化药审评的技术标准

1、.前言 本系列讲稿根据本人在本系列讲稿根据本人在CDE审评经历、经审评经历、经验及参加的验及参加的CDE各类会议的会议纪要、听课笔各类会议的会议纪要、听课笔记等资料整理而成，为本人对审评、注册认知记等资料整理而成，为本人对审评、注册认知的体现。的体现。 .内容u特殊审批与沟通交流特殊审批与沟通交流u立题依据立题依据u物料控制物料控制u原料药的合成工艺原料药的合成工艺u原料药的结构确证原料药的结构确证u制剂的处方工艺制剂的处方工艺u杂质分析杂质分析u溶出度溶出度.内容u灭菌工艺验证灭菌工艺验证u包材相容性包材相容性u对照品对照品u混粉混粉u质量标准质量标准u进口药品进口药品/ /再注册再注册u变

2、更注册标准变更注册标准u临床期间处方工艺变更临床期间处方工艺变更.内容u补充资料补充资料u省所检验报告及复核意见省所检验报告及复核意见u现场检查核查报告现场检查核查报告. 国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、国家鼓励研究创制新药，对创制的新药、治疗疑难危重疾病的新药实行治疗疑难危重疾病的新药实行特殊审批特殊审批 药品注册管理方法药品注册管理方法 第四条第四条. 特殊审批与沟通交流特殊审批与沟通交流 适用范围：适用范围： 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；未在国内外

3、获准上市的化学原药材及其制剂；未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品料药及其制剂、生物制品 申请人可以在提交新药临床试验申请时提申请人可以在提交新药临床试验申请时提出出特殊审批特殊审批的申请的申请 在在申报临床前可提出申报临床前可提出沟通交流沟通交流申请申请 . 特殊审批与沟通交流特殊审批与沟通交流 适用范围：适用范围： 治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；治疗尚无有效具有明显临床治疗优势的新药；治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药治疗手段的疾病的新药 申请人在申报生产时方可提出申请人在申报生产时方可提出特殊审批特殊审批的的

4、申请申请 已获准实行特殊审批的注册申请，可提出已获准实行特殊审批的注册申请，可提出沟通交流沟通交流申请申请 . 案例简述案例简述 盐酸埃克替尼盐酸埃克替尼20062006年获得年获得期临床批件，期临床批件，20082008年获得年获得/期临床批件，期临床批件，20102010年完成临年完成临床研究申报上市，床研究申报上市，20112011年初步审评通过。拟批年初步审评通过。拟批准适应症：晚期非小细胞肺癌（准适应症：晚期非小细胞肺癌（NSCLCNSCLC）的二）的二线或三线治疗。埃克替尼的上市标志着我国拥线或三线治疗。埃克替尼的上市标志着我国拥有了一个独立自主知识产权的小分子靶向药物。有了一个独

5、立自主知识产权的小分子靶向药物。. 案例的借鉴意义案例的借鉴意义 在本品的审评审批中采用了在本品的审评审批中采用了特殊审批特殊审批程序，进行程序，进行了了早期介入早期介入、审评者与研发者及时的沟通交流讨论和、审评者与研发者及时的沟通交流讨论和解决研究中出现的问题，召开了扩大范围的公开的解决研究中出现的问题，召开了扩大范围的公开的专专家咨询会议家咨询会议讨论产品研究中存在的问题，在保证基本讨论产品研究中存在的问题，在保证基本安全有效、质量可控的前提下给予了安全有效、质量可控的前提下给予了有条件批准有条件批准，企，企业业承诺承诺上市后研究，整个过程中体现了对于上市后研究，整个过程中体现了对于国产创

6、新国产创新药的鼓励以及科学监管理念药的鼓励以及科学监管理念 . 案例简述案例简述 本品为本品为NCENCE，按化药注册分类，按化药注册分类1.11.1申请进申请进行临床研究，完成临床研究后申报生产。申行临床研究，完成临床研究后申报生产。申请人先后进行了耐受性试验和药代动力学试请人先后进行了耐受性试验和药代动力学试验，验，IIII期和期和IIIIII期临床试验，特别是主要研究期临床试验，特别是主要研究者发表了许多关于者发表了许多关于作用机制作用机制研究的文章，也研究的文章，也获得了不少奖项，申请人认为其化合物具有获得了不少奖项，申请人认为其化合物具有很重要的创新性。对于品种的上市充满信心很重要的

7、创新性。对于品种的上市充满信心和期待。和期待。. 案例简述案例简述 但审评发现临床试验存在以下问题：但审评发现临床试验存在以下问题：1 1、进行了进行了验证性研究验证性研究，只是按照法规做了耐受，只是按照法规做了耐受性试验和药代动力学试验，性试验和药代动力学试验，期和期和期临床期临床试验。试验。2 2、各个研究之间是孤立的各个研究之间是孤立的，完成，完成I I期期临床后，在开展临床后，在开展期时未考虑半衰期短的特期时未考虑半衰期短的特点，未进行给药方案的探索试验，也未开展点，未进行给药方案的探索试验，也未开展药代药代/ /药效试验药效试验(PK/PD)(PK/PD)，直接采用一天给药，直接采用

8、一天给药一次的给药方案，在一次的给药方案，在期试验中，进行了两期试验中，进行了两. 案例简述案例简述 次开放性试验，结果表明次开放性试验，结果表明5mg5mg降压效果与安慰降压效果与安慰剂相当，远低于剂相当，远低于5mg5mg氨氯地平片，氨氯地平片，1010、20mg20mg降降压效果也低于压效果也低于5mg5mg氨氯地平片，两次试验均未氨氯地平片，两次试验均未进行统计分析；进行统计分析；期试验的设计剂量为期试验的设计剂量为5mg5mg，给药方案为每天一次，给药方案为每天一次， 期试验方案缺乏期试验方案缺乏I I和和试验结果的支持，试验结果表明试验结果的支持，试验结果表明5mg5mg的降的降压

