口腔科专业方案设计规范-化疗

1、福建医科大学附属第一医院口腔专业组 文件编号：KQ-DES-001-1.0 口腔癌化疗药物的临床试验方案设计规范起草人审核人批准人日 期日 期日 期颁布日期生效日期执行日期 试验前需得到SFDA同意进行临床试验的批文，参考申办方提供的有关资料，查阅有关文献，充分了解试验药物的结构特点、药理作用特点、动物药代动力学、 动物毒理作用、体内及体外作用、人体药代动力学、人体耐受性试验 及生物利用度等结果，参考国外文献方法，拟出试验方案或修改申办方提供的试验方案，最后与申办方、其他研究中心及统计专家讨论修改确定试验方案的内容。一 试验设计采用多中心、区组随机化、盲法、对照试验方法。二 对照药的选择根据试

2、验药物的类别及SFDA新药审评的要求选择合理的对照药。阳性对照药物应选用已在国内、外已上市应用，公认为安全、有效的化疗药物。三 病例数的设计根据试验目的（优效、等效、非劣效），参考相关资料，与统计学专家共同商讨，根据统计学方法计算合理的并符合法规要求的病例数。四 疾病分期标准及评价4.1口腔癌临床分期标准：采用UICC和AJCC的TNM临床分期标准 4.1.1 T分期 T1：肿瘤最大径2cm ；T2：肿瘤最大径>2cm，但4cm ；T3：肿瘤最大径>4cm；T4：肿瘤侵犯邻近结构 4.1.2 N分期 N0：无区域淋巴结转移；N1：同侧耽搁淋巴结转移，最大径3cm ；N2：同侧单个淋

3、巴结转移，最大径>3cm，但6cm ，或同侧多个里那界转移，最大径均6cm ，或双侧或对侧淋巴结转移，最大径6cm ；N3：转移淋巴结最大径>6cm 4.1.3 M分期 M0：无远处转移；M1：有远处转移 4.1.4 临床分期 临床I 期：T1N0M0 ；临床II 期：T2N0M0 ；临床III期：T1-3N1M0、T3N0M0 ；临床IV期：T4N0-3M0、T1-4N0-3M1 五 病例选择5.1 入选标准1) 年龄：2080岁。 2) 性别：男女不限。 3) 首诊患者，均经病理活检证实为鳞状细胞癌。 4) 肿瘤部位：舌、口底、牙龈、颊黏膜、腭、磨牙后区。 5) 全身情况：全身

4、情况可以耐受制定的治疗方案者，无手术禁忌症，通过 X 线胸片、肝胆胰脾肾腹部B 超、全身骨骼核素扫描等排除远处转移。 6) 阅读知情同意书，自愿参加该项目的RCT 并签名的患者5.2 病例排除标准1) 对所研究的药物或同类药物相关品种过敏者；2) 全身情况差，不能耐受治疗的患者：通过入院常规检查，如三大常规、血生化检查、心电图、胸片等判断全身情况，HB<60g/L、WBC<3.0×109/L 、PT<80×109/L 、血清肌苷>133umol/L 时，认为全身情况差，无法使治疗顺利进行，可建议采用其他治疗的方法。患有严重的肝、肾、心血管、中枢神经系

5、统及造血系统疾患者；3) 有精神、神经系统疾患者；4) 妊娠、哺乳期妇女；5) 3月内参加过新药临床试验者；6) 出现远处转移的患者M1，一般建议进行化疗，而不纳入本研究之列7) 拒绝接受治疗患者，依从性差，无法使治疗顺利进行，研究者认为不应纳入者。5.3 终止标准1) 受试者自行退出试验；2) 出现严重不良反应不宜继续用药者；3) 紧急揭盲者；4) 主要研究者、伦理委员会、申办方、国家或当地药监局主管人员要求中 止临床研究；5) 受试者撤回知情同意书；6) 其它原因需中止试验者。5.4 剔除标准1) 严重违背试验方案；2) 违反了纳入/排除病例标准3) 受试者入组后未服用任何药物；4) 受试

