬药物生产技术不断提升，酮洛芬行业发展

2、迅速。与此有关的药物如： 酮洛芬贴剂，酮洛芬缓释胶囊，酮洛芬分散片等药物得到广泛的生产应用。国内企 业为了获得更大的利润收益，在生产规模和产品质量上不断提高，与之相关的核心生产技术应用与研发成为业内企业关注的焦点。技术工艺的优劣直接决定企业的 市场竞争力，相应的酮洛芬合成的工艺流程不断地得到进一步的改进和提高。2合成方法2.1 第一种合成方法(1)合成原理以苯甲酸为起始原料，经澳化、Friedel-crafts 反应、Grignard反应制得3乙 酰基二苯酮，再经Darzens反应制得酮基布洛芬。(2)合成所需要的原料苯甲酸，铁粉，澳,五氯化磷，无水三氯化铝，镁粉，醇钠的乙醇溶液，氯乙酸乙 酯

3、乙月青，无水四氢吠喃 生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。第一步：3-澳苯甲酸的制备在干燥的四颈瓶中，加入 73.2 g(0.6 mol) 化合物苯甲酸、4g还原铁粉，于 100 c150c搅拌0.5h ,滴加18 mL(0.35 mol)澳，加毕搅拌1 h,追加4g铁粉和 18 mL澳，于150c搅拌2h后，冉于260c搅拌3h,将产物溶于稀碱中，过滤后， 用盐酸酸化使其析出晶体，重结晶，干燥得白色粉末固体第二步：3-澳二苯甲酮的制备在干燥的三颈瓶中，依次加入化合物 3-澳苯甲酸55g(0.275mol)、五氯化磷 59.8(0.333mol)及无水苯187.5mL,于80c搅拌回流2

4、 h,用冰盐浴冷却至5c以下， 缓慢加入无水三氯化铝71.9g(0.95mol)，温度控制在10c以下，约1h加完，在45 60c搅拌回流5 h,冷至室温后，将反应液倾入冰(500g)和浓盐酸(200mL的混 合液中，分出有机层，水层用苯提取(100mL< 2).合并有机层，依次用饱和碳酸氢 钠溶液200mL和水( 200mL< 2)洗至中性，无水硫酸镁干燥，常压回收溶剂，得淡 黄色固体70g。第三步：3-乙酰基二苯酮的制备滴加在干燥的四颈瓶中，依次加入镁粉 1g,无水四氢吠喃25mL和少许碘粒.加 热搅拌至60100c时，11g (0.04 mol)化合物3-澳二苯甲酮和无水四氢

5、吠喃 35mL 的混合液，加毕，搅拌2.5h,冷至室温，滴加乙月青55mL(0.086mol)和无水四氢吠 喃15mL的混合液，加毕搅拌4h,回流3h,减压回收溶剂，力口 20%fc酸100mL回流 3h,放置过夜，加入三氯甲烷100 mL,搅拌，静置，分出有机层，依次用饱和碳酸 氢钠溶液(100mL< 2)和饱和氯化钠溶液(100mL< 2)洗至中性，无水硫酸镁干燥， 回收溶剂后，得黄色液体10g。第四步：酮洛芬的制备在三颈瓶中将11.2g (0.05mol)化合物3-乙酰基二苯酮和8g(0.05mol)氯乙酸 乙酯溶于50mL乙醇中，边搅拌边滴加醇钠的乙醇溶液 30 mL,回流

6、2h,加入30%5 氧化钠溶液40mL搅拌2h,用盐酸调至pH5,回流1h,加重铭酸钾和硫酸的水溶液 (1 ： 4),滴至变绿为止.用苯-石油醴(V： V=3： 10)萃取上述液，分出有机层，-石油醴重结晶，得白色晶体7g。减压回收溶剂，得黄棕色油状物，放置固化，用苯 (4)工艺流程图(5)产率计算，成本核算：收率为60%2.2 第二合种成方法(1)合成原理酮洛芬的合成方法常以月青乙基二苯甲酮为原料，经浓硫酸水解制(2)合成所需要的原料：月青乙基二苯甲酮、乙二醇、氢氧化钾、盐酸、丙酮(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等。第一步：酮洛芬粗品的合成在三口烧瓶中投入月青乙基二苯甲酮5g和乙

7、二醇5mL加热搅拌使之完全溶解。 在烧杯中加入3g氢氧化钾，加入5mL屯化水，搅拌至溶解完全。待月青乙基二苯甲酮溶 液升温至150C ,将配好的氢氧化钾溶液倒入反应器中控制温度 150c反应45min,原 料全部转化为K盐，待反应液冷却，加入60mL屯化水稀释，继续搅拌，待用。用试 剂盐酸将制得的K盐水溶液;pH调至89,加入0.5g活性炭，搅拌加热30min,趁热 过滤；配置0.5 mol/L的盐酸水溶液150mL将滤液缓慢滴加到稀盐酸溶液中，并搅 拌，先慢后快直至滴加结束。将析出的固体过滤，滤饼放入烘箱干燥，得粗产物5.3go第二步：产品纯化将所得的粗产品溶于10mlM酮，搅拌直至全部溶解

