纳美芬EVO-II

1、强效、长效的选择性阿片受体拮抗剂强效、长效的选择性阿片受体拮抗剂全脑保护剂替代纳洛酮全脑保护剂替代纳洛酮抒纳抒纳盐酸纳美芬注射液盐酸纳美芬注射液国药准字国药准字H20080652H20080652国家西药新药国家西药新药辽宁海思科制药辽宁海思科制药 梁华孟梁华孟多种神经损害因子参与神经损伤的产生多种神经损害因子参与神经损伤的产生原发性神经损伤原发性神经损伤多种内源性神经损害因子的释放和蓄积多种内源性神经损害因子的释放和蓄积 神经元能量迅速消耗神经元能量迅速消耗局部代谢产物堆积局部代谢产物堆积微循环障碍微循环障碍 局部血液粘度升高局部血液粘度升高红细胞压积升高红细胞压积升高红细胞变形能力降低红细

2、胞变形能力降低血管舒缩功能紊乱血管舒缩功能紊乱血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤血管痉挛血浆外渗血管痉挛血浆外渗颅内压升高、脑缺血、脑水肿等颅内压升高、脑缺血、脑水肿等瀑瀑布布级级联联反反应应继发性神经损伤继发性神经损伤1. 阿片及其阿片生物碱阿片及其阿片生物碱 第一节第一节 阿片生物碱阿片生物碱类镇痛药类镇痛药 阿片与鸦片战争 The Opium Wars(1839-1842)阿片与鸦片战争阿片与鸦片战争 The Opium Wars(1839-1842)含阿片含阿片生物碱生物碱类植物：类植物： 罂粟罂粟1803年首先从阿片年首先从阿片中提取得到阿片生中提取得到阿片生物碱吗啡纯品物碱吗啡纯品。

3、 阿片受体及阿片肽阿片受体及阿片肽阿片受体阿片受体阿片受体的阿片受体的多型性及功能：多型性及功能：m: m: 与镇痛、呼吸抑制、欣快与镇痛、呼吸抑制、欣快 感、药物依存有关感、药物依存有关k k：与镇痛、缩瞳、镇静有关与镇痛、缩瞳、镇静有关d d：与精神活动有关与精神活动有关研究史：研究史：吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽。19921993年 克隆出 阿片受体。内源性阿片样物质内源性阿片样物质脑菲肽脑菲肽 -内菲内菲肽肽强菲肽强菲肽内源性抗痛系统及抗痛机制内源性抗痛系统及

4、抗痛机制 内阿片肽能神经元释放内阿片肽激动阿片受体通过G蛋白偶联机制抑制ACCa2+内流、K外流前膜递质（P物质等）释放突触后膜超极化阻止痛觉冲动的传导、传递镇痛过量内阿片肽是多种神经损害因子之一过量内阿片肽是多种神经损害因子之一1Gentile NT, et al. Ann Emerg Med, 1993, 22:1023.2洪涛等, 国外医学神经病学神经外科学分册, 1992,19(1):35-37.u 内源性阿片肽内源性阿片肽(Endogenous Opioid Peptides，EOP)，简称内阿片，简称内阿片肽，它们是中枢神经系统中广泛分布的一种神经多肽，在机体正常肽，它们是中枢神经

5、系统中广泛分布的一种神经多肽，在机体正常水平下起着神经递质或阿片样作用水平下起着神经递质或阿片样作用1。u80年代以来的实验研究表明，过量内阿片肽与中枢神经系统损伤年代以来的实验研究表明，过量内阿片肽与中枢神经系统损伤密切相关，是一种神经损害因子密切相关，是一种神经损害因子2。u以往内阿片肽多指以往内阿片肽多指-内啡肽内啡肽(-EP)，而近年研究表明主要是强啡，而近年研究表明主要是强啡肽肽(Dyn)参与损伤后继发性神经病理的不可逆改变参与损伤后继发性神经病理的不可逆改变2。内源性阿片肽加害了急性脑损伤过程内源性阿片肽加害了急性脑损伤过程o 内源性阿片肽在急性脑血管病、颅脑外伤、心肌梗塞、休克等