9、作用差于压作用差于5mg5mg氨氯地平片。氨氯地平片。 结论：结论：无法评价药物的有效性无法评价药物的有效性（盐酸埃他卡（盐酸埃他卡林片）林片）. 案例的借鉴意义案例的借鉴意义 申请人在本品的作用机制方面进行了广申请人在本品的作用机制方面进行了广泛和深入的研究，但其临床试验从设计到结泛和深入的研究，但其临床试验从设计到结果仍然是陷入了国内创新药研究的套路，即果仍然是陷入了国内创新药研究的套路，即按照药品注册管理办法进行最基本的研究或按照药品注册管理办法进行最基本的研究或者称为做作业性质的研究者称为做作业性质的研究，没有从本质上体，没有从本质上体会到创新药临床研究的四性：目的性，系统会到创新药临

10、床研究的四性：目的性，系统综合性，探索循证性，高风险性。综合性，探索循证性，高风险性。 . 案例的借鉴意义案例的借鉴意义 药物临床研究具有明确的目的性，即在药物临床研究具有明确的目的性，即在人体通过一系列逐步推进以及相互作用的临人体通过一系列逐步推进以及相互作用的临床试验床试验确证确证药物在特定人群、特定给药方案药物在特定人群、特定给药方案下的安全有效性。下的安全有效性。 . 案例的借鉴意义案例的借鉴意义 药物临床研究是一个有逻辑、有步骤的药物临床研究是一个有逻辑、有步骤的过程。在这一过程中，早期小规模研究的信过程。在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研息用于支

11、持规模更大、目的性更强的后续研究；先期进行的临床研究结果影响着后续临究；先期进行的临床研究结果影响着后续临床研究，后续临床研究的设计依赖于先期临床研究，后续临床研究的设计依赖于先期临床研究结果床研究结果。即临床试验的过程是即临床试验的过程是数据推动数据推动的过程的过程。 .研究创制新药沟通申请案例研究创制新药沟通申请案例 评价：评价：问题不明确问题不明确材料不充分材料不充分未获批准未获批准.研究创制新药沟通申请案例研究创制新药沟通申请案例 评价：评价：问题不明确，缺乏针对性（属于一般性共性问题）问题不明确，缺乏针对性（属于一般性共性问题）未获批准未获批准.研究创制新药沟通申请案例研究创制新药沟

12、通申请案例 评价：评价：问题明确（研发问题明确（研发过程中的重大技过程中的重大技术问题）；针对术问题）；针对性强，依据充分；性强，依据充分；申请阶段合理申请阶段合理批准沟通批准沟通. 小结：小结： 申请特殊审批，同时申请人在研发进程的申请特殊审批，同时申请人在研发进程的“里程碑里程碑”阶段与药审中心开展沟通交流是创阶段与药审中心开展沟通交流是创新药注册审批有效而又重要的举措之一新药注册审批有效而又重要的举措之一.立题依据立题依据 化药化药3 3类药物类药物n国外上市国家是否进行了国外上市国家是否进行了系统、规范的临床试系统、规范的临床试验验以支持产品的有效性、安全性以支持产品的有效性、安全性n

13、是否清晰阐述了产品的是否清晰阐述了产品的作用机理作用机理和和临床治疗定临床治疗定位位n与已上市的与已上市的同类药物相比同类药物相比，有无，有无优势优势还只是多还只是多一种用药的选择。一种用药的选择。.立题依据立题依据 化药化药6 6类药物类药物n支持其上市的支持其上市的临床研究资料临床研究资料是否是否充分充分或是否存或是否存在一些缺陷（早期品种上市基础牢不牢靠）在一些缺陷（早期品种上市基础牢不牢靠）n是否获得有关该药是否获得有关该药疗效、安全性疗效、安全性的最新信息的最新信息（上市后（上市后广泛使用条件下的药物的疗效和不良广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应反应）. 案例简述案例简述 本品本品

14、19861986年在日本上市，提供了年在日本上市，提供了极简单的极简单的国外临床研究文献国外临床研究文献，主要为日本上市说明书中，主要为日本上市说明书中的内容。的内容。 审评认为：基于目前的资料无法全面和准审评认为：基于目前的资料无法全面和准确评价本品的作用机理、有效性以及安全性和确评价本品的作用机理、有效性以及安全性和临床治疗定位。（临床治疗定位。（氯苯扎利二钠片）氯苯扎利二钠片）. 案例简述案例简述 本品本品20082008年年1010月月7 7日获日获EMEAEMEA批准上市，用批准上市，用于急性白血病治疗。审评发现：于急性白血病治疗。审评发现：作用机理不作用机理不明明，关键试验的设计不

15、能证实该品在联合用，关键试验的设计不能证实该品在联合用药中的贡献，药中的贡献，国外审批亦存在争议国外审批亦存在争议。（。（二盐二盐酸组胺注射液酸组胺注射液） 本品本品19981998年在年在俄罗斯俄罗斯上市，正在美国进行上市，正在美国进行3 3期试验，产品期试验，产品作用机理不明作用机理不明，审评期间国外，审评期间国外3 3期试验失败。（期试验失败。（氧化型谷胱甘肽注射液氧化型谷胱甘肽注射液）. 案例简述案例简述 本品本品19991999年在年在韩国韩国上市用于胃癌，上市用于胃癌，国外国外临床试验不充分临床试验不充分，不符合当前对于肿瘤药物，不符合当前对于肿瘤药物疗效评价要求。（注射用疗效评价

16、要求。（注射用庚铂庚铂 ） 本品由英国本品由英国Astra ZenecaAstra Zeneca公司研制，公司研制，19961996年首次在英国上市，有一定研发基础。年首次在英国上市，有一定研发基础。但近些年临床实践进展，对该产品的但近些年临床实践进展，对该产品的临床定临床定位存在质疑位存在质疑。（注射用。（注射用雷替曲塞雷替曲塞 ）. 案例简述案例简述 本品已在本品已在墨西哥墨西哥上市，但上市，但缺乏缺乏支持本品支持本品立题合理性的国外原研品立题合理性的国外原研品临床研究数据临床研究数据；已；已有数据也有数据也不能提示不能提示本复方相对于单方制剂具本复方相对于单方制剂具有明显有明显优势优势及

