AA百年再思考阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效和安全性

1、1会计学AA百年再思考阿司匹林用于缺血性卒中百年再思考阿司匹林用于缺血性卒中预防的疗效和安全性预防的疗效和安全性非药物治疗药物治疗生活方式的改变高血压吸烟糖尿病心脏病血脂异常大量饮酒缺乏体力活动颈动脉狭窄8.71%6.10%5.41%4.04%4.98%0.00%29.50%55.20%85.90%100%0%20%40%60%80%100%1960s1970s1980s1990s2000s卒中年复发率抗栓药物使用率事件发生率对1960-2009年间的采用药物进行卒中二级预防的随机对照研究进行回顾，共纳入59项研究，对照组患者66157例，干预组患者70757例。Hong KS, et al.

2、 Circulation, 2011; 123(19): 2111-2119Yusuf S, et al. Lancet, 2011; 378(9798): 1231-1243PURE研究是一项前瞻性城乡流行病学研究，2003.1-2009.12，纳入来自17个不同收入水平国家的153 996名成人，年龄35-70岁，其中自我报告的脑卒中事件2292例。43.3%57.9%38.7%29.5%44.6%0.8%0%10%20%30%40%50%60%70%抗血小板药物降压药他汀类药物北美和欧洲(n=323)中国(n=872)使用患者比例中国城市卒中二级预防现状：抗血小板药与降脂药用药依从性显著

3、下降Wei JW, et al. Stroke, 2010; 41(5): 967-97463%81%31%63%73%21%61%66%17%0%20%40%60%80%100%降压抗血小板降脂住院期间卒中后3个月卒中后12个月治疗患者比例* P0.001*ChinaQUEST研究（卒中照料与治疗生活质量）是一项在中国37个城市进行的多中心、前瞻性、62家医院参加的注册研究，纳入2006年连续5个月期间内因急性缺血性卒中或脑出血被收治入院的患者(年龄15岁)。分别在基线(知晓后尽快评估)、出院时、卒中后3个月和12个月对患者进行四次评估Wei JW, et al. Stroke, 2010;

4、 41(5): 967-974停用抗血小板治疗药物的原因正常功能内皮产生血管扩张剂NO和血管收缩剂内皮素使切应力保持正常，抑制血小板聚集，平衡凝血系统异常功能内皮，巨噬细胞粘附和移植，斑块形成，血管狭窄Juan F. , et al. European Heart Journal (2004)25, 11971207Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-862002年抗栓试验协作组发 表的一项荟萃分析，共纳入287项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案

5、对照研究共涉及77 000例患者。Burke JP, et al. Curr Med Res Opin. 2010; 26(5):1023-1030坚持抗血小板治疗定义为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方；未坚持治疗定义为前一次处方药服完后30天内未再配药未坚持治疗更优坚持治疗更优0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 缺血性卒中复发再住院风险坚持治疗 vs 未坚持治疗 HR（95%CI）0.275 (0.134-0.564)美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年。

6、l 对非心源性缺血性卒中患者，推荐长期阿司匹林(75-100mg/d)、氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林/缓释双嘧达莫(25mg/200mg bid)或西洛他唑(100mg bid)治疗优于无抗血小板治疗(1A)、口服抗凝药(1B)、联合氯吡格雷和阿司匹林(1B) 。l 在推荐的抗血小板方案中，推荐氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫优于阿司匹林(2B)或西洛他唑(2C)。阿司匹林通过使COX-1不可逆乙酰化进而抑制TXA2发挥抗血小板作用1.Wei C. Lau, et al. Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 12, December 2006阿司匹

7、林抑制TXA2激活血小板聚集的作用路径1977年发表于美国Stroke的一项研究首次证明阿司匹林可以预防卒中复发安慰剂组TIA比率远远高于阿司匹林组（20 vs 8）两组患者随机化后6个月的临床结果1.Field WS, et al. Stroke, 1977; 8(3): 301-3141.Ruth M, et al. Curr Neurol Neurosci Rep, 2013; 13: 327US 阿司匹林研究加拿大研究AICLA研究ESPS研究1977年1987年ATC研究WARCEF研究1997年2012HAEST研究WARSS研究ATC研究WASID研究2007年SPAF研究UK

8、TIA研究DutchTIA 研究ATC 研究ESPS2研究CAST研究IST研究SPIRIT研究10项研究的荟萃分析 阿司匹林仅预防13%的血管事件，对缺血性脑血管疾病仅有中等保护作用 需要使用更为有效的药物！1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60: 197-19913%9%14%0%2%4%6%8%10%12%14%16%低剂量（100mg/d）中剂量（900mg/d）缺血事件风险下降比例1.Algra A, van Gijn J. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 1996; 60

9、: 197-1991.Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ, 2002; 324(7329): 71-862002年抗栓试验协作组发 表的一项荟萃分析，共纳入287项随机临床研究。其中抗血小板治疗安慰剂对照研究共涉及135 000例患者，不同抗血小板方案对照研究共涉及77 000例患者。1. Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.2. A. LANAS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 779786.3.中国幽门螺杆菌科研协作组. 现代消化及介入诊疗.

