丙型肝炎治疗的现状与进展3ppt课件

1、丙型肝炎治疗的现状与新进展吴建吴建2021-12-102内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概况全球流行概况 自然史自然史 治疗原则治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展2021-12-103内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概况全球流行概况 自然史自然史 治疗原则治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展2021-12-104筛查：全球丙型肝炎病毒感染的

2、人估计筛查：全球丙型肝炎病毒感染的人估计有有180万，万，World Health Organization. Wkly Epid Rec .2019;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prevalence: Update. 2019. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.Europe8.9 million(1.03%)Americas13.1 milli

3、on(1.7%)Africa31.9 million(5.3%)Western Pacific62.2 million(3.9%)Eastern Mediterranean21.3 million(4.6%)Southeast Asia32.3 million(2.15%)2021-12-105基基 因因 型型 分分 布布 6 6个基因型及不同亚型个基因型及不同亚型 基因基因1 1型呈全球性分布，占所有型呈全球性分布，占所有HCVHCV感染的感染的7070以上以上 1b1b和和2a2a基因型在我国较为常见，其中以基因型在我国较为常见，其中以1b1b型为主；某些地区有型为主；某些地区有1a1a、

4、2b2b和和3b3b型报道；型报道；6 6型主要见于香港和澳门地区型主要见于香港和澳门地区2021-12-106内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概况全球流行概况 自然史自然史 治疗原则治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展丙肝自然病史丙肝自然病史2021-12-108内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概况全球流行概况 自然史自然史 治疗原则治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝

5、炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展各国指南均以清除各国指南均以清除HCV RNA作为丙肝治疗的首要目标作为丙肝治疗的首要目标2019年中国指南、 2009年美肝会指南、 2019年欧肝会指南丙肝治疗的目标就是清除HCV RNA治疗终点：持续病毒学应答SVR即为病毒学治愈达到SVR从而改善或减轻HCV相关的肝损害及并发症1. 中华内科杂志. 2019; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2021; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2019.越来越多不同类型的丙肝患者纳入临床规范治疗范畴l 约约1/3的患者的患者ALT指标正常，临床症状仅有乏

6、力、恶心和腹痛，指标正常，临床症状仅有乏力、恶心和腹痛，但肝脏病变仍在不断进展；但肝脏病变仍在不断进展；l 隐匿性丙肝隐匿性丙肝HCV RNA可能处于低水平复制，虽然无法检测，但可能处于低水平复制，虽然无法检测，但对肝脏损伤并未停止对肝脏损伤并未停止庄辉. 全国丙肝论坛.各国指南均推荐的首选用药各国指南均推荐的首选用药PEG-IFN+利巴韦林利巴韦林2019年中国指南、 2009年美肝会指南慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林2019年欧肝会指南慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林1. 中华内科杂志. 2019; 43(7): 551-555. 2. Hepatol

7、ogy. 2021; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2019.2019年欧肝会指南提出的治疗禁忌症年欧肝会指南提出的治疗禁忌症 绝对禁忌症绝对禁忌症 未获控制的抑郁、精未获控制的抑郁、精神病、癫痫症状神病、癫痫症状 未获控制的自身免疫未获控制的自身免疫性疾病性疾病 ChildPugh B级或级或更高更高 孕妇或不愿执行避孕孕妇或不愿执行避孕措施的夫妇措施的夫妇 严重的合并症：未获严重的合并症：未获控制的高血压、心力控制的高血压、心力衰竭、未获控制的糖衰竭、未获控制的糖尿病、尿病、COPD 相对禁忌症相对禁忌症 血象指标异常血象指标异常 (男性男性Hb13 g/

8、dl、女性、女性Hb12 g/dl，嗜中性，嗜中性粒细胞计数粒细胞计数1500/mm3，血小，血小板计数板计数1.5 mg/dl 显著的冠心病显著的冠心病 未经治疗的甲状腺疾未经治疗的甲状腺疾病病 肝硬化失代偿期治疗肝硬化失代偿期治疗应谨慎应谨慎J Hepatol, 2019.2021-12-1013推荐初始推荐初始HCV治疗的治疗方案治疗的治疗方案Inclusion of RBV to pegIFN increases ETR rates and decreases relapse ratesOptimal duration of treatment should be based on t

