BB与心血管保护

1、1会计学BB与心血管保护与心血管保护华医学会心血管病学分会华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病志中华心血管病志.2009;37(3):195-209Schlaish ch. et al. Hypertension, 2004;43:169-175.肌肉交感兴奋肌肉交感兴奋Bp 0.01肌肉交感神经活性肌肉交感神经活性 (脉冲次数脉冲次数 / 100 心跳心跳)100806040200NTEHA8006004002000总去甲肾上腺素释放速率总去甲肾上腺素释放速率 (ng/分分)心脏去甲肾上腺素释放速率心脏去甲肾上腺素释放速率 (ng/分分

2、)B806040200NTEHNTEH去甲肾上腺素释放增加去甲肾上腺素释放增加肾脏去甲肾上腺素释放速率肾脏去甲肾上腺素释放速率 (ng/分分)C250200150100500NTEHBP 107/58BP 148/102心电图心电图肌肉交感神经活性肌肉交感神经活性血压血压(mmHg)A48 岁，女性岁，女性BP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts/min 45 bursts/100 hb49 岁，女性岁，女性BP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts/min 77 bursts/100 hb15010050NT：血压正常对照组；：血压正常对照组；EH：原发性高血

3、压组：原发性高血压组 Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A33A交感神经过度激活交感神经过度激活心脏电活动不稳定心脏电活动不稳定中枢致心律失常作用中枢致心律失常作用中枢交感兴奋性增强中枢交感兴奋性增强减低室颤阈值减低室颤阈值常表现为常表现为l快速性心律失常：室性和室上性快速性心律失常：室性和室上性l猝死猝死交感神经交感神经心率增快心率增快电不稳定电不稳定/pharmacology/instruction/pha824ar/PHA824ar.html丁芳丁芳.国外医学国外医学心血管疾病分册心血管疾病分册,200

4、5;32(2):109-111.心源性猝死中有心源性猝死中有88%由心律失常导致由心律失常导致而心律失常导致的心源性猝死中，有而心律失常导致的心源性猝死中，有76%源于恶性室性心律失源于恶性室性心律失常，常，24%源于缓慢性心律失常源于缓慢性心律失常88心律失常心律失常12其他心脏病其他心脏病76%恶性室性恶性室性心律失常心律失常24%缓慢性缓慢性心律失常心律失常Albert CM et al. Circulation. 2003;107:2096-2101.心源性猝死心源性猝死 USA CDC. National Vital Statistics Report. 2001; 49 (11)

5、USA CDC. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2002;51(06):123-126任玉娇任玉娇.医学信息医学信息,2010;23(9):3273. 30.3心脏疾心脏疾病死亡病死亡69.7其他死因其他死因36.6%其他原因死亡其他原因死亡63.4%心源性猝死心源性猝死Kaplan NM. Curr Opin Nephrol Hypertens 1994; 3(6):627-8.中华医学会心血管病学分会等中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209 交感神经过度激活交感神经过度激活-在高血压

6、、冠心病、心血管疾病的在高血压、冠心病、心血管疾病的 发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于发生、发展中的作用始终是第一位的，并早于RAAS等的等的激活激活 儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定并主要通过并主要通过 1 1 受体通路介导受体通路介导 受体阻滞剂抑制交感神经过度激活所产生的心血管保护受体阻滞剂抑制交感神经过度激活所产生的心血管保护作用是其它类降压药物所作用是其它类降压药物所无法取无法取代代的黄峻. 中华高血压杂志! 2011;19 (2):109-111n高血压伴主动脉夹层 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂 高循环动力状态（

7、高循环动力状态（甲亢、高原）甲亢、高原） 原发性震颤原发性震颤 偏头痛：缓解率高偏头痛：缓解率高达达60-80%60-80%中华医学会心血管病学分会中华医学会心血管病学分会, , 中华心血管病杂志编辑委员会中华心血管病杂志编辑委员会. .中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2009;37(3):195-209.2009;37(3):195-209倍他乐克倍他乐克缓释片在中国的适应症为：高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常缓释片在中国的适应症为：高血压，心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。的症状稳定的慢性心力衰竭。神经系统疾病鉴别诊断学神经系统疾病鉴别诊断学.第二军医大学出版

