惰淋巴瘤的化疗进展

1、惰性淋巴瘤的化疗进展惰性淋巴瘤的化疗进展恶性淋巴瘤的分类恶性淋巴瘤的分类n淋巴瘤分类1893年dreschfeld和kundrat分类；1942年gall和mallory分类；1949年jackson和parker分类；1966年rappaport分类；1974年dorfman分类；1974年英国bennet分类；19741992年kiel分类；1975、1976年lukes和collins分类；1976年who分类；1978年英国淋巴瘤分类；1979年日本淋巴瘤分类；1982年工作方案（wf）；1994年修订的欧美分类（real）1998年、2001年who分类n 我国的淋巴瘤分类：我国的淋

2、巴瘤分类： 1977年郑州分类年郑州分类 1979年洛阳分类年洛阳分类 1982年上海分类年上海分类 1983年北京分类年北京分类 1985年成都分类年成都分类 1999年遵义分类年遵义分类 who 2001分类分类n 2001年年who淋巴瘤分类具有以下特点：淋巴瘤分类具有以下特点：1、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特、独立疾病，每一个独立的淋巴瘤都有其独自的定义，具有独特的病理、免疫、遗传和临床特征。的病理、免疫、遗传和临床特征。2、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合、病理特点、免疫表型、遗传学特征、临床特点的综合3、包括、包括nhl、hl和淋巴细胞性白血

3、病。和淋巴细胞性白血病。4、细胞起源、细胞起源: b细胞细胞,t细胞和细胞和nk（自然杀伤）细胞。（自然杀伤）细胞。5、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟、分化阶段：发生于前驱细胞的淋巴瘤和发生于成熟(周围周围)细胞的细胞的淋巴瘤。淋巴瘤。6、发病机制和相关因素、发病机制和相关因素2001年年who淋巴瘤分类淋巴瘤分类b细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤1、前驱、前驱b淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（淋巴瘤（all/lbl） 2、b-慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll) 3、b-前淋巴细胞白血病（前淋巴细胞白血病（b-pll） 4、淋巴

4、浆细胞淋巴瘤（、淋巴浆细胞淋巴瘤（lpl） 5、脾边缘区、脾边缘区b细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，+/- 绒毛状淋巴细胞（绒毛状淋巴细胞（smzl） 6、毛细胞白血病（、毛细胞白血病（hcl） 7、浆细胞骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤（浆细胞瘤（pcm/pcl） 8、malt型节外边缘区型节外边缘区b 细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（malt-mzl） 9、淋巴结边缘区、淋巴结边缘区b 细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，+/- 单核细胞样单核细胞样b 细胞（细胞（mzl）10、滤泡淋巴瘤（、滤泡淋巴瘤（fl）11、套细胞淋巴瘤（、套细胞淋巴瘤（mcl） 12、弥漫性大细胞淋巴瘤（、弥漫性大细胞淋巴瘤（dlbcl） 1

5、3、伯基特淋巴瘤（、伯基特淋巴瘤（bl） n t/nk细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤1、前驱、前驱t淋巴母细胞白血病淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（淋巴瘤（t-all/t-lbl）2、母细胞性、母细胞性nk细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤3、慢性前淋巴细胞白血病、慢性前淋巴细胞白血病/淋巴瘤（淋巴瘤（t-cll/t-pll）4、颗粒淋巴细胞白血病（、颗粒淋巴细胞白血病（t-lgl）5、侵袭性、侵袭性nk细胞白血病（细胞白血病（ankcl）6、成人、成人t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病（白血病（atcl/l）7、节外、节外nk/t细胞淋巴瘤，鼻型（细胞淋巴瘤，鼻型（nk/tcl）8、肠病型、肠病型t细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（i