17、开发本复方的及开发本复方的必要性必要性。（复方。（复方酮康唑栓）酮康唑栓）. 案例简述案例简述 本品于本品于19861986年在日本上市，国内于年在日本上市，国内于19971997年获批生产。申请人注册本品，规格、适应年获批生产。申请人注册本品，规格、适应症、用法用量与国内已上市基本一致。症、用法用量与国内已上市基本一致。 审评认为：本品虽为已有国家标准品种，审评认为：本品虽为已有国家标准品种，但但有关临床研究资料有限有关临床研究资料有限，不足以支持本品，不足以支持本品的适应症。（的适应症。（艾地苯醌片艾地苯醌片） 原研厂经再评价，日本卫生厅确定本品原研厂经再评价，日本卫生厅确定本品有效性低下

18、，不能确认其临床有效性，要求有效性低下，不能确认其临床有效性，要求在在2 2周以内停止这周以内停止这4 4种药物的制造、销售、并种药物的制造、销售、并将药物从市场药店回收。将药物从市场药店回收。. 案例简述：案例简述： 本品由速释格列美脲和缓释盐酸二甲双本品由速释格列美脲和缓释盐酸二甲双胍组成的复方制剂，目前该复方胍组成的复方制剂，目前该复方仅在印度上仅在印度上市市。但。但未能提供未能提供本品在印度上市所进行的本品在印度上市所进行的系系统、规范的支持性临床试验资料统、规范的支持性临床试验资料，也未能提，也未能提供格列美脲普通制剂与二甲双胍缓释制剂临供格列美脲普通制剂与二甲双胍缓释制剂临床联合使

19、用的充分、详细的文献资料，无法床联合使用的充分、详细的文献资料，无法对该复方制剂的安全性、有效性进行评价。对该复方制剂的安全性、有效性进行评价。（AB缓释片缓释片 ） . 案例简述案例简述 本品为国外上市品种，在国外按本品为国外上市品种，在国外按OTCOTC管理，管理，申请人注册的组方、适应症完全相同。申请人注册的组方、适应症完全相同。 审评认为，在国外虽按审评认为，在国外虽按OTCOTC管理，可借鉴管理，可借鉴和提供的和提供的临床试验资料非常有限临床试验资料非常有限。但仍需尽。但仍需尽可能获得其在国外上市前和上市后的有效性、可能获得其在国外上市前和上市后的有效性、安全性评价资料。由于缺乏相关

20、资料，未予安全性评价资料。由于缺乏相关资料，未予批准。（复方卡因次酸锌栓）批准。（复方卡因次酸锌栓）. 案例简述案例简述 本品本品19881988年年在日本上市，在日本上市，19911991年在韩国上市。年在韩国上市。申请人拟定的规格、适应症、用法用量同日本申请人拟定的规格、适应症、用法用量同日本上市同品种。上市同品种。 虽然本品已在国外上市多年，但虽然本品已在国外上市多年，但国外临床研国外临床研究资料较少究资料较少，该药品的适应症缺乏充分的循证，该药品的适应症缺乏充分的循证医学证据，且存在肝、肾脏毒性及依赖性问题，医学证据，且存在肝、肾脏毒性及依赖性问题，故研发本品的基础较差，继续研发有很大

21、风险，故研发本品的基础较差，继续研发有很大风险，故不批准本品进行临床试验。故不批准本品进行临床试验。( (富马酸尼唑苯酮富马酸尼唑苯酮片片) ). 案例简述案例简述 本品在国内上市的剂型有口服普通片本品在国内上市的剂型有口服普通片/ /胶囊胶囊（20mg20mg）、缓释片）、缓释片/ /缓释胶囊缓释胶囊( (规格有规格有2525、3030、4040、5050、60mg60mg等等) )、注射液（、注射液（5ml5ml：20mg20mg）、滴丸（规格：）、滴丸（规格：5.0mg5.0mg）。申请人申报进口注册单硝酸异山梨酯控释片，）。申请人申报进口注册单硝酸异山梨酯控释片，规格：规格：30mg3

22、0mg。本品已在。本品已在越南越南上市，申报资料提供了临床上市，申报资料提供了临床综述，但在原产国越南没有进行过临床研究或生物等效综述，但在原产国越南没有进行过临床研究或生物等效性研究，因此性研究，因此没有相关临床研究资料没有相关临床研究资料。提供了双周期交。提供了双周期交叉设计的生物等效性试验方案。叉设计的生物等效性试验方案。 审评认为，本品属已有国家药品标准的制剂，在原审评认为，本品属已有国家药品标准的制剂，在原产国越南没有进行过临床研究或生物等效性研究，尚未产国越南没有进行过临床研究或生物等效性研究，尚未有依据证明本品的有效性和安全性经过了充分的验证。有依据证明本品的有效性和安全性经过了

23、充分的验证。建议不批准。（单硝酸异山梨酯控释片）建议不批准。（单硝酸异山梨酯控释片）. 案例简述案例简述 本品本品19901990年在年在拉脱维亚拉脱维亚上市，申请进口上市，申请进口注册，申报资料仅提供了综述资料，从综述注册，申报资料仅提供了综述资料，从综述资料看，本品没有进行全面的药代动力学研资料看，本品没有进行全面的药代动力学研究，也没有提供量效关系的临床研究资料，究，也没有提供量效关系的临床研究资料，没有提供能够确证疗效的临床研究资料没有提供能够确证疗效的临床研究资料，其，其申报适应症不符合现阶段疾病概念，提供的申报适应症不符合现阶段疾病概念，提供的临床研究文献资料为零星的散在多种疾病或

