膜性肾病治疗策略

1、会计学1膜性肾病治疗策略膜性肾病治疗策略病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。 60%表现为肾病综合征， 约1/3自发缓解 1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全Fervenza, F. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生免疫荧光：IgG和C3沉积电镜：上皮下电子致密物沉积Glassock RJ. N Engl J Med 2009上皮下免疫复合物沉积A 循环免疫复合物沉积B 原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁蛋

2、白尿持续肾功能稳定1/31/31/3自发缓解进行性发展肾功能不全90%50%100%Troyanov, Cattran et al KI 2004控制蛋白尿是改善预后，减少ESRD发生的重要措施 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗CMV感染 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗推荐初始治疗采用隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂，疗程6个月（1B）。建议选择环磷酰胺，而非苯丁酸氮芥作为初始治疗（2B）。推

3、荐初始方案治疗6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（1C）持续（非周期性）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时替代治疗对符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的病人使用环孢素A或他克莫司至少6个月（1C）。建议6个月治疗后仍未达到部分或完全缓解者，停止使用CNIs（2C）。若达到完全或部分缓解，且没有CNI相关肾毒性发生，建议4 8 周内将CNI的剂量减至初始剂量的5 0 % ，全疗程至少12个月（2C）。不推荐单独使用皮质激素治疗（1 B ）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（M M F ）治疗（2 C ）；不建议使用利

4、妥昔单抗作为初始治疗（2 D ）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）治疗无效对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗（2C）对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗（2C）CD4B7CD28CD40CD40LMHC IITCRTarget of rapmycin (TOR)CTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒莱、赛尼哌舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.环孢素治疗膜性肾病研究研究设计设计治

5、疗组治疗组对照组对照组病例数病例数治疗时间治疗时间缓解率缓解率NephroloNephrology 2010gy 2010前瞻性前瞻性CSA+CSA+激激素素- 3232例例2424月月87%87%AJN. AJN. 20072007回顾性回顾性CSA+CSA+激激素素激素激素+ +烷化烷化剂剂 7575例例2424月月85%85%NDT 2006NDT 2006回顾性回顾性CSA+CSA+激激素素单用单用CSACSA 5151例例1212月月83%83%KI 2001KI 2001前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTCSA+CSA+激激素素激素激素+ +安慰安慰剂剂 5151例例26

6、26周周75%75%AJKD AJKD 20042004系统评价系统评价CSACSA激素激素/ /安慰安慰剂剂/ /烷化剂烷化剂213213高于激高于激素素CSA治疗24月，重复肾活检PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010CSA治疗缓解率高长期使用仍需注意小管损害等问题CSA治疗膜性肾病缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。足细胞的保护足细胞足细胞肾小球基底膜胶原IV层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 (TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子TRP

7、C6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用他克莫司与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂，但是： (影响体液免疫及相关的变化)免疫性肾病作用机制研究研究设计设计治疗组治疗组对照组对照组病例数病例数治疗抵抗情况治疗抵抗情况缓解率缓解率Am J Am J Med SciMed Sci. . 2012 2012 前瞻性，前瞻性，多中心多中心FK+FK+激素激素- 14 14例例多种药物抵抗多种药物抵抗78.6%78.6%Am J Am

8、 J Med SciMed Sci. . 20102010前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX 7373例例无无85%85%J J Nephrol. Nephrol. 20082008前瞻性前瞻性FK+FK+激素激素激素激素+CTX+CTX 3030例例激素抵抗激素抵抗91.7%91.7%KI 2007KI 2007前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTFKFK安慰剂安慰剂 2525例例无无94%94%他克莫司治疗膜性肾病Praga et al KI 71:2007他克莫司单药治疗18月他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%肾功能不全发

9、生率低：5% vs25%停药后复发47%前瞻性，多中心，RCTA组：单用TAC（25例）B组：安慰剂（23例）治疗18月Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria前瞻性，对照C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）*结结 果果Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. we

10、eks2 42 01 61 2840complete remission rate1 .0.9.8.7.6.5.4.3.2.10 .0-.1groupsTAC g ro upCYC g ro up TAC TAC组和组和CTXCTX组的完全缓解率组的完全缓解率log-lank test P = 0.018Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. 两组缓解率相当，但TAC组缓解更快TAC+激素vsCTX+激素MinChen.,Am J Med Sci. 2010TAC组缓解更快6月时缓解率TAC vs CTX：85%vs65%12月两组缓解率、复发率无显著差

11、异北大医院A组：TAC+激素（39例）B组：CTX+激素（34例）治疗9月前瞻性，多中心，RCT他克莫司治疗复发膜性肾病Wei Chen.,Am J Med Sci. 2012他克莫司+激素治疗12月缓解率78.6%，1例复发中山一院14例患者治疗12月前瞻性，多中心，无对照Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256v CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化v Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡1414例患者，例患者，第第 1 、15天天Rituximab 1.0g 静滴，随访静滴，随访1

12、2个月个月研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。Drug Design, Development and Therapy 2011:5Drug Design, Development and Therapy 2011:5抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议，最佳治疗方案仍需进一步研究nCNI药物可作为替代方案，在膜性肾病治疗中具有一定优势他克莫司具有缓解率高，缓解快，相对低的肾毒性优势 对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗不推荐单独使用皮质激素治疗（1 B ）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（M M F ）

13、治疗（2 C ）；不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2 D ）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）治疗无效对以烷化剂为基础治疗无效的初始IMN，给予CNI治疗（2C）对以CNI为基础治疗无效的初始IMN，给予烷化剂治疗（2C）环孢素治疗膜性肾病研究研究设计设计治疗组治疗组对照组对照组病例数病例数治疗时间治疗时间缓解率缓解率NephroloNephrology 2010gy 2010前瞻性前瞻性CSA+CSA+激激素素- 3232例例2424月月87%87%AJN. AJN. 20072007回顾性回顾性CSA+CSA+激激素素激素激素+ +烷化烷化剂剂 7575例例2424月月85%85%NDT 2006NDT 2006回顾性回顾性CSA+CSA+激激素素单用单用CSACSA 5151例例1212月月83%83%KI 2001KI 2001前瞻性，前瞻性，多中心，多中心，RCTRCTCSA+CSA+激激素素激素激素+ +安慰安慰剂剂 5151例例2626周周75%75%AJKD AJKD 20042004系统评价系统评价CSACSA激素激素/ /安慰安慰剂剂/ /烷化剂烷化剂213213高于激高于激素素Xiayu Li, Heng Li, J