8、社第二军医大学出版社;2008:56SIMON C. MALPAS. Physiol Rev. 2010;90: 513557 Wannamethee G. et al. Journal of Cardiovascular Risk, 1994;1:223-230.心率心率(次次/分钟分钟)6070809010011012013014015016090 血压血压 (mmHg)收缩压收缩压舒张压舒张压一项荟萃研究，纳入一项荟萃研究，纳入77357735例例40-5940-59岁男性。研究中，按照心率研究对象分为岁男性。研究中，按照心率研究对象分为5 5组：组：6060次次/ /分（分（10341

9、034例），例），60-6960-69次次/ /分（分（18111811例），例），70-7970-79次次/ /分（分（18111811例），例），80-8980-89次次/ /分（分（ 1585 1585例），例），9090次次/ /分（分（437437例），计算各组研究例），计算各组研究对象的收缩压、舒张压平均值。对象的收缩压、舒张压平均值。Palatini P, et al. Hypertension 1997; 30:1267-1273加快的心率加快的心率正常心率正常心率p=0.0001p=0.04p=0.00021801601401201000Tecumsehn=421Belgia

10、nn=255Harvestn=794收缩压收缩压 (mmHg)PalatiniPalatini等人汇总三项研究，等人汇总三项研究，TecmsehTecmseh研究和研究和BelgianBelgian研究入选了血压正常的患者，而研究入选了血压正常的患者，而HarvestHarvest研究则入选了高血研究则入选了高血压患者，荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较压患者，荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较心率正常者，收缩压均显著为高，表明心率增快与高血压密切相关。心率正常者，收缩压均显著为高，

11、表明心率增快与高血压密切相关。Palatini P, et al. Hypertension 1997; 30:1267-1273加快的心率加快的心率正常心率正常心率p=NSp=0.002p=0.002100806040200Tecumsehn=421Belgiann=255Harvestn=794舒张压舒张压 (mmHg)PalatiniPalatini等人汇总三项研究，等人汇总三项研究，TecmsehTecmseh研究和研究和BelgianBelgian研究入选了血压正常的患者，而研究入选了血压正常的患者，而HarvestHarvest研究则入选了高血研究则入选了高血压患者，荟萃分析将三项

12、研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较压患者，荟萃分析将三项研究的研究对象分为两组：心率加快组、心率正常组，分析结果显示心率加快的患者较心率正常者，舒张压均显著为高，表明心率增快与高血压密切相关。心率正常者，舒张压均显著为高，表明心率增快与高血压密切相关。累计生存率累计生存率静息心率静息心率 - 83 bpm1.005.0010.0015.0020.00n=24,913校正其他因素后不同静息心率的高血压患者的长期生存曲线校正其他因素后不同静息心率的高血压患者的长期生存曲线Ariel Diaz et al. Eur Hea

13、rt J. 2005;26:967-74.时间（年）时间（年）心率加快只是表，心率加快只是表，交感神经过度激活才是关键交感神经过度激活才是关键控制心率的根本，控制心率的根本，其实是要抑制交感神经过度激活其实是要抑制交感神经过度激活中华医学会心血管病学分会等中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209.倍他乐克倍他乐克心率心心肌肌收收缩缩心心传传导导血血管管扩扩张张去甲去甲肾上肾上腺素腺素释放释放肾肾素素分分泌泌交交感感刺刺激激心输心输出量出量The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572血压未达

14、标（血压未达标（140/90mmHg，糖尿病或慢性肾病患者须，糖尿病或慢性肾病患者须130/80mmHg）生活方式改变生活方式改变初始药物选择初始药物选择有强适应症有强适应症无强适应症无强适应症高血压高血压1级（收缩压级（收缩压140-159mmHg或舒张压或舒张压90-99mmHg）多数应用噻嗪类利尿剂，可考虑应用多数应用噻嗪类利尿剂，可考虑应用ACEI*,ARB*, 受体阻滞剂受体阻滞剂,CCB*或或联合应用联合应用高血压高血压2级（收缩压级（收缩压160mmHg或或舒张压舒张压 100mmHg）多需两种药物联合使用，通常考多需两种药物联合使用，通常考虑应用利尿剂虑应用利尿剂,ACEI*,