24、临床研究文献资料为零星的散在多种疾病或者症状的研究。提供的临床研究方案完全不者症状的研究。提供的临床研究方案完全不符合要求。故未予批准（符合要求。故未予批准（片）片）. 案例简述案例简述 本品本品19751975年英国上市，现在年英国上市，现在7070多国上市多国上市应用；上市前临床试验多为开放研究、病例应用；上市前临床试验多为开放研究、病例数较少、未遵循数较少、未遵循GCPGCP指南；上市后多项随机对指南；上市后多项随机对照临床研究支持本品安全有效性，包括针对照临床研究支持本品安全有效性，包括针对儿童人群的大样本研究等，证实其临床应用儿童人群的大样本研究等，证实其临床应用安全有效。安全有效。

25、 审评认为：国外上市时间较早，上市前审评认为：国外上市时间较早，上市前研究基础虽有欠缺，但研究基础虽有欠缺，但上市后进行了系统全上市后进行了系统全面的再评价面的再评价，可支持其临床应用的安全有效，可支持其临床应用的安全有效性。综合上市前后研究和应用信息性。综合上市前后研究和应用信息可支持其可支持其立题立题。（。（乳膏）乳膏）. 案例简述案例简述 本品片剂和静脉注射液本品片剂和静脉注射液20082008年先后由年先后由EMEAEMEA、FDAFDA批准上市，用于癫痫的辅助治疗。申请人提供了批准上市，用于癫痫的辅助治疗。申请人提供了国内外相关临床研究资料综述，包括疾病发病机制、国内外相关临床研究资

26、料综述，包括疾病发病机制、流行病学和治疗进展背景信息，本品详尽的人体药流行病学和治疗进展背景信息，本品详尽的人体药代动力学研究（包括种族差异性分析）、代动力学研究（包括种族差异性分析）、3 3个关键性个关键性临床试验以及临床试验以及4 4个支持性临床试验的资料，进行了个支持性临床试验的资料，进行了详详细的有效性和安全性分析细的有效性和安全性分析。 癫痫在我国有一定的患病率，尤其在儿童少癫痫在我国有一定的患病率，尤其在儿童少年，且目前仍存在一定比率的难治性癫痫，年，且目前仍存在一定比率的难治性癫痫，对疗效对疗效和安全性更好的新药有需求和安全性更好的新药有需求。拉科酰胺片国外新近。拉科酰胺片国外新

27、近上市，进行了系统、全面的临床研究，上市，进行了系统、全面的临床研究，循证医学证循证医学证据坚实据坚实。（。（拉科酰胺片拉科酰胺片 ） . 案例简述案例简述 本品由本品由缓释缓释的盐酸二甲双胍与的盐酸二甲双胍与常释常释的罗格列酮的罗格列酮组成的复方制剂，目前组成的复方制剂，目前国外已上市国外已上市的盐酸二甲双胍的盐酸二甲双胍马来酸罗格列酮片中两种活性成份马来酸罗格列酮片中两种活性成份均为常规释放均为常规释放，且二甲双胍缓释片与罗格列酮联合用药的临床应用且二甲双胍缓释片与罗格列酮联合用药的临床应用经验有限，故本复方制剂组方的合理性不充分经验有限，故本复方制剂组方的合理性不充分 本品中盐酸二甲双胍

28、的本品中盐酸二甲双胍的规格规格低于盐酸二甲双胍低于盐酸二甲双胍缓释制剂的临床治疗剂量，作为复方制剂从日服药缓释制剂的临床治疗剂量，作为复方制剂从日服药次数及每次服药片数与联合用药相比，患者的顺应次数及每次服药片数与联合用药相比，患者的顺应性基本没有改善，故性基本没有改善，故复方必要性的支持性依据不充复方必要性的支持性依据不充分分。（。（ABAB缓释片缓释片 ） . 案例简述案例简述 本品为复方制剂，其中本品为复方制剂，其中A A为常释，为常释，B B为缓为缓释，释，20082008年美国上市，有年美国上市，有A/B=500/20mgA/B=500/20mg、750/20mg750/20mg、1

29、000/20mg1000/20mg三种规格。使用说明书三种规格。使用说明书显示起始剂量显示起始剂量500/20mg500/20mg规格每日规格每日1 1片，最大剂片，最大剂量量1000/20mg1000/20mg规格每日规格每日2 2片。申请人仅申报一片。申请人仅申报一种规格种规格A/B500/20 mgA/B500/20 mg，审评认为，审评认为无法进行剂无法进行剂量递增的临床试验量递增的临床试验。（。（ABAB缓释片）缓释片）. 案例简述案例简述 本品为复方制剂，有本品为复方制剂，有A/B=500/20mgA/B=500/20mg、750/20mg750/20mg、1000/20mg100

30、0/20mg三种规格。使用说明书三种规格。使用说明书显示起始剂量显示起始剂量500/20mg500/20mg规格每日规格每日1 1片，最大剂片，最大剂量量1000/20mg1000/20mg规格每日规格每日2 2片。申请人仅申报一片。申请人仅申报一种规格种规格A/B500/10 mgA/B500/10 mg 审评认为审评认为低于单次最小用量，不利于临低于单次最小用量，不利于临床方便用药，规格设计不合理床方便用药，规格设计不合理 。（。（ABAB缓释片）缓释片）. 案例简述案例简述 本品为复方制剂，原研产品为本品为复方制剂，原研产品为A A片芯和片芯和B B速释包衣层，申请人的设计为速释包衣层，

31、申请人的设计为A A速释层和速释层和B B缓缓释层组成的双层片释层组成的双层片 审评认为本品审评认为本品规格和用法用量设计的合规格和用法用量设计的合理性未提供充分和可靠的阐述理性未提供充分和可靠的阐述。（。（ABAB缓释片）缓释片）. 案例简述：案例简述： 本品为复方制剂，国外原研产品设计为本品为复方制剂，国外原研产品设计为双层片，内层是采用渗透泵技术制备的双层片，内层是采用渗透泵技术制备的A A缓释缓释层，外层是层，外层是B速释层。申请人注册的规格和用速释层。申请人注册的规格和用法用量同原研产品，但是本品处方和制备工法用量同原研产品，但是本品处方和制备工艺是采用缓释骨架技术制备的艺是采用缓释