6、者服用了违禁药物（如免疫治疗药物）、用药依从差；5.5 病例的脱落与处理1) 在临床试验方案中应明确脱落的定义，同时对脱落病例尽可能的进行随访，跟踪、记录与报告。2) 当病例脱落后，研究者应尽可能与受试者联系，询问理由，记录最后一次服药时间，完成所有评价项目。3) 因过敏反应、不良事件、治疗无效而退出试验研究者，研究者应根据实际情况妥善安排受试者，以保障受试者的权益。六 给药方案6.1 药物 (1) 试验药：药名，规格：，公司研制，批号：，有效期：，公司提供 (2) 对照药：药名，规格：，公司研制，批号：，有效期：，公司生产，公司提供。6.2 给药方法(1) 试验药：给药剂量、给药方法(2)

7、对照药：给药剂量、给药方法 给药前须进行药物的皮内试验，无过敏方可使用。6.3 疗 程 试验药物与对照药物疗程相同，均为一疗程。6.4 药物包装6.5 合并用药：对试验研究过程中允许使用的药物亦做出相应规定，尤其是在试验研究过程中出现相应的急性症状和体征的处理。6.6 药品管理1) 试验前药品管理试验前，由申办单位准备试验用药品(包括试验药和对照药)。由统计分析单位按事先所产生的随机数(盲底)对分装好的试验用药品进行编码，并与相应编号的应急信件一起送往各个试验中心，并有相应的交接记录。2) 试验期药品管理各中心应建立试验药品管理制度，指定一名专门的试验用药品管理员。药品专柜上锁、室温保存。建立

8、专用的试验用药品登记表，记录试验用药药物编号、受试者姓名、发放日期、发放药品数量、回收数量、药品管理员签字等。研究者在受试者入选后，从试验用药品管理员处领取试验用药品。药品管理员按受试者的入选前后顺序，按方案设计要求（例如：药物编号从小到大的顺序）逐例发给相应药物；并在试验用药品登记表试验用药物库存表中记录相关信息。3) 试验后药品管理每位受试者治疗结束时，研究者应详实记录该受试者的实际用药数量；药品管理员应保留好剩余药品，在试验用药品登记表中作相应记录，试验结束时由申办者集中回收销毁。七 有效性与安全性观察指标7.1 疗效评价标准化疗后2周对疗效进行评价，具体标准参照WHO标准,CR+PR即

9、视为有效。1）CR：肿瘤完全消退,持续4w以上2）PR：肿瘤体积减小50以上，持续4w以上，无新的病变出现3）NC：肿瘤体积减小<50或者增大在25以内，持续4w以上，无新的病变出现4）PD：肿瘤增大25以上,有新的病变出现 。7.2 安全性检测指标1）第1、2天要记录24h尿量并检测电解质。2）每三天应复查一次血常规3）每周复查一次肝肾功能4）对于患者出现的不适要随时做心脏监护和心电图 八 临床试验步骤8.1 受试者筛选/入选1) 签署知情同意书2) 病史采集：采集并记录受试者的一般情况（性别、年龄等）、既往病史及治疗史、过敏史、病因学检查等。3) 基线筛选² 一般体格及生命

10、体征检查（体温、脉搏、血压、心率及呼吸等）；² 疾病史、用药史、手术史；² 心电图检查；² 血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血糖；4) 基线病情评估² 头颈部CT/MRI、胸部CT、颈部及腹部B超、肿瘤定点（介绍方法）及测量、照相。² 体力状况评估：统一采用Karnofsky评分系统进行评估，60分纳入研究组。² 患者对肿瘤的主观评述：疼痛、吞咽困难、语言困难、张口困难等 。² 其他必要检查情况。8.2 治疗期（每日，病例观察期）病例观察期的受试者均为符合入选/排除标准，并按随机号分配进入试验组或对照组的患者。观察期的工作步

