冠状动脉微血管病变及对策

1、冠状动脉微血管病变及对策冠状动脉微血管病变及对策河北省人民医院心脏中心河北省人民医院心脏中心 谷剑谷剑 内容内容冠脉微血管病理生理学冠脉微血管病理生理学常见的冠脉微血管病变常见的冠脉微血管病变冠脉微血管病变的评价冠脉微血管病变的评价冠脉微血管病变的对策冠脉微血管病变的对策3N Engl J Medg 2007, 356: 630-8405mm-500um（大冠状动脉大冠状动脉）500um-100um（中冠状动脉中冠状动脉）130mg/dL、HDL-C140mmHg复合事件终点包括：非致死性心梗、心衰住院、卒中、心血管死亡Gulati M, et al. Arch Intern Med. 200

2、9 May 11;169(9):843-50对比540例怀疑缺血但无冠脉造影阻塞证据的女性患者和1000例年龄匹配的无症状女性的心血管事件风险，结果显示，有缺血症状但无阻塞证据的CAD患者，远期心血管事件风险也显著升高非阻塞性非阻塞性ACSACS死亡率显著高于阻塞性死亡率显著高于阻塞性ACSACS 非阻塞性非阻塞性ACS患者的患者的1年死亡率显著高于阻塞性年死亡率显著高于阻塞性ACS， 但主要死因是非心脏性死亡，而阻塞性但主要死因是非心脏性死亡，而阻塞性ACS再发心梗和再发心梗和 无计划血运重建明显增加无计划血运重建明显增加 强调：部分非阻塞性强调：部分非阻塞性ACS预后较之前预期更为糟糕预后

3、较之前预期更为糟糕 Circ Cardiovasc Interv, ,2014, ,7:285- -293.ESCESC重新定义重新定义SCADSCADSCAD=SCAD=阻塞性阻塞性+ +非阻塞性冠状动脉疾病非阻塞性冠状动脉疾病The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30传统定义的传统定义的SCAD左主干冠脉狭窄50%，或1支/多个主要冠状动脉狭窄70%导致的由运动或应激引起的胸

4、部症状新指南定义的新指南定义的SCAD不仅包括动脉粥样硬化性狭窄，还考虑微血管障碍和冠脉痉挛导致的由运动或应激引起的胸部症状以心肌缺血为中心，六大行星：严重狭窄 炎症血小板和凝血血管痉挛 微血管功能障碍 内皮功能异常Marzilli M.et al.Am J Cardiovasc Drugs. 2010,10(Suppl 1):2732.缺血性心脏病发病机制缺血性心脏病发病机制 “太太阳系新概念阳系新概念” 内容内容冠脉微血管病理生理学冠脉微血管病理生理学常见的冠脉微血管病变常见的冠脉微血管病变冠脉微血管病变的评价冠脉微血管病变的评价冠脉微血管病变的对策冠脉微血管病变的对策稳定性冠心病PCI+

5、最佳药物治疗后1年仍有34%的患者有心绞痛发作COURAGE研究PCI+最佳药物治疗仅最佳药物治疗34%42%治疗后1年心绞痛发作比例治疗后1年心绞痛发作比例N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛，在降低死亡率方面无优势。Boden WE, et al. N Engl J Med. 2007;356:1503-16有效期至2016/03/31经皮冠脉介入与优化药物治疗稳定性冠状动脉疾病的疗效比较解除狭窄对预后有影响吗?有效期至2016/03/31结论此项甚为缜密

6、的综合分析表明，对稳定性冠状动脉疾病患者，经皮冠脉介入(PCI)与优化药物治疗(OMT)相比并未进一步降低死亡风险、心血管死亡、非致死性心肌梗死及血运重建风险。一项临床随机对照研究系统回顾和荟萃分析Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:1-15.) 2、双心疾病与冠脉微循环病变、双心疾病与冠脉微循环病变3、冠心病合并糖尿病、冠心病合并糖尿病约4/5的CHD患者合并糖代谢异常1、PCI围术期：围术期：微血管病变与围术期多重风险相关4、女性冠心病、女性冠心病：65%女性稳定性心绞痛患者冠脉造影正常或非阻塞5、微血管心绞痛、微血管心绞痛（X综合征）：占心绞痛住院患者的3-11

7、%冠状动脉微血管病变临床广泛存在冠状动脉微血管病变临床广泛存在PCI 围术期多重风险与微循环病变有关微循环病变无复流现象无复流现象对比剂肾病对比剂肾病围术期心梗和围术期心梗和心肌损伤心肌损伤TIMI Flow Grade assesses flow in the large epicardial coronary vesselsbut myocardial perfusion takes place at the microvascular level, wherethe tiny coronary arterioles and capillaries feed the heart muscl

8、e.缺血失灌注性微循环障碍缺血失灌注性微循环障碍缺血再灌注性微循环障碍缺血再灌注性微循环障碍PCI围术期风险与获益并存围术期风险与获益并存PCI围术期风险与围术期风险与冠脉微循环冠脉微循环关系如何？关系如何？ 风险：风险： 无复流现象无复流现象 对比剂肾病对比剂肾病 围术期心梗和心围术期心梗和心肌损伤肌损伤 获益获益： 血管再通血管再通 心肌再灌注心肌再灌注 改善近远期预后改善近远期预后 对比剂肾病与微血管病变对比剂肾病与微血管病变离子与非离子型对比剂均可刺激肥大细胞释放组织胺；对比剂作为一种半抗原可导致血细胞和ECs形态和功能改变，并促进5-HT、缓激肽、血小板活化因子激活；高渗透压造成ET