32、骨架技术制备的A A缓释层，外层缓释层，外层是是B速释层。速释层。 审评认为本品审评认为本品规格和用法用量设计的合规格和用法用量设计的合理性未提供充分和可靠的阐述理性未提供充分和可靠的阐述。（。（ABAB缓释片）缓释片） . 案例简述案例简述 本品中含对乙酰氨基酚，国外批准的处方本品中含对乙酰氨基酚，国外批准的处方中日用量超过中日用量超过4g4g。本品注册规格同国外药品。本品注册规格同国外药品 国内临床实践：常规日用量国内临床实践：常规日用量2g2g，可有效解，可有效解热；超过热；超过2g2g，国内多数患者耐受性欠佳；大剂，国内多数患者耐受性欠佳；大剂量长期使用的不良反应有肝毒性和肾衰竭量长期

33、使用的不良反应有肝毒性和肾衰竭 审评认为申请人审评认为申请人未未结合国内临床实践结合国内临床实践综综合考虑合考虑（复方（复方感冒感冒药）药）. 案例简述案例简述 申请人注册本品的干混悬剂、胶囊、片申请人注册本品的干混悬剂、胶囊、片剂等。氟氯西林单方有注射剂、胶囊和糖浆剂等。氟氯西林单方有注射剂、胶囊和糖浆剂，仅糖浆剂以镁盐形势存在。剂，仅糖浆剂以镁盐形势存在。氟氯西林镁氟氯西林镁制成的制剂分别在澳大利亚、英国、丹麦和制成的制剂分别在澳大利亚、英国、丹麦和瑞典等国家上市，剂型瑞典等国家上市，剂型主要为针对儿童服用主要为针对儿童服用的干混悬剂的干混悬剂。因此，对氟氯西林的制剂而言，。因此，对氟氯西

34、林的制剂而言，一般只有糖浆剂、干混悬剂以镁盐形式存在，一般只有糖浆剂、干混悬剂以镁盐形式存在，其他均以钠盐形势存在。其他均以钠盐形势存在。 . 案例简述案例简述 审评认为，根据目前所获得的信息和氟审评认为，根据目前所获得的信息和氟氯西林镁的特点，将氟氯西林钠改为氟氯西氯西林镁的特点，将氟氯西林钠改为氟氯西林镁用于糖浆剂、干混悬剂有一定合理性，林镁用于糖浆剂、干混悬剂有一定合理性，但用于胶囊、片剂等意义不大。且氟氯西林但用于胶囊、片剂等意义不大。且氟氯西林作为窄谱的、抑酶活性不强的非主流抗生素，作为窄谱的、抑酶活性不强的非主流抗生素，不宜开发出多种无特点或优势的剂型。审评不宜开发出多种无特点或优

35、势的剂型。审评建议建议针对儿童的干混悬剂批准临床针对儿童的干混悬剂批准临床，不批准不批准胶囊、片剂等无特点或优势的剂型胶囊、片剂等无特点或优势的剂型。（氟氯。（氟氯西林干混悬剂、胶囊、片剂）西林干混悬剂、胶囊、片剂）. 案例简述案例简述 本品本品20072007年欧盟上市，规格年欧盟上市，规格2mg2mg，为缓释，为缓释制剂，一日一次睡前给药。申请人申报注册：制剂，一日一次睡前给药。申请人申报注册：规格规格3mg3mg，为速释制剂，为速释制剂 审评认为：该品研发速释审评认为：该品研发速释剂型不合理剂型不合理，未予批准。（美乐托宁片）未予批准。（美乐托宁片）. 案例简述案例简述 酮洛芬贴片（酮洛

36、芬贴片（20mg20mg、30mg/30mg/贴）国内已上市，贴）国内已上市，本品规格为本品规格为100mg/100mg/贴（贴（8.2cm8.2cm11cm11cm，90cm90cm2 2），申），申报资料说明其规格和用法用量是按照进口上市的报资料说明其规格和用法用量是按照进口上市的2.5%2.5%凝胶酮洛芬凝胶（法斯通）确定，按化药注册凝胶酮洛芬凝胶（法斯通）确定，按化药注册分类分类5 5申报临床。申报临床。 本品规格按照酮洛芬凝胶本品规格按照酮洛芬凝胶“法斯通法斯通”确定。但确定。但贴剂与凝胶剂的剂型不同、辅料种类和用量不同、贴剂与凝胶剂的剂型不同、辅料种类和用量不同、药物释放机理不同、

37、药物吸收过程不同，且未提供药物释放机理不同、药物吸收过程不同，且未提供有关药代数据支持，不宜参照凝胶剂规格确定本品有关药代数据支持，不宜参照凝胶剂规格确定本品规格，故本品规格，故本品规格依据不充分规格依据不充分。（酮洛芬贴片）。（酮洛芬贴片）. 案例简述案例简述 本品为脉冲延释片，睡前服用，本品为脉冲延释片，睡前服用，3 34h4h后突后突释发挥作用，治疗失眠症的早醒症状。地西泮释发挥作用，治疗失眠症的早醒症状。地西泮为长效中枢神经抑制药，半衰期长达为长效中枢神经抑制药，半衰期长达20207070小小时。与主流药物相比，存在起效慢、不良反应时。与主流药物相比，存在起效慢、不良反应（宿醉等）明显

38、，易产生耐受等缺点，在治疗（宿醉等）明显，易产生耐受等缺点，在治疗早醒的同时，会延长宿醉现象。早醒的同时，会延长宿醉现象。 审评认为本品的研发不符合镇静催眠药的临审评认为本品的研发不符合镇静催眠药的临床使用原则，床使用原则，剂型不合理剂型不合理。（地西泮脉冲延释（地西泮脉冲延释片片 ） . 案例简述案例简述 本品为复方制剂，于本品为复方制剂，于19591959年瑞典年瑞典上市，含氯唑沙上市，含氯唑沙宗、阿司匹林、萘磺酸右丙氧芬，用于缓解肌肉紧宗、阿司匹林、萘磺酸右丙氧芬，用于缓解肌肉紧张、骨折疼痛和肿瘤的轻、中度疼痛。申请人参照张、骨折疼痛和肿瘤的轻、中度疼痛。申请人参照研发。研发。 资料显示