6、tcl）9、肝脾、肝脾t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎样、皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤11、菌样霉菌病、菌样霉菌病/赛塞里赛塞里(sezary)综合征综合征(mf/ss)12、间变性大细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(alcl),t和非和非t非非b细胞细胞, 原发性皮肤型原发性皮肤型13、周围、周围t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(ptl)14、血管免疫母细胞、血管免疫母细胞t细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(aitcl)15、间变性大细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(alcl), t和非和非t非非b细胞细胞, 原发性全身型原发性全身型nhl的各亚型比例的各亚型比例弥漫大细胞型弥漫大细胞型31%滤泡性淋巴瘤

7、滤泡性淋巴瘤22%边缘带，结外（边缘带，结外（malt）8%周围性周围性t细胞型细胞型7%小细胞（小细胞（b）型）型7%外套细胞型外套细胞型6%原发纵隔大细胞原发纵隔大细胞2%间变性大细胞淋巴瘤间变性大细胞淋巴瘤2%burkitt-like b细胞细胞2%边缘带边缘带nodal2%t细胞淋巴母细胞型细胞淋巴母细胞型2%淋巴浆细胞型淋巴浆细胞型1%buikitt型型15中心母细胞中心母细胞3a:15中心母细胞，仍中心母细胞，仍存在存在3b:中心母细胞成片浸润中心母细胞成片浸润，无中心细胞，无中心细胞变异亚型：变异亚型：皮肤滤泡中心淋巴瘤皮肤滤泡中心淋巴瘤弥漫滤泡中心淋巴瘤弥漫滤泡中心淋巴瘤惰性淋

8、巴瘤的治疗惰性淋巴瘤的治疗n 占10-20%的病例n 17个临床试验（1066例）表明： 放射治疗是首选治疗，可能治愈 加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响。lars brandt, et al: a systematic overview of chemotherapy effects in indolent non-hodgkins lymphoma. acta oncologica v. 40 no. 2/3 pp.213-223, 2001n 占10-15%的惰性淋巴瘤n 多数患者用iv期患者的化疗方法n 放射治疗的5年的ffs约60%n 是否能治愈有争论n根据：随机试验 24

9、/3664前瞻性试验 24/1314 回顾性试验 6 /1016文献综述6 共： 60/5994n 结论：1. 多数患者烷化剂是姑息治疗的首选药物，经常复发，但再用仍有效。2. 无证据表明，开始治疗用联合化疗相对于单药治疗能延长生存期。3. 无本病引起的相关症状，治疗可以推迟。4. 加用干扰素于初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无足够的证据证明能延长生存期。5. 烷化剂治疗后复发或对其耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环类或嘌呤类。fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高（有效率70%-90%）。6. 单克隆抗体（rituximab）对复发患

10、者约50%的患者有效。n 19个临床试验（1639例）n 结果：复发的患者，自体和异体骨髓移植可以取得较长期缓解，但延长生存期的证据仍不足；用于初治阶段或复发阶段，是否能提高无病长期生存率，仍需进一步研究。惰性淋巴瘤化疗进展惰性淋巴瘤化疗进展n 嘌呤类药物嘌呤类药物 氟达拉滨氟达拉滨 克拉曲滨克拉曲滨 (clodribine, 2-chlorodeoxyodenosine) 喷司他丁喷司他丁(pentostatin (2-deoxycoformycin)n 新的联合化疗方案新的联合化疗方案m.d. anderson一线治疗惰性淋巴瘤（一线治疗惰性淋巴瘤（iv期期）的）的25年回顾年回顾regi

11、menchop-bleochop-bleo-ifnatt-ifnatt-ifn vs. fnd-ifnfnd-r vs. fnd-r(+ifn)period1977-19821982-19881988-19921992-19971997-2002survivalno. of pts961311361422005 yr (%)647582829010 yr (%)375260-15 yr (%)2942-ifn: interferon; att: alternating triple therapy with chod-b/eshap/nopp; fnd: fludarabine, mitoxa

12、ntrone, and dexamethasone2003 ash, abstract 1446swog一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾一线治疗惰性恶性淋巴瘤的研究回顾n s7204: chopn s7426、s7713: chopn s8809: promace-moppn s9501: fn (fludarabinenovantrone (mitoxantrone)william s. velasquez, danika lew, et al. combination of fludarabine and mitoxantrone in untreated stages iii and i