15、ARB*, 受受体阻滞剂体阻滞剂,CCB*或联合应用或联合应用根据各自强适应症选择药物根据各自强适应症选择药物必要时可用其他抗高血压药物必要时可用其他抗高血压药物（利尿剂，（利尿剂，ACEI*,ARB*, 受体受体阻滞剂阻滞剂,CCB*） 血压未达标血压未达标调整至最佳剂量或增加另一种降压药直到血压达标调整至最佳剂量或增加另一种降压药直到血压达标 可考虑高血压专家会诊可考虑高血压专家会诊* ARB：血管紧张素血管紧张素II受体拮抗剂；受体拮抗剂； ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂; ; CCB：钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂抗高血压治疗的获益主要来自降压本身抗高血压治疗的获益主

16、要来自降压本身五大类降压药五大类降压药 噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂、ACEI、ARB 和和 受体阻滞剂受体阻滞剂 不论不论单药或联合治疗高血压，均适用于初始及长期治疗单药或联合治疗高血压，均适用于初始及长期治疗 受体阻滞剂和受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂的联合不宜用于代谢综合征和噻嗪类利尿剂的联合不宜用于代谢综合征和伴有糖尿病高发危险的患者伴有糖尿病高发危险的患者ESC and ESH Committee. Journal of Hypertension 2007, 25:11051187n对于预防充血性心力衰竭，受体阻滞剂优于CCB，与其他药物类似。Mancia G et al

17、. Journal of Hypertension 2009:11:2121-58特殊人群特殊人群降压目标降压目标理想降压药物理想降压药物高血压伴冠心病高血压伴冠心病130/80 mmHg受体阻滞剂是基石，受体阻滞剂是基石，CCB可代之（可代之（ST段抬高心段抬高心梗不宜使用），梗不宜使用），ACEI/ARB和利尿剂亦有证据和利尿剂亦有证据高血压合并心衰高血压合并心衰130/80 mmHgRAAS抑制剂及抑制剂及受体阻滞剂，或二者联合受体阻滞剂，或二者联合外周血管病的降压治外周血管病的降压治疗疗140/90 mmHg受体阻滞剂，受体阻滞剂，ACEI，受体阻滞剂：主要通过抑制过度激活的交感神经活

18、性、抑制心肌收缩力、减慢受体阻滞剂：主要通过抑制过度激活的交感神经活性、抑制心肌收缩力、减慢心率发挥降压作用。常用药物包括美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛和阿替洛尔等。心率发挥降压作用。常用药物包括美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛和阿替洛尔等。美托洛尔、比索洛尔对美托洛尔、比索洛尔对1受体有较高选择性，因阻断受体有较高选择性，因阻断2受体而产生的不良反应较少受体而产生的不良反应较少，既可降低血压，也可以保护靶器官、降低心血管事件风险，既可降低血压，也可以保护靶器官、降低心血管事件风险Law M. et al. BMJ, 2003, 326(7404): 1427-31.Fall in blood pr

19、essure (mm Hg) (95% CI)Half standard v standard: proportional difference (%)Category of drug Half standard doseStandard doseTwice standard doseSystolic blood pressureCategory: Thiazides7.4 (6.6 to 8.2)8.8 (8.3 to 9.4)10.3 (9.4 to 11.2)16 blockers7.4 (6.6 to 8.3)9.2 (8.6 to 9.9)11.1 (10.2 to 12.0)20

20、ACE inhibitors6.9 (6.1 to 7.8)8.5 (7.9 to 9.0)10.0 (9.5 to 10.4)19 Angiotension II receptor antagonists7.8 (7.1 to 8.6)10.3 (9.9 to 10.8)12.3 (11.7 to 12.8)24 Calcium channel blockers5.9 (5.2 to 6.6)8.8 (8.3 to 9.2)11.7 (11.0 to 12.3)33All categories: average7.1 (6.8 to 7.5)9.1 (8.8 to 9.3)10.9 (10.

