医学遗传学：第12章 免疫遗传学

1、WZMUBiology Department第十二章第十二章免疫遗传学免疫遗传学温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东免疫遗传学是免疫学与遗传学相互渗透的一个边缘学科，主要研究免疫系统的免疫作用的遗传基础与遗传调控，具有重要的实践意义（如输血、器官移植、疾病的预防、诊断、预后判断及治疗提供帮助），又丰富了遗传学理论。免疫遗传学免疫遗传学温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东红细胞抗原遗传 白细胞抗原系统 抗体多样性的遗传基础 遗传性免疫缺陷症 免疫遗传

2、学免疫遗传学immunogeneticsimmunogenetics温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1 12.1 红细胞抗原遗传红细胞抗原遗传 1900年，Karl Landsteiner发现了ABO血型，以后又发现了MN、P、Rh血型系统，因而获得1930年的诺贝尔医学奖。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1 12.1 红细胞抗原遗传红细胞抗原遗传 红细胞膜上不同的糖蛋白分子即血型抗原物质，构成了红细胞的不同血型。 人体大约有3

3、0种血型系统，1995年命名的有23个血型系统 血型系统是指使用血清学方法，用相应的抗体检出一组血型抗原，并且是由一个基因座位或数个紧密连锁基因座位所编码的抗原。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1.1 ABO12.1.1 ABO血型系统血型系统ABO抗原系统由三组基因所编码 H、h （19） L-岩藻糖转移酶 Se、se （19） L-岩藻糖转移酶 IA-IB- i （ 9 ）-3-N-乙酰半乳糖胺转移酶 -3-D-半乳糖转移酶Se基因产物在分泌腺中发挥作用，基因型为Se/Se或Se/se的个体为分泌型（体液存

4、在抗原）， 基因型se/se为非分泌型温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1.1 ABO12.1.1 ABO血型系统血型系统温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1.1 ABO12.1.1 ABO血型系统血型系统 ABO组织血型除红细胞外，淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细胞等也存在该系统的抗原 正常人血清中唯一存在天然抗体的血型

5、系统 A型人B抗体； B型人A抗体； O型人A和B两种抗体； AB型人没有抗体 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东A型标准血清（抗B） B型标准血清（抗A）模拟血型鉴定模拟血型鉴定血型ABOAB温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1.2 Rh12.1.2 Rh血型系统血型系统 1940年发现Rh(+) Rh(-)Rh基因（1p36.2p34）： RHDD（+）和D（-） 抗原 RHCECE、Ce、cE、ce抗原D抗原的抗原性最强， D抗原缺

6、失即Rh(-)Rh(-)产生的原因：RHD缺失或RHD基因突变温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1.3 12.1.3 新生儿溶血症新生儿溶血症新生儿溶血症：胎儿从父源遗传的红细胞抗原恰为母亲所缺，母亲就会被致敏而产生免疫性不完全抗体IgG，通过胎盘屏障进入胎儿循环，导致胎儿红细胞大量凝集破坏，引起胎儿或新生儿的免疫性溶血症。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1.3 12.1.3 新生儿溶血症新生儿溶血症ABO血型不相容溶血症 好发于

7、O型母亲所生的A型婴儿，B型婴儿次之胎儿体内的血清和组织中A抗原和B抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降低了溶血症的发生 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1.3 12.1.3 新生儿溶血症新生儿溶血症Rh血型引起的新生儿溶血症机理：Rh（-）母亲与Rh （+）胎儿 Rh（-）（白种人16.8%，中国人0.2-0.5%）病因：胎儿与母亲红细胞抗原不相容所引起，即Rh-的母亲初次被Rh+抗原致敏后，妊娠Rh+的胎儿时，“再次免疫”，产生IgG抗体，透过胎盘，使新生儿溶血，严重者致死。温温温 州州州

8、医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.1.3 12.1.3 新生儿溶血症新生儿溶血症 初次致敏原因： 第一胎妊娠Rh+胎儿， 接受过Rh+血液输入， 当年母亲出生，其Rh+母亲血液进入（外祖母学说） 预防：Rh（-）母亲在出生 第一胎Rh（+）婴儿 后，给抗D血清制剂， 以破坏胎儿红细胞。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.2 12.2 白细胞抗原系统白细胞抗原系统组织相容性抗原: 造成移植物排斥反应的抗原。主要组织相容性抗原（MHA）：引起既快且强的排