13、v low grade lymphoma: s9501. journal of clinical oncology, v21:10:pp1996-2003惰性惰性nhl化疗方案比较化疗方案比较治疗方案mcpchopcop氟达拉宾单药氟达拉宾单药(9研究研究,345例例)fm/fmd(9研究研究,354例例)fc(6研究研究,204例例)cr率 %20 - 3020 - 302130 - 4060(42-81)66(51-89)有效率 %85858360 - 8087(71-97)93(74-100)8原癌基因8在肿瘤发生中发挥作用8见于约85 % 的滤泡性淋巴瘤患者8未见于正常b细胞8基因敲除

14、伴有疾病无进展生存延长8pcr 分析精度可达100,000 到1,000,000分之一各化疗方案的分子缓解率各化疗方案的分子缓解率研究者研究者/年份年份dana farber/1994m.d. anderson/1994m.d. anderson/1998idec/2001roswell park/1999university of michigan方案方案各种各种attfmdrituximabchop+rituximabi-131 anti-b1治疗情况治疗情况初治初治xxxxx复治复治xxx病例数病例数212192454714分子缓解率分子缓解率病例数病例数113203769百分率百分率1

15、.5 years13.9 vs. 11.8fmd方案治疗惰性淋巴瘤的方案治疗惰性淋巴瘤的ii期临床研究期临床研究（上海）（上海）n19例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组例复发难治的低度恶性淋巴瘤入组n平均年龄平均年龄45岁（岁（16-59岁）岁）necog评分：评分：0分分:4；1分；分；7；2分分:8nann arbor分期：均分期：均iv期期n13例有结外病灶，其中例有结外病灶，其中6例有骨髓侵润例有骨髓侵润n病理类型：病理类型：sll：6滤泡型：滤泡型：6皮肤皮肤t细胞淋巴瘤：细胞淋巴瘤：3t细胞淋巴瘤：细胞淋巴瘤：2皮下脂膜炎样皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤：细胞淋巴瘤：1弥漫大弥漫大b细胞淋巴

16、瘤：细胞淋巴瘤：1fmd方案方案氟达拉滨25 mg/m/d i.v.d 1-3米妥蒽醌10 mg/m i.v.d1地塞米松 20 mg/d p.o.d1-5 每每4周重复周重复1次次平均接受的化疗疗程：平均接受的化疗疗程：2.5个个结果结果n 完全缓解：完全缓解：10例例/19例例 （52%）n 部分缓解：部分缓解：5例（例（26%）n 总有效率：总有效率：78%n 稳定和进展：稳定和进展：4例例毒性毒性n骨髓抑制：骨髓抑制：白细胞最低点：白细胞最低点：2.45x109/liii-vi级粒细胞下降：级粒细胞下降：4例（例（21%）iii级贫血：级贫血：1例例iii级发热：级发热：1例例ii级出

17、血：级出血：2例例n其它毒性：其它毒性：恶心呕吐：恶心呕吐： ii级级 3例，例，i级级 8例例肝毒性：肝毒性：ii级级 1例，例，i级级 2例例心脏毒性：心脏毒性：i级级 1例例结论结论n fmd是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案是有效的治疗复发难治性低度恶性淋巴瘤的方案，尤其完全缓解率较高。，尤其完全缓解率较高。n fmd方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。方案的耐受性较好，主要毒性为骨髓抑制。n 作为一线治疗可使约作为一线治疗可使约 60 -80%的患者获得完全缓解的患者获得完全缓解 n 大多数缓解均可持续大多数缓解均可持续n 对经治患者的完全缓解率约为对经治患者的完全缓解率约