39、：右丙氧芬与酒精、对乙酰氨基酚、阿资料显示：右丙氧芬与酒精、对乙酰氨基酚、阿司匹林合用时易发生过量；右丙氧芬过量可致死亡，司匹林合用时易发生过量；右丙氧芬过量可致死亡，安全性风险较高；原研产品已在瑞典等国撤市；安全性风险较高；原研产品已在瑞典等国撤市；国国内已有安全性更好的同类产品上市内已有安全性更好的同类产品上市。故未予批准。故未予批准。（复方右丙氧芬片）（复方右丙氧芬片）. 案例简述案例简述 本品本品20052005年年印度印度上市，批准为一线及二上市，批准为一线及二线用药。上市前：两项针对性线用药。上市前：两项针对性IIIIII期临床，病期临床，病例数较少，但已显示复方例数较少，但已显示

40、复方低血糖低血糖发生率发生率（51.251.2）明显高于安慰剂对照（）明显高于安慰剂对照（8.38.3）。）。三单方作用机制互补，组成复方有助于降糖三单方作用机制互补，组成复方有助于降糖作用最大化作用最大化 临床实践：强调个体化用药，慎用三联临床实践：强调个体化用药，慎用三联降糖药。审评认为该降糖药。审评认为该复方组成设计不合理复方组成设计不合理。（美吡双胍缓释片美吡双胍缓释片 ）. 案例简述案例简述 本品本品19791979年年在德国上市。目前仍有应用；批准在德国上市。目前仍有应用；批准适应症：用于皮肤浅表真菌感染；可能伴有真菌感适应症：用于皮肤浅表真菌感染；可能伴有真菌感染的皮炎、湿疹等皮

41、肤疾病。染的皮炎、湿疹等皮肤疾病。 审评认为：皮肤浅表真菌感染仅需单用抗真菌审评认为：皮肤浅表真菌感染仅需单用抗真菌药物即可，不需加用皮质激素类药物，而皮炎湿疹药物即可，不需加用皮质激素类药物，而皮炎湿疹的治疗仅需单用皮质激素类药物即可，亦不需加用的治疗仅需单用皮质激素类药物即可，亦不需加用抗真菌药物，该抗真菌药物，该复方组成不符合当前治疗学原则复方组成不符合当前治疗学原则。尽管国外已有上市，但仍需评估其组方是否符合临尽管国外已有上市，但仍需评估其组方是否符合临床治疗学原则。如存在明显矛盾，不宜研发立项。床治疗学原则。如存在明显矛盾，不宜研发立项。（复方硝酸异康唑乳膏（复方硝酸异康唑乳膏 ）.

42、 案例简述案例简述 本品本品19711971年美国上市其口服制剂，年美国上市其口服制剂，19771977年注射年注射剂上市。国内已有口服制剂上市。口服生物利用度剂上市。国内已有口服制剂上市。口服生物利用度达达9595以上，食物对吸收无明显影响，体内很少代以上，食物对吸收无明显影响，体内很少代谢，且组织和体液分布较好。静脉制剂不良反应发谢，且组织和体液分布较好。静脉制剂不良反应发生率高达生率高达4040（国外文献显示可达（国外文献显示可达83.3%83.3%），并可引），并可引发颅内压升高、严重肝功能衰竭等严重不良反应。发颅内压升高、严重肝功能衰竭等严重不良反应。申请人申报注册注射剂。申请人申报

43、注册注射剂。审评认为：口服制剂生物利用度很高，开发注审评认为：口服制剂生物利用度很高，开发注射剂型的必要性不大，且静脉给药的安全性风险较射剂型的必要性不大，且静脉给药的安全性风险较高，高，注射剂型的选择缺乏合理性注射剂型的选择缺乏合理性。（注射用盐酸米。（注射用盐酸米诺环素）诺环素）. 小结：小结： 70/8070/80年代上市（研发、评价能力和水平年代上市（研发、评价能力和水平有限），单一有限），单一/ /很少国家上市（临床需求有很少国家上市（临床需求有限）限）; ;仅提供临床观察数据仅提供临床观察数据/ /相关说明书相关说明书; ;缺乏缺乏国外系统研究数据或提供的资料非良好设计国外系统研究

44、数据或提供的资料非良好设计的临床试验数据。这些药物的可评价信息严的临床试验数据。这些药物的可评价信息严重缺乏，无法评估其安全有效性，立题基础重缺乏，无法评估其安全有效性，立题基础不充分，开发此类药物的风险高。不充分，开发此类药物的风险高。. 小结：小结： 复方制剂需有临床医疗实践中两单方制剂复方制剂需有临床医疗实践中两单方制剂联合应用的基础；复方制剂的规格，需关注各联合应用的基础；复方制剂的规格，需关注各单方制剂有效的常规剂量；同时还应兼顾临床单方制剂有效的常规剂量；同时还应兼顾临床剂量递增的需求，应有不同剂量的组合的复方剂量递增的需求，应有不同剂量的组合的复方制剂，以满足适应症中不同目标人群

45、，如一线、制剂，以满足适应症中不同目标人群，如一线、二线治疗的需求。二线治疗的需求。. 小结：小结： 应充分考虑国内外上市剂型、规格和适用应充分考虑国内外上市剂型、规格和适用人群，不鼓励开发出无特点或无优势的剂型人群，不鼓励开发出无特点或无优势的剂型.物料控制物料控制n 原料药原料药 起始物料、中间体、试剂、溶剂、催化剂起始物料、中间体、试剂、溶剂、催化剂n 制剂制剂 原料药、辅料、溶剂原料药、辅料、溶剂. 起始原料起始原料 案例简述案例简述 由于本品合成路线较短，原料药生产企由于本品合成路线较短，原料药生产企业应加强对起始原料供应商的质量审计，以业应加强对起始原料供应商的质量审计，以切实保证

