现场检查与审评中存在的问题

1、v一、基本情况v二、检查报告撰写的几点说明v三、现场检查与审评中存在的问题v四、有关问题专家讨论意见v五、案例讨论一、基本情况一、基本情况v截止09年1月-10月底，共GMP现场检查企业 109 家次，飞行18家次，注册生产现场核查36个品种 v新增制剂生产线31条，到期制剂生产线149条，新增原料药品种24个，到期原料药83个 二、基本情况二、基本情况v企业总体检查情况：整改企业8家,合格率92.7v检查组派出情况：检查组61个，总计256个检查日 二、检查报告撰写的几点说明二、检查报告撰写的几点说明 自从认证中心下发了自从认证中心下发了药品药品GMP认证现场检查报告撰写指导认证现场检查报告

2、撰写指导原则原则后，现场检查报告质量有了明显的提高，内容详细、后，现场检查报告质量有了明显的提高，内容详细、条理清晰、表达清楚，充分反映被检查企业实施表达清楚，充分反映被检查企业实施GMP的情的情况。如：况。如： H:GMP检查报告（例一） H:GMP检查报告（例二） H:GMP检查报告（例三） H:GMP检查报告（例四） v一一、对检查情况与重点核实情况没有评价，对检查情况与重点核实情况没有评价，尤其是委托检验情况。尤其是委托检验情况。 如如“该公司动物试验、原子吸收、气相色谱、该公司动物试验、原子吸收、气相色谱、液相色谱（蒸发光检测器）、锥入度检验委液相色谱（蒸发光检测器）、锥入度检验委托

3、托市食品药品检验所，企业按规定进行市食品药品检验所，企业按规定进行了备案，备案件见附件。了备案，备案件见附件。” 中心规定委托检验需抽查三个不同年度连续20批（不足20批全部检查）的具体委托检验情况，并评价委托检验是否符合要求。备案 2、每年的培训培训内容不要雷同，不能流于形式 3、厂房与设施的维护和保养维护和保养 （尤其水系统和空气净化系统是否按规定进行监测和运行） 、关键设备等变更情况变更情况 4、再验证工作要有效开展再验证工作要有效开展 工艺改进、主要原辅料变更、重要设备变更要重新进行工艺验证，水系统、空气净化系统、灭菌设备、模拟分装试验一般是一年进行一次 法律、法规、规范、标准修订时，

4、相关文件应及时修订；厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时修订；管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订；企业发展、转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。文件执行要保持连续性 6、偏差要进行调查、分析偏差要进行调查、分析 偏差包括：生产过程的异常情况、半成品质量不合格、环境条件发生波动、设备出现故障、物料平衡超出限度、检验结果不符合要求。投诉、退货、不合投诉、退货、不合格处理程序和记录要应成为检查的重点。格处理程序和记录要应成为检查的重点。v三、其它问题v1、工艺变更的形式审查 企业质量承诺书v2、动态检查应包含所有认证的剂型（或品种），五年未生产的在报告中说明v3、整改报

5、告包括：缺陷内容、产生缺陷的分析、风险评估风险评估、整改措施、责任人、完成时间v4、注册核查的报告三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v1、检查员报告：重点核实委托检验情况：“.到目前为止共委托市药检所检验四批：红外光谱法测定苯甲酸钠鉴别项（批号：20081201）、气相色谱测定甘草（批号：080802）有机氯农药残留量、气相色谱测定薄荷素油（批号：090119）的含量、原子吸收测定白芍（批号：080401）的重金属及有害元素。”不能充分说明五年来委托检验的情况，后经核实委托检验的情况如下：黄芪061202批的含量测定与农药残留、重金属及有害元素，白芍061202批的农

6、药残留、重金属及有害元素企业未进行质量检验，也未进行委托检验，已投料生产十全大补酒和调经养血丸”。v涉及条款涉及条款3905*“企业未按批进行取样检验企业未按批进行取样检验”。三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v2、有一家企业“安监处委托检验备案件中不包括维生素B6的检测”，审核时叫企业提供了维生素B6的检验原始记录，发现计算存在概念性错误 v维生素B6检验原始记录v存在问题：v（1）、样品称样量偏小，误差增大；v（2）、对照品未恒重，只配制1份，未做系统适应性试验；v（ 3）、样品量采用平均数（1.08+1.05）/2存在概念性的错误，按照上述结果，计算含量：v11

7、01.36；1102.96，有1份样品不合格，涉及条款*7507企业在审核放行中未予发现。三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v3、检查报告：某企业文件规定纯化水的电导率小于5.0us/cm(20),实际记录的电导率为5.7us/cmv企业存在以下问题：vA:企业纯化水电导率已超过内控标准，不能放行使用，应进行偏差分析；另外规定为5.0us/cm电导率已经明显偏高，文件制定不合理；vB：根据2010版药典规定，电导率已不符合纯化水质量标准，应定为7101*三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v4、检查员报告：7024 经清洗、切片后的梅根片有发霉