6、强应激状态时大量释放，产生镇痛、引起欣快感、安慰情绪、下调心血管和呼吸系统活性等，以减轻应激反应的烈度，扮演了“绥靖”性的加害角色。内源性阿片肽内源性阿片肽 受体类型受体类型 脑内部位脑内部位 生物反应生物反应脑啡肽脑啡肽 中脑中脑 认知，认知， 心血管中枢功能，心血管中枢功能， 情绪情绪内啡肽内啡肽 和和内啡肽内啡肽 脑干脑干 呼吸，呼吸， 疼痛，疼痛， 激素分泌激素分泌强啡肽强啡肽 大脑大脑 疼痛疼痛 激素分泌激素分泌强啡肽是参与神经损伤的主要内阿片肽强啡肽是参与神经损伤的主要内阿片肽1 Herman BH, et al. J Pharmacol Exp Ther, 1988, 232(2

7、7). 2 Faden AI, et al. Regulatury Peptides. 1985, 11:35-41 3朱诚等. 中华创伤杂志. 1992, 8(5):275-277uHerman等等1鞘内注射强啡肽后引起大鼠后肢瘫痪，注射鞘内注射强啡肽后引起大鼠后肢瘫痪，注射5min内产生，内产生，15min时出现最大效应，时出现最大效应，24h出现前角神经元死亡，并有部分动物死亡。出现前角神经元死亡，并有部分动物死亡。uFaden等等2给狗鞘内注射强啡肽可加重脊髓和颅脑损伤后血流灌注不足给狗鞘内注射强啡肽可加重脊髓和颅脑损伤后血流灌注不足及增加死亡率。及增加死亡率。u朱诚等朱诚等3发现强啡

8、肽抗血清能减少猫颅脑损伤早期低血压及高颅压的程发现强啡肽抗血清能减少猫颅脑损伤早期低血压及高颅压的程度、升高灌注压、减轻脑水肿、减轻显微及超微结构的损害。度、升高灌注压、减轻脑水肿、减轻显微及超微结构的损害。多种强烈应激时强啡肽过度释放多种强烈应激时强啡肽过度释放 兴奋交感神经兴奋交感神经-肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统和下丘脑和下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴大脑皮层、下丘大脑皮层、下丘脑、垂体前叶、脑、垂体前叶、纹状体、灰质、纹状体、灰质、外侧网状结构、外侧网状结构、蓝斑、孤束核及蓝斑、孤束核及脊髓背角等大量脊髓背角等大量分泌强啡肽分泌强啡肽神经内分泌系统神经内分泌系统急性急性颅脑

9、损伤颅脑损伤急性急性脊髓损伤脊髓损伤脑出血脑出血缺血性缺血性脑卒中脑卒中脑外科脑外科手术手术连晓媛等, 国外医学生理病理科学与临床分册, 1998, 18(4)脊髓损伤程度与强啡肽含量成正比脊髓损伤程度与强啡肽含量成正比结论：结论：脊髓损伤越严重，强啡肽升高越明显，恢复至正常的时间越长，脊髓损伤越严重，强啡肽升高越明显，恢复至正常的时间越长，预后也越差。预后也越差。李明等,上海医学,1996,19(12): 683-686*050100150200250脑脊液中脑脊液中脊髓损伤脊髓损伤4h后后强啡肽含量强啡肽含量(pg/ml)* P0.01无脊髓损伤组无脊髓损伤组(n=8)不完全截瘫组不完全截

10、瘫组(n=16)47.33140.52血浆中血浆中完全性截瘫组完全性截瘫组(n=9)88.68181.76240.02202.07*颅脑外伤程度与强啡肽含量成正比颅脑外伤程度与强啡肽含量成正比刘予生等,中国治金工业医学杂志,1994,11(2)：71-73中型脑外伤组中型脑外伤组(n=23)* P0.01对照组对照组(n=13)重型脑外伤组重型脑外伤组(n=10)05001000150020002500血浆中血浆中颅脑损伤颅脑损伤24h后后强啡肽含量强啡肽含量(pg/ml)938.771870.322035.13*05010015020025077.08186.32227.58*脑脊液中脑脊液