10、2010;15（5）:265-10.低剂量阿司匹林数目庞大的中国Hp阳性人群幽门螺旋杆菌（Hp）低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1.8倍1（OR: 1.8; 95%CI: 1.18-2.75）服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染患者胃肠道出血风险增至4.7倍2（OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9）中国幽门螺旋杆菌科研协作组从2002-2004年对全国19个省、市、自治区26341例Hp阳性患者进行了大规模调查：中国Hp总感染率高达56.22%31.McQuaid KR, Laine L. Am J Med, 2006; 119(8): 624-6381.Antithrombotic

11、 Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-18601.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860正常功能内皮产生血管扩张剂NO和血管收缩剂内皮素使切应力保持正常，抑制血小板聚集，平衡凝血系统异常功能内皮，巨噬细胞粘附和移植，斑块形成，血管狭窄Juan F. , et al. European Heart Journal (2004)25, 119712071. Ward

12、en, B. A. et al. Nat. Rev. Neurol. 8, 223235 (2012).2. Biochemical Pharmacology, Vol. 59, pp. 347356, 2000. 1.Ruth M. , et al. Curr Neurol Neurosci Rep (2013) 13:327- 目的: - 比较氯吡格雷75 mg/d和活性对照阿司匹林325 mg/d的有效性和安全性- 方法: - 双盲、随机、多中心、前瞻性研究(16个国家的384个中心)- 人群: - 19 185位患者 （已排除阿司匹林不耐受患者）: 缺血性卒中, 6个月 心肌梗死 (M

13、I), 35 天 外周动脉病随访1-3 年 (平均1.9年)- 主要复合终点: - 缺血性卒中、心梗和血管性死亡冠心病脑血管病外周动脉病24.7%3.8%11.8%29.9%3.3%7.4%19.2%1.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-13391.CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339复合终点包括：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡阿司匹林n=9586氯吡格雷n=9599RRR：8.7%，P=0.043前瞻性、随机、双盲研究，共纳入

14、19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/dCAPRIE研究：对合并糖尿病患者，研究：对合并糖尿病患者，1.Bhatt DL, et al. Am J Cardiol, 2002; 90(6): 625-6282.Hirsh J, et al. Arch Intern Med, 2004; 164(19): 2106-2110 7.9%12.5%16.7%0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%所有CAPRIE患者合并糖尿病的患者需要胰岛素治疗的患者终点事件相对风险降低比例P=0.042来自CAPRIE针对合并糖尿病患者的亚组

15、研究，纳入3,866例患者。*终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡或因缺血/出血再入院14.9%12.0%0%2%4%6%8%10%12%14%16%缺血性卒中/心梗/缺血再住院缺血性卒中/心梗/血管死亡终点事件相对风险降低比例P=0.045来自CAPRIE针对既往有缺血性卒中史患者的的亚组研究，纳入4496例既往有缺血性卒中或心梗史的患者。患者平均随访1.6年，其中12.8%的患者坚持用药达3年。终点事件包括心梗、卒中、血管性死亡1.Ringleb PA, et al. Stroke, 2004; 35(2): 528-532P=0.0391.Lee M, et al. BMJ Open 20

16、14;4:e006672. 回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。1.Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672. 1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res, 2011; 42(6): 443-450复合心血管事件：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典5年回顾性研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿

17、司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组平均剂量为75mg/d，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年氯吡格雷可能的出血机制 氯吡格雷的使用改变胞外ATP/UTP浓度，导致白血球上的嘌呤/嘧啶受体活化，增加类花生酸的合成，后者是血管损伤的重要因素 氯吡格雷因为P2Y12受体的基因多态性，可能导致药物过度敏感阿司匹林出血机制 阿司匹林因为抑制前列腺素合成而破坏胃粘膜和氢离子梯度，导致胃部出血 阿司匹林对COX的抑制非特异性，尤其是高剂量，会增加对COX-2的抑制，部分COX-2抑制剂已被证实与心血管风险相关，阿司匹林较弱的COX-2抑制在

18、长期服用的前提下可能被放大 阿司匹林因为COX-1和COX-2两种关键酶的基因多态性，更易导致药物过度敏感阿司匹林氯吡格雷1. Jeffrey S , et al. MAm JCardiol 2013;112:737e7452.olecular mechanism of Clopidogrel and Aspirin therapy-induced bleeding episodes1.99%0.49%2.66%0.71%0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%3.0%胃肠道出血事件总发生率重度胃肠道出血事件发生率氯吡格雷阿司匹林不良事件发生率P0.05P0.051.CAPRIE St

