血脑屏障2013.11

1、Blood-brain barrier& Clinical problems神经生物学教研室神经生物学教研室 魏晓燕魏晓燕2021-12-19毒素毒素药物药物有害物质有害物质H H2 2O O气体气体葡萄糖葡萄糖ATATP P氨基酸氨基酸BBBBBBCBBCBBBCBBCB血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier, (blood-brain barrier, BBB)BBB)：在血液和脑之间，选择性：在血液和脑之间，选择性地阻止某些物质由血进入脑的屏地阻止某些物质由血进入脑的屏障。障。Paul Ehrlich (18541915) 1885Edwin Goldmann(

2、1862-1913)1913Lina Stern (1878-1968)1921Max H. Lewandowsky(1876 - 1916 )“Bluthirn-schranke”1900“Hematoence-phalic barrier”电子显微镜的出现，使人们电子显微镜的出现，使人们真正看到血脑屏障的结构。真正看到血脑屏障的结构。分子生物学的发展使人们更分子生物学的发展使人们更深入地认识了血脑屏障。深入地认识了血脑屏障。end foot10Brain capillary endothelial cellsBrain capillary endothelial cells & T

3、ight junctions & Tight junctionsBasement membraneBasement membranePericytesPericytesEnd -feet of astrocytesEnd -feet of astrocytes外周外周CNS内皮细胞有窗孔、多小泡有窗孔、多小泡无窗孔、缺乏小泡无窗孔、缺乏小泡内皮细胞连接有间隙有间隙紧密连接紧密连接周细胞很少很少有有基膜无无有有胶质细胞无无星形胶质细胞终足星形胶质细胞终足内皮细胞含有的酶类无无含单胺类降解酶及多种含单胺类降解酶及多种分解酶分解酶内皮细胞是否能收缩含收缩蛋白，对组织含收缩蛋白，对组织胺类药物

4、反应为收缩胺类药物反应为收缩血管血管不含收缩蛋白，能保持不含收缩蛋白，能保持血管通透性的相对稳定血管通透性的相对稳定BBBMaintain homeostasisStrict selective permeabilityEnsure material exchangeSeparate CNS and blood /immune system13 物质的脂溶性 物质的亲水性 与血浆蛋白的结合程度 载体转运系统 发育的影响 周细胞周细胞基膜基膜内皮细胞内皮细胞d da ab bc c星形胶质细胞终足星形胶质细胞终足4 4星形胶质细胞终足星形胶质细胞终足e e血管腔面紧密连接紧密连接脑实质面血管内皮

5、细胞(Endothelial cell)紧密连接(Tight junction)l 跨膜蛋白跨膜蛋白 (claudins, occludin)l 锚定蛋白锚定蛋白 (ZO-1)l 骨架蛋白骨架蛋白 (actin filament)分隔组成分隔组成BBBBBB的诸细胞的诸细胞锚定内皮细胞锚定内皮细胞functionCollagen-V, Laminin等基质蛋白等基质蛋白 厚厚20-200 nm的连续膜结构的连续膜结构structure基膜(Basement membrane) 属于血管平滑肌细胞系属于血管平滑肌细胞系 与内皮细胞共用基膜与内皮细胞共用基膜 与内皮细胞之间存在特化连接与内皮细胞之

6、间存在特化连接包裹脑微小包裹脑微小/ /毛细血管毛细血管30%-70%30%-70%周细胞周细胞周细胞(Pericyte)l 调节调节水分子水分子进进出出脑组织脑组织l 调节电调节电解解质质代代谢谢l 调节调节小血管通透性小血管通透性星形胶质细胞终足(Astrocyte end-foot)在血液和脑之间，选择性地阻止某些物质由血进入脑的屏障。由中枢神经系统的毛细血管内皮细胞及其紧密连接、周细胞、基膜和星形胶质细胞终足组成。分隔了血液及外周的免疫系统，保障中枢神经系统的内环境稳定，同时能够维持血液和脑组织间正常物质交换。示踪原理：示踪原理：伊文氏蓝（伊文氏蓝（Evans BlueEvans Bl

7、ue）静脉注）静脉注射入血，可透过被破坏的血脑屏障，迅速与射入血，可透过被破坏的血脑屏障，迅速与脑组织中的白蛋白结合，使脑组织染色。脑组织中的白蛋白结合，使脑组织染色。Electron microscopy32脊髓挤压伤脊髓挤压伤内源性内源性IgGYao, et al, 2012, ECAM高渗溶液高渗溶液伊文氏蓝伊文氏蓝-白蛋白复合物白蛋白复合物Jiang et al., 2012,Neuroscience letters一过性高血压一过性高血压（静脉注射肾上腺素）（静脉注射肾上腺素）内源性内源性IgGIgG免疫电镜结果免疫电镜结果Kuang, et al.,2004, Kuang, et

8、al.,2004, Int J Neurosci.Int J Neurosci.35Clinical problems?免疫细胞病毒、细菌等病毒、细菌等 反复开放血脑屏障反复开放血脑屏障- 癫痫发作，病灶内发现白蛋白沉积癫痫发作，病灶内发现白蛋白沉积 BBBBBB的破坏时程与皮层活动异常一致的破坏时程与皮层活动异常一致 将血浆蛋白直接注射到海马，导致行为、将血浆蛋白直接注射到海马，导致行为、 脑电的癫痫改变脑电的癫痫改变 Semin Immunopathol (2010) T T cells in the blood vesselscells in the blood vesselsT T c