46、起始原料的质量。根据切实保证起始原料的质量。根据起始原料起始原料的的合成工艺，建议将氰化物及所用二类以上有合成工艺，建议将氰化物及所用二类以上有机溶剂残留检查增订入各自的机溶剂残留检查增订入各自的内控标准内控标准或或原原料药质量标准料药质量标准中，加强对起始原料的质量控中，加强对起始原料的质量控制。（制。（原料药）原料药） . 起始原料起始原料 案例简述案例简述 本品修改后的工艺路线较短，起始原料的质量本品修改后的工艺路线较短，起始原料的质量直接影响产品质量，因此应固定起始原料的来源，直接影响产品质量，因此应固定起始原料的来源，补充提供由起始原料供应商出具的起始原料的详细补充提供由起始原料供应

47、商出具的起始原料的详细的生产工艺及过程控制资料。另外，起始原料质量的生产工艺及过程控制资料。另外，起始原料质量标准质控项目不全，且缺乏可操作性，需增加对映标准质控项目不全，且缺乏可操作性，需增加对映异构体检查项，并提供主要项目（如有关物质、对异构体检查项，并提供主要项目（如有关物质、对映异构体、含量测定）的方法学研究资料，以及修映异构体、含量测定）的方法学研究资料，以及修订完善后的质量标准。请将起始原料的生产工艺、订完善后的质量标准。请将起始原料的生产工艺、质量标准作为原料药生产工艺的附件一并电子提交，质量标准作为原料药生产工艺的附件一并电子提交，并需做好对起始原料生产工艺动态延伸检查的准备。

48、并需做好对起始原料生产工艺动态延伸检查的准备。（原料药）原料药） . 中间体中间体 案例简述案例简述 本品结构中含有本品结构中含有5 5个手性中心，由中间体个手性中心，由中间体A A和起始原料和起始原料B B经缩合反应、脱保护基、精制经缩合反应、脱保护基、精制制得；合成过程中不涉及手性碳原子反应，制得；合成过程中不涉及手性碳原子反应，中间体中间体A A引入引入3 3个手性碳，起始原料个手性碳，起始原料B B引入引入2 2个个手性碳。中间体手性碳。中间体A A内控标准质量研究中只考察内控标准质量研究中只考察了了2 2个异构体个异构体 。建议根据建议根据A A的生产工艺和结构的生产工艺和结构特点，

49、进行质量研究，制订完善的内控标准特点，进行质量研究，制订完善的内控标准 （原料药）原料药） .中间体中间体案例简述案例简述 A 中间体中间体A A合成路线合成路线 NO2CH3NHCOOCH3H3COOCH3CNaOH, H2ONO2CH3NHCOOHH3COOCH3C. 中间体中间体 案例简述案例简述 合成路线的过程控制简单，中间体合成路线的过程控制简单，中间体A A质控项目质控项目为性状和纯度（为性状和纯度（TLCTLC法），未见过程控制研究资料，法），未见过程控制研究资料，未明确本品合成的关键生产步骤、关键工艺参数以未明确本品合成的关键生产步骤、关键工艺参数以及相应的中控指标和限度。如按

50、照申报资料提供的及相应的中控指标和限度。如按照申报资料提供的制备中间体制备中间体A A的操作步骤，认为可能存在的操作步骤，认为可能存在3, 53, 5位双水位双水解的产物，未进行精制，但附图显示只有解的产物，未进行精制，但附图显示只有1 1个班点，个班点，审评认为需提供中间体审评认为需提供中间体A A制备方法的文献依据或充分制备方法的文献依据或充分的研究资料，必要时提供中间体的研究资料，必要时提供中间体A A的结构确证资料，的结构确证资料，同时完善中间体同时完善中间体A A的内控标准。（的内控标准。（原料药）原料药） . 催化剂催化剂 案例简述案例简述 本品合成工艺中使用了催化剂本品合成工艺中

51、使用了催化剂钯炭钯炭，建，建议对钯残留进行研究并酌情修订完善质量标议对钯残留进行研究并酌情修订完善质量标准。（准。（原料药）原料药） . 催化剂催化剂 案例简述案例简述 本品起始原料的合成工艺中使用了催化本品起始原料的合成工艺中使用了催化剂剂Ra-NiRa-Ni，建议对镍残留进行研究并酌情修订，建议对镍残留进行研究并酌情修订完善完善内控标准内控标准或或原料药质量标准原料药质量标准。（。（原原料药）料药） . 有机试剂有机试剂 案例简述案例简述 本品合成工艺中使用了化学试剂本品合成工艺中使用了化学试剂1-1-溴溴-3-3-氯丙烷氯丙烷，为有机试剂，建议对其残留进行研，为有机试剂，建议对其残留进行

52、研究并酌情修订完善质量标准。（究并酌情修订完善质量标准。（原料药）原料药） . 无机试剂无机试剂 案例简述案例简述 本品合成工艺中使用了本品合成工艺中使用了氯化钠、硫酸镁氯化钠、硫酸镁（硫酸钠），（硫酸钠），建议对氯化物、硫酸盐进行研建议对氯化物、硫酸盐进行研究并酌情修订完善质量标准。（究并酌情修订完善质量标准。（原料药）原料药） .溶剂溶剂案例简述案例简述 原料药的部分合成路线如下：原料药的部分合成路线如下：HNNCH3COOHHH HHHOOH3COHNNCH3COOCH2C6H5HH HHHOOH3COPd/C 审评认为：残留溶剂研究不全面，未结合审评认为：残留溶剂研究不全面，未结合合成