11、中结论：结论：颅脑损伤越严重，强啡肽升高越明显，血浆中强啡肽含量变化颅脑损伤越严重，强啡肽升高越明显，血浆中强啡肽含量变化可在一定程度上反映脑脊液中强啡肽含量的变化。可在一定程度上反映脑脊液中强啡肽含量的变化。受体是介导神经损伤的主要受体受体是介导神经损伤的主要受体Krumins SA, Faden AI. Ann Neurol. 1986. 19: 498-501.结论：大鼠脊髓损伤后病灶部位仅结论：大鼠脊髓损伤后病灶部位仅受体上调，受体上调，24h达峰值。达峰值。Fig. Changes in opiate binding in injury site of rat spinal cord

12、3HEKC、3HDAGO、3HDADL分别为分别为、受体的放射性配体受体的放射性配体012345fmol/mg protein63HDADL012345fmol/mg protein63HDAGO012345fmol/mg protein63HEKC012345fmol/mg protein63HDADL012345fmol/mg protein63HDAGO012345fmol/mg protein63HEKC02h24h1wcontrolinjured(24h)结论：结论：强啡肽强啡肽-受体系统是参与神经损伤主要受体系统。受体系统是参与神经损伤主要受体系统。在用于神经保护方面，特异性在用于

13、神经保护方面，特异性受体拮抗剂是阿片受体拮抗剂受体拮抗剂是阿片受体拮抗剂发展的必然趋势。发展的必然趋势。阿片受体拮抗剂的发展历程阿片受体拮抗剂的发展历程1806阿片受体激动剂，是阿片受体拮抗剂的发展基础阿片受体激动剂，是阿片受体拮抗剂的发展基础从阿片中提取出五元环结构活性成分吗啡，从阿片中提取出五元环结构活性成分吗啡，之后研发出一系列麻醉镇痛药，主要作用于之后研发出一系列麻醉镇痛药，主要作用于受体。受体。1963传统阿片受体拮抗剂传统阿片受体拮抗剂(仅作用于仅作用于受体受体)纳洛酮，广泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。纳洛酮，广泛用于解除呼吸抑制，麻醉催醒。全新一代特异性全新一代特异性 受体拮抗剂

14、受体拮抗剂纳美芬，由纳美芬，由BiotieBiotie公司公司REVEXREVEX 在美国上市。在美国上市。1995纳美芬以商品名抒纳在国内上市。纳美芬以商品名抒纳在国内上市。2008传统阿片受体拮抗剂纳洛酮传统阿片受体拮抗剂纳洛酮用于神经保护一直存在争议用于神经保护一直存在争议有神经保护作用有神经保护作用无神经保护作用无神经保护作用Faden AI. Opiate antagonists and thyrotropin-releasing hormone: Potential role in the treatment of shock. JAMA, 1984, 252: 1177-1180

15、.Hosobuchi Y, Baskin DS, Woo SK. Reversal of inducedischemic neurologic deficit in gerbils by the opiate antagonist naloxone. Science, 1982, 215: 69-71.Holaday JW. Cardiovascular effects of endogenous opiate systems. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1983, 23: 541-594.Hubbard JL, Sundt TM. Failure of nalo

16、xone to affect focal incomplete cerebral ischemia and collateral blood flow in cats. J Neurosurg, 1983, 59: 237-244.Jabaily J, Davis JN. Naloxone administration to patients with acute stroke. Stroke, 1984, 15: 36-39.纳洛酮的缺陷：纳洛酮的缺陷：1、对、对受体的低选择性受体的低选择性 脑干保护剂脑干保护剂o 由于受体主要分布于大脑内，所以脑保护和脑复苏的关键是阻断大脑内的受体。o 纳

17、洛酮主要是一种受体拮抗剂，对受体的结合力强，对、受体的结合力很弱，所以用以脑保护和脑复苏时，纳洛酮主要治疗靶点在脑干而不是全脑。 受体是纳洛酮的不敏感受体受体是纳洛酮的不敏感受体剂量作用受体神经保护作用小剂量仅作用于与呼吸有关的m受体无大剂量才作用于与神志和肢体有关的受体有纳洛酮是一种相对非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮是一种相对非特异性阿片受体拮抗剂(对亚型的选择性不对亚型的选择性不强强)，主要作用于，主要作用于m m受体，而对受体，而对受体作用较弱受体作用较弱1。1 洪涛等，国外医学神经病学神经外科学分册，1992，19(1)：35-372 韩翔等. 神经损伤与功能重建. 2006. 1(2)