9、he viral genotypeGhany MG, et al. Hepatology. 2021;49:1335-1374. 2021-12-1014治疗应答的定义治疗应答的定义* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答 2021-12-1015目前丙型肝炎治疗疗程目前丙型肝炎治疗疗程G1/4G2/348周疗程24周疗程48周疗程48周疗程72周疗程48疗程中止常规治疗中止常规治疗RVRcEVRpEVR非非EVR利巴韦林利巴韦林(RBV) mg/天12-1016内内 容容 丙型肝炎治疗现状丙型肝炎治疗现状 全球流行概况全球流行概况 自然

10、史自然史 治疗原则治疗原则 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗基因基因1 1型丙型肝炎型丙型肝炎 丙型肝炎治疗新进展丙型肝炎治疗新进展2021-12-1017IDEAL研究(N=3070): 头对头比较按体重个体化给药的PEG IFN -2b与固定剂量给药的PEG IFN -2a加利巴韦林治疗初治基因1型丙肝,以优化治疗方案Individualized Dosing Efficacy vs. FlatDosing to Assess Optimal Pegylated InterferonTherapy (IDEAL)PEG IFN /RBV治疗初治基因1型丙肝比较2

11、021-12-1018IDEALIDEAL研究研究 (N=3070) (N=3070) 全球病例数最多、随机、对照、前瞻、头对头研究，比较两种PEG IFN+RBV治疗初治的基因1型丙肝 全美118个肝病中心参加 治疗失败的定义 (将停止治疗): 第12周HCV RNA下降2 log10 第12周HCV RNA下降2 log10，但第24周时仍然阳性N Engl J Med 2021;361:580-932021-12-1019IDEALIDEAL研究设计研究设计(N=3070)(N=3070)N=1019PEG IFN -2b 1.5g/kg/周周 + RBV 800-1400 mgN=10

12、16PEG IFN -2b 1.0g/kg/周周 + RBV 800-1400 mgN=1035PEG IFN -2a 180g/周周 + RBV 1000-1200 mg筛筛选选24周周随访随访 24周周随访随访 24周周随访随访 N Engl J Med 2021;361:580-9324122448 41224HCV RNA检测时间点检测时间点(周周)三组病人基线特征相同三组病人基线特征相同 (N=3070)2021-12-1021病毒学应答病毒学应答 8* (显著差异显著差异) (95% CI -13.2%, -2.8%) HCV RNA阴性阴性%2021-12-102260 黑人黑人

13、 白人白人* 44 44 44 40 26 23 17 20 PEG-2b 1.5g/kg/wk PEG-2b 1.0g/kg/wk PEG-2a 180g/kg/wk SVR (%)0 美国白人与黑人的美国白人与黑人的SVRSVRN Engl J Med 2021;361:580-932021-12-102380 正常正常 升高升高 60 44 44 42 40 33 30 28 20 0 PEG-2b 1.5g/kg/wkPEG-2b 1.0g/kg/wkPEG-2a 180g/wk *正常正常 = 空腹血糖空腹血糖 100 mg/dL. 空腹血糖空腹血糖 140 mg/dL者被排除者被排

14、除. SVR (%)空腹血糖与空腹血糖与SVRSVRN Engl J Med 2021;361:580-932021-12-1024第第1212周达到周达到cEVRcEVR者获得者获得SVRSVR的概率的概率*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异 cEVR: 第12周 HCV RNA阴性 N Engl J Med 2021;361:580-932021-12-1025第第4 4周达到周达到RVRRVR者获得者获得SVRSVR的概率的概率*95%可信区间内不含零, 统计学上有显著差异N Engl J Med 2021;361:580-93缓慢应答者缓慢应答者:第第12周周HCV RNA(