18、为50-60 % n 具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率具有高于任何其它化疗方案的完全缓解率n 有较高的分子缓解率有较高的分子缓解率n 治疗易于耐受治疗易于耐受研究设计研究设计n 题目：氟达拉滨、米托蒽醌（题目：氟达拉滨、米托蒽醌（fm）与）与chop方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的方案治疗初治滤泡型淋巴瘤的配对对照临床研究配对对照临床研究 n 目的：评价目的：评价fm方案与方案与chop方案治疗初治方案治疗初治滤泡性淋巴瘤的的疗效滤泡性淋巴瘤的的疗效(有效率、中位有效率、中位生存期和中位疾病进展时间生存期和中位疾病进展时间)和安全性和安全性对比对比治疗方案治疗方案na组：组：氟达拉滨氟达拉滨(f

19、lu) 25 mg/m2 i.v. on days 1-3, 米托蒽醌米托蒽醌(mtn): 10 mg/m2 i.v. on day 1, 每每28天重复，共天重复，共6个疗程个疗程nb组：组：ctx：750mg/m2 iv day1;adm：50mg/m2 iv day1;vcr：1.4mg/m2 iv day 1;prednison： 60mg/m2 po days1-5，每，每28天重复，共天重复，共6个个疗程疗程符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病的确诊有赖于病理组织学检符合恶性淋巴瘤的诊断标准，本病的确诊有赖于病理组织学检查，包括免疫组化及分子遗传学检查。查，包括免疫组化及分子遗传学检查。

20、年龄年龄1665岁。岁。一般状况可，一般状况可，ecog评分评分2分。分。病理诊断为滤泡型淋巴瘤病理诊断为滤泡型淋巴瘤i-ii级级ann arbor分期分期ii-iv期期至少有一个可测量的病灶。至少有一个可测量的病灶。gfr或血清肌酐浓度在正常范围内。或血清肌酐浓度在正常范围内。无中枢神经系统侵犯无中枢神经系统侵犯有随访条件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案，有随访条件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案，接受治疗和随访。接受治疗和随访。n肾功能不全；血清胆红素升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高肾功能不全；血清胆红素升高；谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清肌酐高于正常高限于正常高

21、限2倍；心功能倍；心功能级以上。距离较大的手术级以上。距离较大的手术28天以内。天以内。n女性患者处于妊娠及哺乳期。女性患者处于妊娠及哺乳期。n合并其他恶性肿瘤（非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）。合并其他恶性肿瘤（非恶性黑色素瘤的皮肤肿瘤除外）。n合并严重感染或代谢性疾病。合并严重感染或代谢性疾病。n非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤（胆红素、非恶性淋巴瘤引起的肝功能损伤（胆红素、ast、rgt在正常在正常1.5倍以倍以上）。上）。n骨髓功能损伤骨髓功能损伤 (中性粒细胞中性粒细胞 1.0 x 109/l 或血小板或血小板1.5cm者缩者缩小至小至75%.疗前疗前ct扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能

22、扪及。疗前其他器官扫描脾增大，必须回缩并物理检查不能扪及。疗前其他器官的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。的增大如肝、肾考虑为淋巴瘤侵犯，必须有大小的描述。疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺和活检。目前，流式细胞计疗前骨髓侵犯，需重复同样部位的穿刺和活检。目前，流式细胞计数、分子学或细胞遗传的研究尚不常规作为疾病存在的依据。数、分子学或细胞遗传的研究尚不常规作为疾病存在的依据。n2、cru包括上述包括上述a和和c且具有如下且具有如下1个或个或2个特征。个特征。残存淋巴结肿块残存淋巴结肿块1.5cm但与疗前比较但与疗前比较spd缩小缩小75%，单个淋巴结，单个淋巴结与疗前融合肿块相比与疗前融合肿块相比spd缩小缩小75%。不确定的骨髓侵犯。不确定的骨髓侵犯。n3、部分缓解（、部分缓解（pr）6个最大淋巴结或淋巴结肿块个最大淋巴结或淋巴结肿块spd缩小缩小50%。所选择的淋巴结应。所选择的淋巴结应该是：二个垂直径能准确测量：尽可能在身体的不同部位，若纵隔该是：二个垂直径能准确测量：尽可能在