18、: 112-114.纳洛酮作用效果与剂量相关2结论：结论：纳洛酮常规拮抗受体剂量并无神经保护作用，必须纳洛酮常规拮抗受体剂量并无神经保护作用，必须“大剂量、大剂量、反复反复”使用才有疗效，但目前临床多用小剂量纳洛酮治疗脑损伤。使用才有疗效，但目前临床多用小剂量纳洛酮治疗脑损伤。2、半衰期极其短暂、半衰期极其短暂反复给药存问题反复给药存问题o 盐酸纳洛酮的半衰期只有短暂的1-2小时，拮抗阿片受体的效应持续时间只有45分钟，因而纳洛酮在临床使用时必须反复追加给药，其血药浓度被反复冲击，在波峰时可能翻转阿片类镇痛药的镇痛效果，在波谷时却达不到治疗效应。o 不仅血药浓度的波动大，而且管理和操作也非常不

19、便。2001年，由王忠诚院士牵头年，由王忠诚院士牵头中华医学会神经外科学会和中华中华医学会神经外科学会和中华神经外科杂志组织国内神经外科杂志组织国内18家医院家医院实施的实施的511例治疗颅脑损伤病人的例治疗颅脑损伤病人的随机双盲对照临床研究表明：大随机双盲对照临床研究表明：大剂量纳洛酮对急性颅脑损伤具有剂量纳洛酮对急性颅脑损伤具有显著的治疗效果。显著的治疗效果。用药方案：用药方案：0.3mg/kg 3天，天， 4.8mg/日日 7天天 用生理盐水或平衡液稀释至用生理盐水或平衡液稀释至500ml后使用输液器控制滴速后使用输液器控制滴速 24小时持续滴注。小时持续滴注。 “ “大剂量、反复大剂量

20、、反复”使用使用是纳洛酮用于神经保护的前提条件是纳洛酮用于神经保护的前提条件中华神经外科杂志, 2001, 17(3): 135-139.010%20%安慰剂组安慰剂组治疗结束时死亡率治疗结束时死亡率(%)纳洛酮组纳洛酮组17.5%* 12.5%* P0.05纳洛酮组纳洛酮组安慰剂组安慰剂组0515GOS治疗结束时评分治疗结束时评分10.93GCS* 4.083.471.881.83语言功能语言功能1.861.72运动功能运动功能10* 12.68* P0.05 Cinzia S, et al. Stroke. 1990, 1: 943-947.特异性特异性受体拮抗剂的神经保护机制受体拮抗剂的

21、神经保护机制继发性继发性神经损伤神经损伤特异性特异性受体拮抗剂受体拮抗剂 “占位效应占位效应”竞争性阻止并取代过量强啡肽与阿片受体结合。竞争性阻止并取代过量强啡肽与阿片受体结合。分子瀑布级联反应分子瀑布级联反应特异性特异性受体拮抗剂受体拮抗剂-抒纳抒纳强效的强效的受体拮抗剂受体拮抗剂1优越的药代动力学性质优越的药代动力学性质2良好的安全性良好的安全性3o 与纳洛酮结构相似，但与纳洛酮结构相似，但2 2个取代基的不同决定了抒纳可特异性个取代基的不同决定了抒纳可特异性作用于作用于受体，具有更优越的药代动力学性质。受体，具有更优越的药代动力学性质。HOHOCH2NOHHOHOONOHCH2纳洛酮的结