11、骤如下：1) 记录患者肿瘤病灶的临床症状及病变范围的变化。2) 血、尿常规、肝肾功能检查：第1、2天要记录24h尿量并检测电解质。每三天应复查一次血常规。每周复查一次肝肾功能3) 其他必要的检查，必要时。4) 记录用药及伴随用药情况。5) 记录用药期间发生的不良事件和严重不良事件。6) 记录受试者完成试验情况，若有中止、脱落，记录原因和最后一次用药日期。7) 确定完成本次观察的内容，研究者签名并签署日期。8.3 治疗结束随访（治疗结束后1-2d及14d）1) 治疗结束后1-2日检查² 一般体格及生命体征检查。² 血常规、尿常规、肝功能及肾功能。² 记录患者肿瘤病灶

12、的临床症状及病变范围的变化。² 心电图检查。² 其他必要的检查：必要时。² 总结用药期间发生的不良事件和严重不良事件。² 药物清点：总结试验用药及伴随用药情况，回收保存剩余药品。² 总结完成方案情况。² 确定完成观察的内容，研究者签名并签署日期。² 对疗效进行总体评定。2) 治疗结束后14日复查² 记录患者肿瘤病灶的临床症状及病变范围的变化。² 若出现不良事件，或治疗前正常而结束后1日实验室检查异常且具 临床意义者，则根据需要增加相关检查次数，进行追踪复查。九 疗效评价及评价标准9.1 临床疗效评价化疗后

13、2周对疗效进行评价，具体标准参照WHO标准,CR+PR即视为有效。² CR：肿瘤完全消退,持续4w以上² PR：肿瘤体积减小50以上，持续4w以上，无新的病变出现² NC：肿瘤体积减小<50或者增大在25以内，持续4w以上，无新 的病变出现。² PD：肿瘤增大25以上,有新的病变出现 。十 安全性评价10.1 不良事件的观察1) 临床不良事件：认真观察所有受试者在临床研究期间发生的任何不良事件，及时记录其临床表现、严重程度、发生时间、持续时间、处理方法及预后等，并判定其与试验药物之间的相关性。2) 化验检查结果异常：用药后出现检查结果异常且有临床意

14、义者，应密切随访观察，并判定其与试验药物之间的相关性。若与受试药物相关，追踪复查直到恢复正常或达到入组时的基础值。 10.2 不良事件（AE）严重程度评定标准：对每个病例报告进行AE严重程度分级，按轻、中、重度三级分类：轻度：指轻微的反应，症状不发展，一般无需治疗。中度：指AE症状明显，重要器官或系统有中度损害。重度：指重要器官或系统功能有严重损害，缩短或危及生命。10.3 不良事件（AE）与试验药物关系判断标准根据药物与不良事件因果关系判断标准，将不良事件与受试药物应用的相关性分为5级，即肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关。并将肯定有关、很可能有关、可能有关均列为药物不良反应

15、。将药物不良反应病例数总和作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母，计算不良反应发生率。药物不良反应因果关系判断标准指标肯定有关很可能有关可能有关可能无关肯定无关合理的时间顺序是是 是是否属已知受试药的反应类型是是是否否停用受试药可改善是是是或否是或否否再用受试药可重复出现是？否反应可有另外解释否否是是是说明：？表示各种不允许再重复给药；“可能无关”表示需进一步观察再作评定。10.4 严重不良事件处理和报告方法 严重不良事件是指有下列情形之一者：需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。本试验过程中若发生严重不良事件，无论是否与试验及试验药物相关，应立即积极对症抢救处理，尽可能减小患者的损失，及时通知主要研究者，并在24小时内报告：申办单位；组长单位及伦理委员会；国家食品药物监督管理局；医院所在地省食品药物监督管理局；如为组长单位，还需向参加单位进行通报。申办单位和临床负责单位联系人及联系电话见下表：单 位联系人姓名电 话传 真申办方主研单位国家药物监督管理局药物注册司药物研究监督处