15、+), 24周周()延长疗程至延长疗程至72周：周： 提高提高SVR，降低复发率，降低复发率标准标准48周疗程的周疗程的SVR(328/407)(303/366)(344/466)缓慢应答者缓慢应答者Sulkowski,l. EASL 2021PEG IFN -2b + RBV治治疗疗基因基因1型型缓缓慢慢应应答者答者病人特征病人特征: 基因基因1型型, 初治丙肝患者初治丙肝患者, 48%难难治的美国黑人治的美国黑人ALT升高升高,79%高病毒高病毒载载量，量，24%F3/4， ，30% BMI30HCV RNA(+) 且且 2log n=86PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周周+按

16、体重按体重 RBV ，治，治疗疗 48 周周 PEG-IFN -2b 1.5 g/kg/周周 + 按体重按体重RBV，治，治疗疗 72 周周第第12 周周利巴利巴韦韦林林(RBV)按体重按体重给药给药 800 -1,400 mg/天天HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 201945%18%48%38%48 周72 周59%20%P= NSP=0.03P=0.04HEPATOLOGY, Vol. 46, No. 6, 2019: 1688PEG IFN -2b + RBV治治疗疗基因基因1型型缓缓慢慢应应答者答者 2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南明确指出：曾应

17、用IFN-联合或不联合RBV，或单用PEG-IFN 治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFN 联合RBV治疗，特别是 对桥接纤维化或肝硬化患者； 对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFN联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFN也不予推荐。 仅依靠优化PEG-IFN 联合RBV的标准治疗，疗效有限。 对基因1型病毒感染初治患者PEG-IFN 治疗缓慢应答者如何提高SVR率？ 对完成PEG-IFN 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的或复发的患者，如何治疗？ 近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是特异性靶向抗HCV治疗s

18、pecific targeted antiviraltherapyfor hepatitis C，STAT-C）目前在研的主要小分子化合物目前在研的主要小分子化合物Pawlotsky JM. Hepatology 2019 epub ahead of printZeuzem S. CCO slide set 蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治蛋白酶抑制剂及其他新型药物的出现，能缩短治疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果疗时间及提高耐受性，以获得更佳的治疗效果 蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命蛋白酶抑制剂是丙肝药物的一次革命 在丙肝标准治疗方案基础上引入蛋白酶抑制剂可在丙肝标准治疗方

19、案基础上引入蛋白酶抑制剂可把治愈率提高超过把治愈率提高超过30%30%，这在内科治疗领域是难，这在内科治疗领域是难以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑以想象的，是丙肝治疗史上的一次里程碑33蛋白酶抑制剂的出现PEG-IFN是第一代三联方案的基础用药是第一代三联方案的基础用药 Boceprevir和和Telaprevir三联方案三联方案Peg-IFN利巴韦林利巴韦林蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂Peg-IFN利巴韦林利巴韦林Telaprevir相关相关III期研究期研究 ADVANCE研究初治患者）研究初治患者）随访随访 24 周周 随访随访 24 周周 随访随访 24 周周 随机分组1:1:1 (按

20、G1亚型和病毒载量分层) 安慰剂安慰剂 + 派罗欣派罗欣 + RBV TVR 750 mg q8h + 派罗欣派罗欣 + RBVTVR 750 mg q8h + 派派罗欣罗欣 + RBVT12/PR48Peg IFN-2a + RBV派罗欣派罗欣 + RBV周周 48024128派罗欣派罗欣 + RBVNo eRVR; Peg IFN-2a + RBVT8/PR48SOCeRVR; 24周停止治疗周停止治疗/ 随访随访 非非eRVR; 派罗欣派罗欣 + RBV eRVR; 24周停止治疗周停止治疗/ 随访随访 Jacobson IM, et al. To be presented at AAS