8、、含泥沙等情况。v检查组没有进行追踪，认证中心核实了企业原来的“切梅根岗位操作法”、“胆益宁片岗位操作法”及企业对存放在中间站的四筐梅根片的状态说明，认为这四筐梅根片已经有霉点，未经过检验准备投料，下道提取工序也未确认是否合格。涉及条款*7015“生产过程中，不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序”。三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v5、检查员报告：4902 纯化水储罐及管道清洁规程内容不完整； 企业建立的纯化水储罐及管道清洁、灭菌标准操作规程中无规定清洁灭菌周期”；v备注：本记录隐含了*3403条“储罐和管道是否规定清洗、灭菌周期”。 三、现场检查与审评中

9、存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v6、检查员报告：7301 用于原料药琥乙红霉素生产的WT-25万能粉碎机清场后还有残留粉末。v条款7301 每批药品的每一生产阶段完成后应由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容应包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。（1、现场是否无上次产品、包装、标志、容器具、文件、记录等。2、已清洁过的操作间、设备、容器具等是否都有清洁合格标志。）三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v条款4902 药品生产车间、工序、岗位应按生产和空气洁净度等级的要求制定设备清洁规程，

10、内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。v条款*4904 原料药生产更换品种时，应对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品种，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。v（1）、制订的万能粉碎机清洁规程方法是否欠妥，方法是否经过验证；（4902）v（2）该设备是否为专用设备，该残留粉末是否会影响下批产品质量；（*4904）v（3）是否存在质量管理体系问题；（*7507）三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v7、检查员报告：3901*“药材提取用的回收酒精未按原生产品种专用，仅检测比重一个项目”

11、。据检查员反映酒精通过蒸馏塔回收，标准只规定比重一个项目，但未区分毒性药材与非毒性药材的酒精提取液v中心认为应合并到7501，回收酒精按要求修订中间品的标准，同时企业应严格区分毒性药材与非毒性药材生产设备或进行清洗验证； 三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v8、检查员报告：3202 结晶罐用于消毒的纯蒸汽管道表面欠保温层，应改为3101v条款内容：v 3202 洁净室(区)内设备保温层表面是否平整、光洁、有颗粒性物质脱落。v 3101 设备的设计、选型、安装是否符合生产要求、易于清洗、消毒或灭菌，是否便于生产操作和维修、保养，是否能防止差错和减少污染。v 本缺陷描述的

12、是“纯蒸汽管道表面没有保温层”，不符合要求。这是设备选型方面的问题，不是“保温层”存在的缺陷。三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v9、检查员报告：2401洁净区内的称量室和备料室捕尘设施效果欠佳。捕尘器没有捕尘罩，不能有效捕尘。v7002 生产中应有防止尘埃产生和扩散的措施。v2401 厂房必要时应有防尘及捕尘设施。v备注：2401侧重于设备的有无，而效果好坏应套用7002（适当的缓冲间、压差、设直排风或减少循环风量等）。三、现场检查与审评中存在的问题三、现场检查与审评中存在的问题v10、检查员报告：1901洁净区物料入口缓冲间两侧无防止同时打开的联锁装置。v条款：1

13、901不同空气洁净度等级的洁净室（区）之间的人员和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。v备注：只要有其他措施也可，如有透明玻璃可观察到人员进出或使用报警器等措施均可，不一定硬性要求厂家安装联锁装置。四、有关问题专家讨论意见四、有关问题专家讨论意见v1、银杏叶片的银杏内酯含量测定用示差折光检测器代替蒸发光散射器，是否可行？v专家会审意见：对已检验的批次，企业必须进行方法学验证，检验结果进行比对（至少三批），并根据验证结果进行风险评估来确定；同时企业应具备法定标准的检验能力。 四、有关问题专家讨论意见四、有关问题专家讨论意见v2、丁硼乳膏的金黄色葡萄球菌卫生学检查未按注册标准检验，是否可行？v专家

14、会审意见：该产品采用122型水杨酸钠型树脂交换处理，现已不适用，改成药典方法符合法规的相关要求；只要按照2005年版药典的规定的方法进行验证，未经验证的检验方法是不被认可的。四、有关问题专家讨论意见四、有关问题专家讨论意见v3、企业在未取得批准文号前生产他克莫司原料药及其胶囊，采用未取得文号的原料生产胶囊？v专家会审意见： “只要上述产品不用于上市销售，不违反相关法规” 。检查组在报告中明确其生产工艺与注册工艺一致，企业承诺仅作为验证用，不计划上市销售。四、有关问题专家讨论意见四、有关问题专家讨论意见v4、原料药精制用乙醇回收后委托试剂厂加工问题。v专家会审意见：（1）、企业用他厂回收的工业乙醇进行原料药的精制涉及条款*3901项；（2）、经本企业回收纯化的，并经质量检验合格后回收的溶媒，可用于同一品种生产，但用于精制工序应进行杂质分析，制定安全可控的质量标准，并控制回收次数。四、有关问题专家讨论意见四、有关问题专家讨论意见v5、原料药精制用溶媒有乙醇改为甲醇，质量标准同时变更的问题。v专家会审