21、7 to 11.2)22Diastolic blood pressureCategory: Thiazides3.7 (3.2 to 4.2)4.4 (4.0 to 4.8)5.0 (4.4 to 5.7)16 blockers5.6 (5.0 to 6.2)6.7 (6.2 to 7.1)7.8 (7.1 to 8.4)16 ACE inhibitors3.7 (3.2 to 4.2)4.7 (4.4 to 5.0)5.7 (5.4 to 6.0)21 Angiotension II receptor antagonists4.5 (4.2 to 4.8)5.7 (5.4 to 6.0)6.

22、5 (6.2 to 6.8)21 Calcium channel blockers3.9 (3.5 to 4.4)5.9 (5.6 to 6.2)7.9 (7.5 to 8.3)34All categories: average4.4 (4.2 to 4.6)5.5 (5.4 to 5.7)6.5 (6.3 to 6.7)20ACE=angiotensin converting enzyme.*Estimates are average over 24 hours from combining separate peak and trough estimates.Examples of sta

23、ndard daily dose of one drug in each category: bendroflumethazide 2.5mg, atenolol 50mg, lisinopril 10mg, valsartan 80mg, amlodipine 5mg.张维忠张维忠.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2006;34(3):287-288.Robert Lee Page II . Evolving Concepts in Chronotherapy with CCBs: Implications for Pharmacists180160140120100806PM10PM2A

24、M6AM10AM2PM6PM收缩压收缩压舒张压舒张压血压（血压（mmHg)睡眠睡眠苏醒时刻苏醒时刻(血压晨峰血压晨峰)时间时间（h h） Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A33A.切应力切应力 清晨高凝状态清晨高凝状态血压升高血压升高血压晨峰现象血压晨峰现象心率增加心率增加心肌梗死发生的周期节律心肌梗死发生的周期节律荟萃分析荟萃分析心肌梗死发作人数心肌梗死发作人数66,635例例急性心肌梗死患者，急性心肌梗死患者，30项关于心梗发生节律的荟萃研究项关于心梗发生节律的荟萃研究Cohen MC et al. Am J Cardiology, 1997

25、;79:1512-6.清晨清晨6点至点至12点点的心肌梗死发的心肌梗死发生率较生率较 其余时其余时间高间高40% 0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59心梗发作时间心梗发作时间+40%300002500020000150001000050000心源性猝死发生的周期节律心源性猝死发生的周期节律荟萃分析荟萃分析Cohen MC et al. Am J Cardiology, 1997;79:1512-6.心源性猝死发作人数心源性猝死发作人数心源性猝死发作时间心源性猝死发作时间0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:0

26、0-23:5929%70006000500040003000200010000清晨清晨6点至点至12点点的心源性猝死的心源性猝死发生率较发生率较 其余其余时间高时间高29% 19,390例例心源性猝死患者，心源性猝死患者，19项关于心源性猝死发生节律的荟萃研究项关于心源性猝死发生节律的荟萃研究William B et al. Journal of the American Society of Hypertension 2008;2:3788424小时动态血压较基线改变（小时动态血压较基线改变（mmHg）舒张压舒张压收缩压收缩压P=0.02P=0.35（平均（平均7.2mg/天，天，n=35）

27、（平均（平均124mg/天，天，n=35）William B et al. Journal of the American Society of Hypertension 2008;2:37884苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平倍他洛尔缓释片倍他洛尔缓释片24小时动态率压乘积较基线改变（小时动态率压乘积较基线改变（mmHg.次次.分）分）P0.0001（平均（平均7.2mg/天，天，n=35）（平均（平均124mg/天，天，n=35）中国高血压防治指南中国高血压防治指南,2005;1-55. 美托洛尔抑制交感神经过度兴奋以改善心肌缺血美托洛尔抑制交感神经过度兴奋以改善心肌缺血血流从非缺血区进入缺血