8、，加入0.5g活性炭，加热脱 色30min,趁热过滤。(4)工艺流程图皓7甘一茶田幅(5)产率计算，成本核算：收率达 99.1%。2.3第三种合成方法(1)合成原理以3-氟甲基苯甲酸为起始原料,经过Friedel -C rafts、单甲基化、水解3 步得酮洛芬。NH2I.CLCHzCooPr-i2.NaOH3.HCL4.K2Cr2O7/H2SO4(6)(2)合成所需要的原料对硝基苯乙酮，碳酸二甲酯，三乙基氯化俊，亚硫酰氯，苯，氯化铝，碳酸钾 等。(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应条件等第一步：5-( 2-甲基-1,3-二嗯烷-2-基)-7-苯基苯并c异嗯唾(3)的制备对硝基苯乙酮(100

9、g,0.6mol)苯(500ml)、乙二醇(120ml, 2.2mol)、对甲苯 磺酸(1.5g , 7.9mmol)回流带水15h,加入苯(100ml),静置30min,下层(醇层)趁 热用苯(20ml)提取，合并苯层，减压回收苯后降至35C,加入含氢氧化钠(124g) 的95%乙醇(500ml),搅拌，30min内于45c滴加苯乙月青(74ml, 0.6mol),滴毕，于 5760c反应7h,室温静置过夜。搅拌下加水(350ml ) 后继续搅拌30min,过滤， 滤饼用水洗至中性，80c干燥后得到浅黄色固体(3)。第二步：2-氨基-5-乙酰基二苯甲酮(4)的制备3(50g, 0.2mol)

10、、95% 乙醇(400ml)和36%盐酸(8ml , 0.1mol)升温至 6070 C, 保温搅拌30min后降至40c以下，力口6080目铁粉(47g, 0.9mol),缓慢升温回流反 应2h,降至70C,用固体氢氧化钠(约3.7g)调至pH 7.27.5,趁热过滤，滤液减压 回收乙醇后降至室温析晶，过滤，滤饼用少量乙醇和水洗后于80c烘干，得黄色固体 4 (39.1)g 。第三步：3-乙酰基二苯甲酮(5)的制备4(26.0g , 0.1mol)溶于乙醇(60ml)和浓硫酸(14ml) , 15c搅拌下慢慢加入亚 硝酸钠(8.5g , 0.1mol)的水溶液(100ml),装上冷凝器后缓慢

11、升温，有大量氨气逸 出，改水浴为油浴、回流装置为分储装置，小心蒸除乙醇及乙醛，汽温达80c时停止。降温后用苯(50ml)提取，用少量水和5%氢氧化钠溶液洗后再用水洗至中性。无 水氯化钙干燥后常压蒸除溶剂，减压收集152156c/30Pa储份，得浅黄色液体5g。第四步：酮洛芬的合成(6)的制备在装有冷凝管、机械搅拌器的500m匚颈烧瓶中，加入3-苯甲酰基-a-甲基苯乙 月青50g(0.212mol)、冰醋酸50mL 49蜥酸?§液100mL徽硫酸：水=1:1), 搅拌升温并保持在125-130度之间回流4.5h后，逐渐降至40度加入水150mL，冷却至室温后加 甲苯50mL,搅拌后，静

12、置分层，分出有机相，水相用甲苯萃取50mL< 2,合并有机相。有 机相水洗至中性，用10%KOH溶液调至pH值> 10以上，静置分层，回收甲苯，水相 用活性炭脱色后过滤,滤液先用36%乙酸调至中性，再用10嘛酸调至pHfi< 2,析出 白色固体，干燥得粗品50.5g定纯度为98.5% ,用苯，石油醴重结晶，过滤，干燥得 白色固体(6),称重48.9g。(4)工艺流程图3优缺点评价第一种合成方法：反应过程简单，易操作 ，产率高，但反应时间较长。第二种合成方法：本工艺以月青乙基二苯甲酮为原料，经碱性条件下水解得酮洛 芬反应时间从10h缩短为1h,副反应少，原料转化率高，产品收率达

13、温度过低反应 速率偏低，反应时间过长，能耗较大，温度过高，有明显的自身缩合副产物生成(高 于150c就有明显的副产物生成)溶剂对该反应有着重要的影响乙二醇溶解性及反应 性较好，且乙二醇与水互溶，后处理非常简便，本方法可以供工业化生产。第三种合成方法：新甲基化试剂碳酸二甲酯为代替传统的CH3I , CH3Br , ( CH3)2SO舒甲基化试剂，副产物少，有利于产物的分离纯化；同时避免了 CH3I, CH3Br, (CH3)2SO4勺剧毒性，反应条件温和，改善了工作环境；以3-氟甲基苯甲酸为起始 原料，经Friede l-C rafts反应、a-单甲基化，水解3步反应制得酮洛芬，合成路线 短、收率高、操作简单等优点，适合大生产。总体来说第三种合成方法较好。4酮洛芬的红外表征图谱在酮洛芬红外光谱中在1600-1700/cm有二重峰为酮洛芬的N-H伸缩振动区5参考文献1陈芬儿，张文文.酮洛芬的合成J.中国医药工业杂志，1991, 22(8):334-335.2陈芬儿，张文文，董恩莲.酮洛芬的合成改进方法J.中国医药工业