9、斥反应的抗原系统MHC编码主要组织相容性抗原的基因（连锁）群人类的MHC:人类白细胞抗原复合体（HLA复合体）温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东HLA基因：200多个位点，2429个等位基因（2006），位于6p21-31,4000kb。分为三大类： HLA-、HLA-、HLA-特点：是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128个功能性基因中39.8%具有免疫功能；是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因；是最富有多态性的一个区域，因此也是一个理想的遗传标记区域；是与疾病关联最为密切的一个区域。12.2

10、.1.1 12.2.1.1 人类人类HLAHLA复合体复合体温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东经典HLA-类基因HLA-A、HLA-B、HLA-C具高度多态性编码类抗原分子重链（链）经典HLA-类基因DR 、DQ、 DP编码类抗原分子重链（链)和轻链(链)递呈外源性抗原肽TAP和LMP区域抗原加工、递呈和转移12.2.1.1 12.2.1.1 人类人类HLAHLA复合体复合体温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东温温温 州州州 医医医 科科科 大大

11、大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东IIII类基因区类基因区IIIIII类基因区类基因区I I类基因区类基因区编码编码编码编码HLA-IIHLA-II类分子类分子HLA-IHLA-I类分子类分子补体成分等补体成分等温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东MHC-I类分子表达于除成熟红细胞、滋养层细胞和神经细胞之外的各种有核细胞、血小板和网织红细胞表面。MHC-II类分子主要表达于

12、B细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞和活化的T细胞表面。温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东抗原抗原递呈细胞(APC)MHC-IITH细胞细胞因子B细胞浆细胞抗体温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东MHC-I细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞携带内源性抗原的靶细胞携带内源性抗原的靶细胞温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东HLAHLA复合体的遗传特征：复合体的遗传特征： HLA基因的

13、多态性基因的多态性截止2007年11月：A位点617个，B位点960个，DR位点626个 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东HLAHLA复合体的遗传特征：复合体的遗传特征：单倍体遗传单倍体遗传温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东连锁不平衡是指实际观察到的某二个连锁基因出现在同一条单体型上的频率与预期值有一定的差异。 如 pA1=0.12,pB8=0.17 预期pA1-B8=0.120.170.0204 实际pA1-B8=0.09HLAHLA复合体

14、的遗传特征：复合体的遗传特征：连锁不平衡连锁不平衡温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.2.2 HLA12.2.2 HLA与疾病的关联与疾病的关联 关联（association）是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象 关联分析： 研究某一等位基因与某一种疾病相关联的程度称为关联分析；关联程度用相对风险（RR）表示 RR=ad/bc或RR=(2a+1)(2d+1)/(2b+1)(2C+1) RR=（P+C-）（P-C+）温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗

15、 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.2.2 HLA12.2.2 HLA与疾病的关联与疾病的关联例： 强直性脊椎炎（B27）RR=150 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） （DQ8 RR=14） DQ6 RR=0.02） DQ6/DQ8杂合时，抵抗发病最强。 风湿性关节炎：（DR4 RR=9） 系统性红斑狼疮：（补体成分缺失）温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东强直性脊柱炎患者强直性脊柱炎患者温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东类风湿性关节炎

16、导致关节变形类风湿性关节炎导致关节变形系统性红斑狼疮 约40面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.2.3 HLA12.2.3 HLA与器官移植与器官移植 组织不相容性是指两个体间进行器官移植时，移植物（包括组织、细胞）不能被宿主（受者）容忍的特性，即供受体抗原差异，受体免疫系统识别异已引发的排斥反应。 HLA是组织不相容性的遗传学基础。 排斥反应中，HLA系统最重要，红细胞血型其次。 器官移植前，供体必须进行严格的组织配型，使其与受体之间的HLA尽可能地相近。 进行HLA配型，选择HLAA、

17、HLAB、DR抗原一致程度高的供受体进行器官移植十分重要。 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东 某些多次接受输血的患者可发生非溶血性输血反应。 主要表现：为发热、白细胞减少和荨麻

18、疹等 原因：患者（或供者）血液中存在抗供者（或患者）白细胞和血小板HLA的抗体。 预防：对需多次输血的患者应选择不含HLA抗体和HLA较匹配的血液。12.2.4 HLA 12.2.4 HLA 与输血反应与输血反应温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东12.3 12.3 抗体多样性的遗传基础抗体多样性的遗传基础抗体（antibody)，又称免疫球蛋白抗体具有高度特异性抗体具有多样性温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东4条对称的多肽链2重链 2轻链通过二