28、区血流从非缺血区进入缺血区心肌血流重新分布心肌血流重新分布延长心肌舒张期延长心肌舒张期使心肌血流灌注充分使心肌血流灌注充分降低心肌对心内膜下层压力降低心肌对心内膜下层压力改善血流灌注改善血流灌注心心率率心肌耗氧量心肌耗氧量心肌收缩力心肌收缩力中华医学会心血管病学分会等中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2009,37(3):195-20938Bongers V, Sabin GV. Clin Drug Invest. 1999; 17(12): 103-110.121086420稳定性心绞痛：稳定性心绞痛：美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片100mg/天天n=52P0.00

29、1美托洛尔缓释片美托洛尔缓释片安慰剂安慰剂30天内心绞痛发生次数天内心绞痛发生次数102.1439Kaul UA, Bhargava M, Singh PP, Bhat A, Jain P, Khalilullah M. Indian Heart J. 1991;43:377-9.0100200300400500心肌缺血发生次数心肌缺血发生次数445无症状心肌缺血发生次数无症状心肌缺血发生次数149P0.001治疗前治疗前4周周治疗后治疗后4周周0100200300400500409140美托洛尔美托洛尔100-200mg/天天n=20P0.001治疗前治疗前4周周治疗后治疗后4周周Europ

30、ean Heart Journal 1985;6:199-226死亡率（死亡率（%）危险因素个数危险因素个数3 4 5121086420P=0.0333安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔高危患者高危患者Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984;53:9D-14D.s哥德堡美托洛尔研究：哥德堡美托洛尔研究：安慰剂安慰剂（n=697）120100806040200累积死亡患者数累积死亡患者数美托洛尔美托洛尔（n=698）P=0.024P=0.017P=0.04331224时间（月）时间（月）相对相对风险性风险性下降下降36%相对相对风险性风险性下降下降31%相对相对风险性风

31、险性下降下降23% Olsson G et al.Eur Heart J 1992; 13(1):28-32. MERIT-HF Study Group.Lancet 1999; 353(9169): 2001-7. 哥德堡美托洛尔研究、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和哥德堡美托洛尔研究、斯德哥尔摩研究、阿姆斯特丹研究、贝尔法斯特研究和Lopressor研研究，究，5474例心梗患者分别接受美托洛尔例心梗患者分别接受美托洛尔 200 mg/天或安慰剂治疗天或安慰剂治疗相对相对风险性风险性下降下降42%安慰剂安慰剂（n=2721）美托洛尔美托洛尔（n=2753）P=0.002心肌

32、梗死心肌梗死5项研究汇总分析：项研究汇总分析：0123随访（年）随访（年）120100806040200累计猝死病例数累计猝死病例数n=5474TIMI-研究：研究：2.7051015202530再梗再梗心绞痛再发心绞痛再发发生率（发生率（%）美托洛尔组（美托洛尔组（n=720）对照组（对照组（n=714）P=0.02P 10-fold difference in metoprolol clearance between PMs and Ums, but the pharmacodynamic effect differed only by 2-fold, and the

33、re was only a marginal difference in metoprolol efficacy on heart rate between Ems and Ums.Han Lu et al.Chin J Clin Pharmacol Ther 2011; 16(1):105-10Kirchheiner J et al. Clin Pharmacol Ther 2004; 76:302-12 CYP2D6的多态性：东方人酶活性高的多态性：东方人酶活性高Han Lu et al.Chin J Clin Pharmacol Ther 2011; 16(1):105-10Caucas

34、ians, respectively. 19 Among Chinese, CYP2D6 PMs are uncommon, accounting for 1% of the population。地高辛通过地高辛通过P450 3A4途径代谢，与地高辛联用时，比索洛尔会影响地高辛的途径代谢，与地高辛联用时，比索洛尔会影响地高辛的定向转运，而美托洛尔则不会。定向转运，而美托洛尔则不会。BisoprololConcentration(um)Digoxin net transport10050000.010.5550250MetoprplolDigoxin net transport100500Concentration(um)00.010.5550250Iouri Bachmakov,et al. Fundamental & Clinical Pharmacology 20 (2006) 273282*P 0.01, *P 0.05剂型释放无ISA活性的特性Wannamethee G. et al. Journal of Cardiovascular Risk, 1994;1:223-230.心率心率(次次/分钟分钟)6070809010011012013014015016090 血压血压