21、LD 2019. Abstract 211.TVR组的设定疗程：组的设定疗程：患者达到患者达到eRVR (第第412周周HCV RNA维持阴性维持阴性) 则接受总共则接受总共24周治疗周治疗患者未达到患者未达到eRVR则继续接受派罗欣则继续接受派罗欣/RBV治疗，直至治疗，直至48周周 派罗欣派罗欣 + RBV非非eRVR; 派罗欣派罗欣 + RBV 慢性丙肝初治患者慢性丙肝初治患者, G1, N=1095ADVANCE研究研究三联方案可以显著提高病毒学应答三联方案可以显著提高病毒学应答P0.0001P0.0001756944020406080100SVR率率 患者比例患者比例 (%)T12/

22、PR48T8/PR48SOCJacobson IM, et al. AASLD 2019. Abstract 211.271/363250/364158/3619928复发率复发率 ADVANCE研究研究三联方案的不良事件停药率明显上升三联方案的不良事件停药率明显上升Jacobson IM, et al. AASLD 2019. Abstract 211.1.40.80.53.300.60246810皮疹停药皮疹停药 贫血停药贫血停药 患者比例患者比例 (%) T12/PR48T8/PR48SOC7 8 4 总体停药总体停药 Boceprevir相关相关III期研究期研究SPRINT-2研究初

23、治患者）研究初治患者）Poordad F, et al. Hepatology 2019; 52 (S1) abstract LB-4BOC RGTN=368BOC + SOC N=366TW 824 HCV RNA维持阴性维持阴性 TW 824 HCV RNA detectable安慰剂安慰剂 + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wk随访随访 24 wk（周）（周） 1224487228BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 44 wkSOCN=368随访随访 24 wk随访随访 24 wk随访随访 24 wk04BOC + Peg-IFNa-2b + RBV 24 wkP

24、EG +RBV4 wkPEG +RBV4 wkPEG +RBV4 wk安慰剂安慰剂 +Peg-IFNa-2b + RBV20 wk慢性丙肝初治患者，慢性丙肝初治患者，G1，N=1097BOC = boceprevir (800 mg PO tid); SOC = Peg-IFNa-2b (1.5 g/kg/wk)+RBV (6001400 mg/d); RGT = response-guided therapy随机分组；队列随机分组；队列1 = 938例非黑人患者例非黑人患者; 队列队列2 = 159例黑人患者例黑人患者SPRINT-2研究研究病毒学应答和复发率病毒学应答和复发率Poordad

25、 F, et al. AASLD 2019. Abstract LB-4.美国黑人美国黑人除黑人外的其他人种除黑人外的其他人种SPRINT-2研究研究Safety5种治疗中最常见的不良事件种治疗中最常见的不良事件 2组用BOC治疗的患者贫血停药率均为2%，常规组为1% BOC RGT组不良事件总体停药率为12%，BOC + SOC组为16%，常规组为16%Poordad F, et al. AASLD 2019. Abstract LB-4.随访随访随访随访随访随访TVR + 派罗欣派罗欣+ RBV派罗欣派罗欣+ RBVTVR + 派罗欣派罗欣+ RBV派罗欣派罗欣+ RBV派罗欣派罗欣+ R

26、BVT12/PR48n=26601224364872PR48(SOC)n=132T12/PR48*n=264慢性丙肝既往治疗无效患者慢性丙肝既往治疗无效患者, G1, N=662既往治疗无效 = 复发53%，既往部分应答19% （12周时HCV RNA下降2 log10，但24周时未转阴），完全无应答28%（12周时HCV RNA下降2 log10）包括4周的诱导期，采用派罗欣+ RBV治疗周周 Week 4 16*Vertex press release, September 7th, 2019. Available at:investors.vrtx/releasedetail.cfm?R

27、eleaseID=505239Telaprevir相关相关III期研究期研究 REALIZE研究复治患者）研究复治患者）p0.0001p0.0001p0.000122/132346/530Zeuzem et al, EASL 2019, oral171/266175/26417%64%66%65%0%20%40%60%80%100%SVR HCV RNA 25 IU/mL SOCT12/PR48 PR诱导诱导T12/PR48 T12/PR48联合统计联合统计 REALIZE研究研究三联方案的三联方案的SVR率显著提高率显著提高REALIZE研究研究各患者亚组的各患者亚组的SVR率显著提高率显著