19、硫键连接构成Ig单体 “T”/“Y”形 NCN温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东轻链（light chain，L链）重链的1/2214个氨基酸残基两型:、正常人血清Ig := 2:1天然的Ig单体 两条重链同类 两条轻链同型温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传

20、学学学 梁梁梁 万万万 东东东可变区和恒定区 氨基酸组成及 序列变化大NC温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东编码的肽链基因符号基因定位和基因库染色体基因结构轻链链IGK2p11L-V-J-C 四个基因节段组成链IGL22q11L-V-J-C 四个基因节段组成重链： H 链IGH14q32L-V-D-J-C 五个基因节段组成免疫球蛋白基因定位免疫球蛋白基因定位温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东基因重排产生抗体的多样性 B细胞胚系DNA上有许多组成

21、Ig分子的基因，这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的Ig。 抗体多样性的发生原因抗体多样性的发生原因温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东抗体多样性的发生原因抗体多样性的发生原因 免疫球蛋白Ig重链基因结构 Ig重链基因由V、D、J、C四种不同基因片段所组成。 H可变区（V区）基因由V、D、J三种基因片段重排后形成。 V（variable）：人V基因片段约为100个，有2个编码区，一个编码大部分信号序列；另一个编码信号序列羧基端侧的4个氨基酸残基和可变区约98个氨基酸残基，包括互补决定

22、区1和2（CDR1和CDR2）。 D（diversity）：多变区，D基因片段可能有1020个左右 ，编码V区大部分CDR3 J（joining）：连接区，有9个J基因片段，其中6个是有功能的，编码约1517个氨基酸残基，包括重链V区CDR3除D编码外的其余部分和第4骨架区。 温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东重链基因家族V/D/J重排:D-JH基因节段重组 二条染色体上都发生VH与DJH基因节段重组一条染色体重排连接，若重排无效，则另一染色体重排。 V/D/J重排和V/D、D/J接头处的灵活性，约计能够产生5.010

23、6(300306910)种重链活性基因。V、D、J基因片段经重组连接在一起，组成2个外显子，一个外显子编码信号序列的大部分，另一个外显子编码信号序列的其余部分和重链可变区。抗体多样性的发生原因抗体多样性的发生原因温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东抗体多样性的发生原因抗体多样性的发生原因 Ig重链恒定区（C区）基因 位于J基因片段的下游。每1个外显子编码1个结构域（domain)，铰链区（hinge region) 是由单独的外显子所编码。 CH基因外显子排列的顺序是C-C-C3-C1-C2（pseudo基因）C1-C2

24、-C4-C1-C2。其中 基因片段C3-C1-C2-C1和基因片段C2-C4-C1-C2可能是一个片段经过一次复制而得 可变区基因片段与恒定区基因片段重排发生在转录水 平温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东体细胞水平体细胞水平V-D-V-D-J J重组，可产生重组，可产生240240万种重链万种重链温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东 轻链基因重排： 首先进行V与J连接，VJ再与C区基因连接 V和J不同节段的组合, 加上V/J接头处的灵活性, 可产

25、生至少7500(150 x5x10)(假定V/J接头处 的灵活性提供10种组合)种不同的轻链活性基 因。抗体多样性的发生原因抗体多样性的发生原因温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东L链和H链组合起来能够产生4.01010 种不同的Ig分子温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东抗体多样性的发生原因抗体多样性的发生原因 免疫球蛋白基因重排的机制在V基因3端、D基因两端、J基因5端存在DNA重排的识别信号。（7聚体回文序列、9聚体回文序列和间隔区）在重组酶的作用下实现重组拼接温温温 州州州 医医医 科科科 大大大 学学学 医医医 学学学 遗遗遗 传传传 学学学 梁梁梁 万万万 东东东 等位排斥 (allelic exclusion)等位排斥是指在同一个细胞内一对同源染色体上的两个等位基因中,只有一个基因发生重排,其等位基因则不能表达。同型排斥是和 基因家族中只有一个家族处于活性状态，另一种家族活性被排斥抑制。一般情况下，链先重排，重排成功，基因不重排。若2条染色体上的链重排无效，则启动基因重