19、eering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-1339前瞻性、随机、双盲研究，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/d危险因素分数年龄 75岁 2高血压1糖尿病1既往心肌梗死1其他心血管疾病（除外心肌梗死和房颤）1周围血管病1吸烟1除本次事件外的既往TIA或缺血性卒中1总分9CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-390-2分：低危患者； 3-6分：高危患者；7-9分：极高危患者1.Lee M, et al. BMJ Ope

20、n 2014;4:e006672. 荟萃分析显示荟萃分析显示，与双抗相比，与双抗相比，1.Lee M, et al. Ann Intern Med.2013;159:463-470纳入7项长期随访1年以上的随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39574例患者0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 1.46（1.17-1.82）0.99（0.70-1.42）颅内出血事件RR（95%CI）双抗 vs 阿司匹林双抗 vs 氯吡格雷单药组更优双抗组更优双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫中的一种2.41%1.90%0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%阿司匹林氯吡格雷停药患者比例P0.051.

21、CAPRIE Steering Committee. Lancet, 1996; 348(9038): 1329-13391.http:/0.60.81.821.54(1.30-1.82)颅外大出血年事件率比（95%CI）阿司匹林 vs 对照组阿司匹林更优安慰剂更优1.Antithrombotic Trialists (ATT) Collaboration, et al. Lancet, 2009; 373(9678): 1849-1860共纳入9项随机安慰剂对照，不少于1000例患者参与的阿司匹林一级预防研究，共涉及患者102 621例，平均随访6.2年1.Seshasa

22、i SR, et al. Arch Intern Med, 2012; 172(3): 209-216与安慰剂相比，阿司匹林总出血风险升高了JPPP研究纳入了日本14464例年龄在60-85岁的参与者，来自1007个初级保健诊所，因高血压、血脂异常或糖尿病就诊。随机接受非盲法的阿司匹林治疗组（100mg/d）或非阿司匹林治疗组。1.Ikeda Y, et al. JAMA. Epub ahead of print 对于年龄60岁，且存在动脉粥样硬化危险因素的日本患者，每日低剂量阿司匹林不显著降低心血管死亡、非致死卒中和非致死心梗组成的复合终点风险，但出血风险显著增加85%00.511.522.

23、531.85(1.22-2.81)，P=0.004需要输血或住院治疗的严重颅外出血HR（95%CI）阿司匹林更优 安慰剂更优JPPP研究结果与此前的一级预防研究（主要包括极低危者）结果在很大程度上是一致的，除了相比西方人群，亚洲人群使用阿司匹林的的颅内出血风险更高极低危险患者不应使用阿司匹林进行一级预防，甚至更低剂量也不应使用虽然某些风险水平患者在使用阿司匹林一级预防时获益可能超过风险，但不能确定风险水平2.Gaziano JM, et al. JAMA. Epub ahead of print 使用阿司匹林进行一级预防的时机，应个体化评估患者的获益和风险！1.Goldstein LB, et

24、 al. Stroke, 2011; 42(2): 517-584; 2.Meschia JF, et al. Stroke, 2014; 45(12): 3754-38322014AHA/ASA指南推荐2011 12014 2使用阿司匹林预防心血管疾病（包括卒中，但不对其特异）是合理的，对于高风险的患者（10 年风险10%），其收益远超过治疗相关的风险；（IIa 类推荐；证据等级 A 级）10 年风险 6-10%10 年风险10%I 类推荐IIa 类推荐2010中国缺血性卒中二级预防指南1 抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做

25、为首选药物 (I,A);有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著 (I,A).2014年美国AHA/ASA预防卒中及TIA指南2 对于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板药优于抗凝药，被推荐用于减少卒中及其他心血管事件复发风险（I,A) 阿司匹林（50-325mg/d）单药（I,A）或联合用药阿司匹林（25mg）+缓释双嘧达莫（I,B）可用于TIA或缺血性卒中做为预防卒中复发的初始用药（修订的推荐） 氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/双嘧达莫是卒中二级预防合理的选择1.中华医学会神经病学分会. 中华神经科杂志.2010;43(2):154-160.2.AHA/ASA. Stroke. 2014;45:2160-2236.高血压吸烟糖尿病心脏病血脂异常大量饮酒缺乏体力活动颈动脉狭窄中国城市卒中二级预防现状：抗血小板药与降脂药用药依从性显著下降Wei JW, et al. Stroke, 2010; 41(5): 967-97463%81%31%63%73%21%61%66%17%0%20%40%60%80%100%降压抗血小板降脂