22、构优化物纳洛酮的结构优化物盐酸纳美芬是更加优越的阿片受体拮抗剂盐酸纳美芬是更加优越的阿片受体拮抗剂o 纳美芬(Nalmefene， NMF)是水溶性纳曲酮的衍生物，是继纳洛酮和纳曲酮之后合成的又一纯阿片受体拮抗剂，其6位亚甲基的化学结构，使它表现出生理活性更强，更易穿透生物膜的特性。与与受体的亲合力是纳洛酮的受体的亲合力是纳洛酮的28倍倍Mary EM等采用同位素示踪法测定纳洛酮和等采用同位素示踪法测定纳洛酮和抒纳与标记后的阿片受体激动剂竞争性结合抒纳与标记后的阿片受体激动剂竞争性结合、和和受体的半数抑制浓度受体的半数抑制浓度(IC50)，并经过科学，并经过科学计算方法得出，抒纳与计算方法得出

23、，抒纳与3种阿片受体的亲和力种阿片受体的亲和力最强，其中与最强，其中与受体的亲和力是纳洛酮的受体的亲和力是纳洛酮的4倍，倍，与与受体的亲和力是纳洛酮的受体的亲和力是纳洛酮的28倍。倍。IC50(nM) of opiate antagonists in binding to brain membranes3H-DHM3H-EKC3H-DADLENalmefene1.05.16.1Naloxone3.56026与与受体的亲和力受体的亲和力纳洛酮纳洛酮抒纳抒纳510152025300128Michel ME et al. Meth and Find Clin Pharmacol( (实验与临床药理学

24、方法与成果实验与临床药理学方法与成果), 1985;7(4):175-177特异性特异性受体拮抗剂受体拮抗剂-抒纳抒纳强效的强效的受体拮抗剂受体拮抗剂1优越的药代动力学性质优越的药代动力学性质2良好的安全性良好的安全性3迅速透过血脑屏障，迅速透过血脑屏障，2min起效起效任爱国等,国外医学药学分册,1996,23(4):243-244脂溶性高，分子量小脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，给药后迅速透过血分布迅速，给药后迅速透过血脑屏障。脑屏障。起效，起效，内达血药浓内达血药浓度峰值，可阻断度峰值，可阻断以上的大脑以上的大脑阿片受体。阿片受体。J Nucl Med, 1997, 38:

25、1726-1731510151.31*10.9纳洛酮纳洛酮抒纳抒纳血浆消除半衰期血浆消除半衰期(h)*P0.050大脑阿片受体上的大脑阿片受体上的消除半衰期消除半衰期(h)1020302.0*28.7纳洛酮纳洛酮抒纳抒纳*P0.050u血浆消除半衰期是纳洛酮的血浆消除半衰期是纳洛酮的10倍倍u在大脑阿片受体上的消除半衰期是纳洛酮的在大脑阿片受体上的消除半衰期是纳洛酮的14倍倍半衰期长，作用时间持久半衰期长，作用时间持久日给药次数少日给药次数少完全避免纳洛酮的反复给药问题完全避免纳洛酮的反复给药问题避免了纳洛酮需反复给药或用输液泵连续输注的缺点，把药物通道留避免了纳洛酮需反复给药或用输液泵连续输

26、注的缺点，把药物通道留出来给其它药物，便于临床使用。出来给其它药物，便于临床使用。纳洛酮纳洛酮抒纳抒纳481212次以上次以上1-2次次20610日给药次数日给药次数特异性特异性受体拮抗剂受体拮抗剂-抒纳抒纳强效的强效的受体拮抗剂受体拮抗剂1优越的药代动力学性质优越的药代动力学性质2良好的安全性良好的安全性3与纳洛酮一样安全与纳洛酮一样安全【药理作用药理作用】与纳洛酮相同，都是纯阿片受体拮抗剂，无阿片激动活性，不产生耐受与纳洛酮相同，都是纯阿片受体拮抗剂，无阿片激动活性，不产生耐受性、依赖性。性、依赖性。在无阿片激动剂存在时给予纳美芬未见药理学作用。在无阿片激动剂存在时给予纳美芬未见药理学作用

27、。【不良反应不良反应】给予健康志愿者推荐剂量的给予健康志愿者推荐剂量的15倍以上，也只产生头沉、视力模糊、讲话倍以上，也只产生头沉、视力模糊、讲话费力等轻度不良反应。费力等轻度不良反应。临床试用临床试用1750例病人未发现例病人未发现1例导致疾病或死亡。例导致疾病或死亡。【药物过量药物过量】对健康志愿者静注对健康志愿者静注24mg纳美芬不会产生严重不良反应。纳美芬不会产生严重不良反应。摘自抒纳原版说明书特殊人群用药安全特殊人群用药安全【儿童用药儿童用药】可用于新生儿的复苏可用于新生儿的复苏【老年用药老年用药】可安全用于老年患者。可安全用于老年患者。l静注静注1mg抒纳后，年轻组抒纳后，年轻组(