9、ells through BBBcells through BBB多发性硬化 (Multiple sclerosis)多发性硬化 (Multiple sclerosis)炎症期退变期“rather than being a disease of the immune system, “rather than being a disease of the immune system, MS is a disease of the blood-brain barrier .”MS is a disease of the blood-brain barrier .”艾滋病痴呆综合征艾滋病痴呆综合征

10、(AIDS Dementia Complex, ADC) HIV HIV感染晚期最常见的重要并发症。感染晚期最常见的重要并发症。发病机理不明，多认为是发病机理不明，多认为是HIVHIV自身导致。自身导致。Colored positron emission tomography (PET) scan. Top: AIDS patient suffering from dementia.Bottom: a normal brain. HIV脑病 (HIV Encephalopathy)问题：病毒如何进入脑组织？问题：病毒如何进入脑组织？组织学改变为白质变灰，伴有星型胶质细组织学改变为白质变灰，伴有

11、星型胶质细胞增生性反应，见于周围血管分布区域。胞增生性反应，见于周围血管分布区域。Trojan horse hypothesis瘦素抵抗引起的肥胖症 (Leptin-resistant induced Obesity)“In this sense“In this sense，obesity is a disease of the BBB” obesity is a disease of the BBB” William A Banks:The Blood-Brain Barrier as a Cause of Obesity The Blood-Brain Barrier as a Cause

12、 of Obesity Current Pharmaceutical Design, Volume 14,Number 16, June 2008 , pp. 1606-1614(9) Current Pharmaceutical Design, Volume 14,Number 16, June 2008 , pp. 1606-1614(9) 阿尔兹海默氏病 (Alzheimers disease)进行性认知障碍，以神经毒性进行性认知障碍，以神经毒性在血管和脑实质中的聚集、神在血管和脑实质中的聚集、神经元损害以及神经缠结为病理特征。经元损害以及神经缠结为病理特征。Amyloid peptid

13、e ( () ) 发挥中心作用内向流内向流 BBB对对的清除的清除 BBBBBB对对 清除减弱是清除减弱是 寡聚体形成的主要原因寡聚体形成的主要原因51核黄疸(kernicterus)血中胆红素增高，通过血中胆红素增高，通过新新生儿未发育健全的血脑屏生儿未发育健全的血脑屏障障进入中枢神经系统，在进入中枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、大脑基底节、视丘下核、苍白球等部位引起病变。苍白球等部位引起病变。主要表现为重度黄疸肌张主要表现为重度黄疸肌张力过低或过高，嗜睡、拒力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊奶、强直、角弓反张、惊厥等。厥等。组成血脑屏障的各成分与邻近组成血脑屏障的各成分与邻近

14、的神经细胞共同组成的功能单位，主的神经细胞共同组成的功能单位，主要以旁分泌的方式在生理和病理条件要以旁分泌的方式在生理和病理条件下相互影响、相互作用。下相互影响、相互作用。包括神经元、包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细胞外基质。胞外基质。NVU in Alzheimers Disease狂犬病狂犬病帕金森病帕金森病精神分裂症精神分裂症慢性病理性疼痛慢性病理性疼痛中枢神经系统创伤中枢神经系统创伤肌萎缩脊髓侧索硬化症肌萎缩脊髓侧索硬化症Nearly all large-molecule pha

15、rmaceutics & 98% of small molecules brain diseases account for 30% of the total burden of all diseases.Of the 70007000 drugs ( Comprehensive Medicinal Chemistry database) 5%5% treat the CNS ( limited to depression, insomnia and schizophrenia)To cross the blood-brain barrier To cross the blood-br

16、ain barrier ! !(2) Change the drugs?(1) Change the route?(3) Change the barrier?59鞘内给药鞘内给药 利用转运系统利用转运系统转运蛋白、转运蛋白、claudin-5蛋白质转导结构域蛋白质转导结构域 (PTD)单域抗体单域抗体Fc5 （血管内皮细胞内源性（血管内皮细胞内源性受体介导）受体介导）纳米颗粒纳米颗粒 10-100nm脂质体（球状小囊）脂质体（球状小囊）药物改造药物改造enzymeL-type amino acid transporter 1 (LAT 1)L-DOPADopamineBBBBLOODBRAIN改变渗透压（甘露醇）改变渗透压（甘露醇）改变紧密连接改变紧密连接 (RMP-7)(RMP-7)超声微泡超声微泡光化学、光动力光化学、光动力电磁场电磁场放疗放疗中医药（开窍药如冰片）中医药（开窍药如冰片）1.血脑屏障的基本结构和相应的功能血脑屏障的基本结构和相应的功能； 位置、五大组成部分、四大功能2.常见血脑屏障的研究方法和临床检测方法； 在体、离体、BBB开放模型的制备、两种常用检测方法3. 血脑屏障在疾病发生发展中的作用； 血液成分或免疫细胞侵害脑实质、转运系统异常、发育不全4.神经血管单元