53、工艺对反应产物甲苯进行研究，建议补充。合成工艺对反应产物甲苯进行研究，建议补充。（原料药）原料药）. 原料药物料控制小结：原料药物料控制小结： 起始原料、中间体：结合合成工艺和结构特点进起始原料、中间体：结合合成工艺和结构特点进行质量研究，制订完善的内控标准（重点质控项目：行质量研究，制订完善的内控标准（重点质控项目：异构体、有关物质、残留溶剂、金属催化剂异构体、有关物质、残留溶剂、金属催化剂） 试剂、溶剂：提供来源、简单的质控标准（试剂、溶剂：提供来源、简单的质控标准（锦上锦上添花添花）。）。 .原料药原料药 原料药原料药+制剂，一起申报，原料药经技术制剂，一起申报，原料药经技术审评符合要求

54、是制剂批准注册的必要条件审评符合要求是制剂批准注册的必要条件 若原料药不批准，制剂亦不批准，原料药若原料药不批准，制剂亦不批准，原料药若需补充资料，制剂不能先行批准临床若需补充资料，制剂不能先行批准临床 .原料药原料药 采用已上市原料药的制剂申报，需提供采用已上市原料药的制剂申报，需提供原料药的合法来源的证明性文件（申报生产原料药的合法来源的证明性文件（申报生产时，原料药如系通过时，原料药如系通过赠送赠送途径获得的，途径获得的，一律一律不予批准不予批准），若是进口原料药，还需提供进），若是进口原料药，还需提供进口注册证。口注册证。. 注射剂原料药注射剂原料药 是否为已批准上市的注射用原料药；若

55、无注射用是否为已批准上市的注射用原料药；若无注射用原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，原料药上市，需对原料药进行精制并制定内控标准，使其达到注射用的质量要求。使其达到注射用的质量要求。 在注册申请时，需提供：在注册申请时，需提供：n相关的证明性文件相关的证明性文件n精制工艺的选择依据、详细的精制工艺精制工艺的选择依据、详细的精制工艺n精制后原料药的内控标准精制后原料药的内控标准n精制前后的质量对比研究资料精制前后的质量对比研究资料. 原料药原料药 案例简述案例简述 本品所用原料药执行中国药典标准（供口服本品所用原料药执行中国药典标准（供口服用），未对其进行精制并提供相关研究资料，现有

56、用），未对其进行精制并提供相关研究资料，现有资料不能证明原料药质量可达到注射剂要求，存在资料不能证明原料药质量可达到注射剂要求，存在安全性隐患（注射用盐酸溴己新）安全性隐患（注射用盐酸溴己新）. 国产辅料国产辅料 采用已获准注册的药用辅料，应提供批准证明、采用已获准注册的药用辅料，应提供批准证明、来源证明（购买发票）、质量标准及检验报告。来源证明（购买发票）、质量标准及检验报告。 用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，采用食品添加剂亦可接受。若确无药用产品上市，采用食品添加剂亦可接受。这种情况亦应提供来源证明（购买发票）、质量标这种

57、情况亦应提供来源证明（购买发票）、质量标准及检验报告。准及检验报告。. 进口辅料进口辅料 一般应采用已获准进口注册的辅料，应一般应采用已获准进口注册的辅料，应提供进口注册证、来源证明（购买发票）、提供进口注册证、来源证明（购买发票）、质量标准及检验报告质量标准及检验报告 . 进口辅料进口辅料 对于使用尚未获得进口注册证的国外辅料对于使用尚未获得进口注册证的国外辅料的情况：的情况： （1 1）若该辅料在国外已上市的相同给药途）若该辅料在国外已上市的相同给药途径制剂中已使用，申报临床时可不要求提供径制剂中已使用，申报临床时可不要求提供进口注册证，但申报生产时该辅料应获得进进口注册证，但申报生产时该

58、辅料应获得进口注册。口注册。. 进口辅料进口辅料 对于使用尚未获得进口注册证的国外辅对于使用尚未获得进口注册证的国外辅料的情况：料的情况： （2 2）若该辅料在欧美等国具有激活状态）若该辅料在欧美等国具有激活状态的药用辅料的药用辅料DMFDMF备案号或具有备案号或具有CEPCEP证书，则可证书，则可不要求取得我国的进口注册证号，但审评时不要求取得我国的进口注册证号，但审评时应要求提供以下资料（可在申报生产时提应要求提供以下资料（可在申报生产时提供）：供）： . 进口辅料进口辅料n 该辅料在欧美等国具有激活状态的药用辅料该辅料在欧美等国具有激活状态的药用辅料DMFDMF备案号或备案号或CEPCE

59、P证书证书n 该辅料相关的公开部分的技术资料该辅料相关的公开部分的技术资料n 该辅料质量标准和检验报告的原文及中译文该辅料质量标准和检验报告的原文及中译文n 该辅料在已上市制剂中的使用途径与用量该辅料在已上市制剂中的使用途径与用量. 注射剂用辅料注射剂用辅料 基本原则基本原则 应采用符合注射用要求的辅料（应采用符合注射用要求的辅料（质量要求质量要求） 在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少（类及用量应尽可能少（用量的合理性用量的合理性） 应尽可能采用注射剂常用辅料（应尽可能采用注射剂常用辅料（使用依据使用依据） . 注射剂用辅料注射剂用辅

60、料 案例简述案例简述 本品所用聚山梨酯本品所用聚山梨酯80为非已批准上市的注为非已批准上市的注射剂辅料，且未对其进行精制并制订供注射射剂辅料，且未对其进行精制并制订供注射用内控标准，提供的资料也不能证明辅料质用内控标准，提供的资料也不能证明辅料质量得到有效，存在安全性隐患量得到有效，存在安全性隐患 . 溶剂溶剂 在制剂（特别是微囊、微球、脂质体等在制剂（特别是微囊、微球、脂质体等新型制剂）处方中使用了除水以外的溶剂，新型制剂）处方中使用了除水以外的溶剂，应进行质量研究，并酌情修订完善质量标准应进行质量研究，并酌情修订完善质量标准. 溶剂溶剂 案例简述案例简述 在某植入剂的制备工艺中，使用了有机