28、19-32岁岁)和老年组和老年组(62-80岁岁)在血浆清除率或半衰期在血浆清除率或半衰期上无显著性差异。上无显著性差异。 抒纳在神经损伤治疗药物中的位置抒纳在神经损伤治疗药物中的位置神经损伤急性期的最佳选择神经损伤急性期的最佳选择抒纳是神经损伤急性期的最佳选择抒纳是神经损伤急性期的最佳选择后期后期-修复后期修复后期中期中期-修复早期修复早期早期早期-急性期急性期(2周周)促智药：促智药：奥拉西坦奥拉西坦神经修复药物神经修复药物：神经节苷脂神经节苷脂鼠神经生长因子鼠神经生长因子神经治疗药物：神经治疗药物：抒纳抒纳依达拉奉依达拉奉针针对对药药物物不不同同作作用用机机制制的的分分期期疗疗法法?抒纳

29、抒纳-起效最快的神经保护药物起效最快的神经保护药物012345抒纳抒纳达血药浓度峰值的时间达血药浓度峰值的时间 (h)5min40min4-6 h依达拉奉依达拉奉神经节苷脂神经节苷脂6摘自各药物原版说明书抒纳抒纳-安全的神经保护药物安全的神经保护药物抒纳抒纳依达拉奉依达拉奉不良反应不良反应给予健康志愿者推荐剂量的给予健康志愿者推荐剂量的15倍以上，耐受性都很好，倍以上，耐受性都很好，没有出现严重不良反应没有出现严重不良反应据日本临床病例据日本临床病例569例观察，例观察，4.57%出现严重不良反应，有急性肾功能出现严重不良反应，有急性肾功能衰竭；肝功能异常、黄疸；血小板衰竭；肝功能异常、黄疸；

30、血小板减少；弥漫性血管内凝血减少；弥漫性血管内凝血(DIC)药物相互作用药物相互作用几乎没有几乎没有1、与头孢替安钠等抗生素合用时，、与头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能衰竭加重的可能。有致肾功能衰竭加重的可能。2、原则上必须用生理盐水稀释。、原则上必须用生理盐水稀释。 3、不可和高能量输液、氨基酸制剂混不可和高能量输液、氨基酸制剂混合或由同一通道静滴。合或由同一通道静滴。 4、勿与抗癫痫药混合。、勿与抗癫痫药混合。 摘自各药物原版说明书依达拉奉在日本接受多次安全警告依达拉奉在日本接受多次安全警告依达拉奉依达拉奉从从2001年年6月该药首次在日本上市，因导致急性肾功能衰竭，包括死亡月该药首次

31、在日本上市，因导致急性肾功能衰竭，包括死亡12例，曾于例，曾于2002年年10月由月由“医生信函医生信函”提出警告，后来日本厚生省在药物不良反应公告提出警告，后来日本厚生省在药物不良反应公告(ADR, No198)上再次发布信息，要上再次发布信息，要求对其他潜在的严重不良反应增加新的安全警告，包括粒细胞减少症、急性肺部疾病、横纹肌溶求对其他潜在的严重不良反应增加新的安全警告，包括粒细胞减少症、急性肺部疾病、横纹肌溶解以及肝炎。该警告强调了用药监测的必要性，特别是要对老年患者进行严格的监护。解以及肝炎。该警告强调了用药监测的必要性，特别是要对老年患者进行严格的监护。 (Scrip,2004,2921:24)123 总结总结美国医院药师协会（美国医院药师协会（ASHP）推荐的纳洛）推荐的纳洛酮的替代品酮的替代品纳美芬的优势纳美芬的优势o 人脑的进化和结构特点表明，大脑而不是脑干才是最易受到损伤的部分。纳美芬的脑保护是全