28、提高83%*59%*29%*88%*54%*33%*24%15%5%020406080100既往复发患者既往复发患者既往部分应答患者既往部分应答患者既往完全无应答患者既往完全无应答患者SVR (%)T12/PR48PR诱导诱导T12/PR48SOC121/14529/4921/72* p0.001 vs. SOCZeuzem et al, EASL 2019, oral124/141 16/6826/484/2725/752/37Boceprevir相关相关III期研究期研究 RESPOND-2研究复治患者）研究复治患者）BOC RGT BOC + SOC安慰剂安慰剂 +PEG + RBV12

29、 wkTW 8 HCV RNA转转阴阴 BOC + Peg IFN-2b + RBV 32 wkPEG +RBV4 wkTW 8 HCV RNA阳性阳性/TW 24转阴转阴 PEG +RBV4 wk安慰剂安慰剂 + Peg IFN-2b + RBV44 wk随访随访24 wk（周）（周）1224487236BOC + Peg IFN-2b + RBV 44 wkPEG +RBV4 wkSOC 随访随访 36 wk随访随访 24 wk随访随访 24 wk 随机分组随机分组 1:1:1既往治疗失败患者不包括对既往治疗失败患者不包括对Peg IFN-2b+RBV完全无应答患者完全无应答患者BOC =

30、 boceprevir；SOC = Peg IFN-2b + RBV；既往治疗失败患者包括复发患；既往治疗失败患者包括复发患者和无应答患者者和无应答患者12周时周时HCV RNA下降下降2 log10，但疗程中，但疗程中HCV RNA始终为阳性）始终为阳性）04Bacon BR, et al. AASLD 2019. Abstract 216.慢性丙肝既往治疗无效患者慢性丙肝既往治疗无效患者, G1，N=403RESPOND-2研究研究 三联方案的三联方案的SVR率显著提高率显著提高Bacon BR, et al. AASLD 2019. Abstract 216.（周）（周） 48072慢性

31、丙肝既往治疗无慢性丙肝既往治疗无效患者效患者*, G1,N=201派罗欣派罗欣180 g/wk+RBV 1000-1200 mg/d+安慰剂安慰剂 (从第从第5周开始周开始)Boceprevir 800 mg tid + 派罗欣派罗欣 180 g/wk + RBV 1000-1200 mg364PEGASYS +RBV824周随访周随访 24周随访周随访 AB随机分组随机分组 (1:2)Flamm et al, EASL 2019, LB poster (1366)*既往治疗无效包括：无应答既往治疗无效包括：无应答12周周HCV RNA下降下降2 log10但疗程中但疗程中HCV RNA始终为

32、阳性和复始终为阳性和复发患者；完全无应答患者未纳入研究。发患者；完全无应答患者未纳入研究。Boceprevir+派罗欣派罗欣+RBV治疗基因治疗基因1型型既往既往Peg-IFN+RBV治疗失败患者治疗失败患者Boceprevir联合派罗欣方案能够联合派罗欣方案能够显著提高既往治疗无效患者的显著提高既往治疗无效患者的SVR率率派罗欣/RBV派罗欣/BOC/RBVSVR（%）P0.00011/2017/3613/4769/982152864477001020304050607080总体总体 无应答无应答 复发复发 Flamm et al, EASL 2019, LB poster (1366)38

33、441721初治患者初治患者 63755966复治患者复治患者 ADVANCE/SPRINT-21,2RESPOND-2/REALIZE3,4ADVANCE/SPRINT-2/ILLUMINATE1,5RESPOND-2/REALIZE3,41. Poordad F, et al. Hepatology 2019; 52 (S1) (abstract LB-4)2. Jacobson IM, et al. Hepatology 2019; 52 (S1) (abstract 211)3. Bacon BR, et al, et al. Hepatology 2019; 52 (S1) (abstract 216)4. Foster