9、等缩血管物质增加，引起皮质-髓质微血管收缩PCI围手术期患者焦虑 抑郁20IRAIRA开通前后的心肌微循环障碍开通前后的心肌微循环障碍IRA开通前开通前缺血失灌注性微循环损伤缺血失灌注性微循环损伤（INP-MCD）IRA开通后开通后缺血再灌注性微循环损伤缺血再灌注性微循环损伤（IRI-MCD）* 精神压力引发心肌缺血的特征精神压力引发心肌缺血的特征精神压力：导致冠心病心肌缺血的发生发展相关临床特点：微小血管舒缩功能异常病理生理学机制：应激-脑-情绪-心脏的互动模式 “心主神明互动失调”神经内分泌起着重要作用交感神经激活：去甲肾和肾上腺素增加炎性因子分泌增加：IL-1，TNF，5-HT等RAAS

10、激活：ATII和醛固酮升高糖皮质激素升高精神压力引发心肌缺血的机制精神压力引发心肌缺血的机制精神压力与运动压力下的心肌缺血精神压力与运动压力下的心肌缺血高体力与高压力状态导致高体力与高压力状态导致心肌缺血程度和频率升高心肌缺血程度和频率升高Barry J et al. Am J Cardiol 1988;61:989-93National Association of Securities Dealers Automated Quotation monthly values and acute myocardial infarction event rates during economic

11、decrease.精神应激导致冠脉病变精神应激导致冠脉病变Stock Market Drops & AMI Raises精神应激与微血管功能障碍精神应激与微血管功能障碍1. Lanza GA, et al. Circulation. 2010 Jun 1;121(21):2317-25.2. Crea F, et al. Eur Heart J. 2014 May;35(17):1101-11. 冠脉微血管功能障碍 交感神经兴奋 内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍 小动脉重塑冠状动脉粥样硬化冠脉血流储备下降微血管性心绞痛微血管性心绞痛心肌缺血左心室功能障碍Takotsubo综合征综合征精神应

12、激与心尖球囊综合征精神应激与心尖球囊综合征患者急诊心电图提示：窦性心动过速，患者急诊心电图提示：窦性心动过速，频发室性早搏，频发室性早搏，V2-V5ST段抬高段抬高0.1-0.2mV患者入院患者入院10d时复查心电图：时复查心电图：V2-V6 T 波波对称深倒置，呈典型的对称深倒置，呈典型的“冠状冠状T”T”4周后复查冠状动脉及左心室造影结果：冠状动脉无变化（周后复查冠状动脉及左心室造影结果：冠状动脉无变化（D），但左室前壁及），但左室前壁及近心尖部的巨大近心尖部的巨大“球样球样”扩张大大回缩（扩张大大回缩（E），收缩功能亦显著恢复（），收缩功能亦显著恢复（F）4 4周后周后CAGCAG及左室

13、造影结果及左室造影结果冠脉造影及左心室造影冠脉造影及左心室造影急诊冠状动脉及左心室造影示：推测急诊冠状动脉及左心室造影示：推测“梗死相关冠脉梗死相关冠脉”左前降支血流通畅，达左前降支血流通畅，达TIMI 3级，未见有显著意义的狭窄、阻塞病变（级，未见有显著意义的狭窄、阻塞病变（A）；但左室舒张末（）；但左室舒张末（B）和左）和左室收缩末（室收缩末（C）形态均显示心尖呈巨大气球样膨出）形态均显示心尖呈巨大气球样膨出精神压力所致心肌缺血比想象更严重精神压力所致心肌缺血比想象更严重心脏事件风险明显增加Jiang et al: JAMA 1996 双心疾病与冠脉微血管功能障碍双心疾病与冠脉微血管功能障

14、碍“双心”：既包括“Heart ”又包括“Mind”中医“心”：“心主血脉”（Heart）+“心主神明”（Mind）中医“心”准确无误地表达了“双心”，中医“心病”包罗了双心疾病，双心疾病的实质是心主血脉与心主神明互动模式失调 冠心病合并糖尿病存在微循环病变冠心病合并糖尿病存在微循环病变DM胰岛素缺乏或胰岛素抵抗情志调节障碍SMCs和ECs功能代谢紊乱激素调节失衡微循环病变微循环病变心肌纤维化心肌缺血心脏功能障碍心脏功能障碍Heart Fail Rev ,2014,19:25-33.导致冠脉病变更加复杂：分叉病变、小血管弥漫病变、钙化病变增加导致PCI并发症增加如再狭窄、支架血栓、对比剂肾病等

15、 导致再灌注延迟、再住院甚至猝死发生率增加近半数女性胸痛患者存在微循环障碍近半数女性胸痛患者存在微循环障碍47%无阻塞性CAD的女性胸痛患者存在微循环功能障碍(CFR 2.02 0.38 )NHLBI WISE研究：在有胸痛并无阻塞性CAD的女性患者中 ，有47%的患者冠脉血流储备降低（ CFR 2.5 ），提示存在微血管功能障碍Am Heart J 2001;141:735-41瑞典注册研究瑞典注册研究超过60%的女性胸痛患者和30%的男性胸痛患者冠脉造影显示无狭窄瑞典冠脉血管造影和血管成形术注册研究，入选2006-2008年间12200例稳定性胸痛患者，评估诊断性冠脉造影和心血管药物应用的

16、合理性，并检测冠脉造影发现和临床终点之间的关系Johnston N, et al. Eur Heart J. 2011;32(11):1331-61VD：1支血管病变；2VD：2支或2支以上血管病变2013ESC ASCAD指南强调“正常冠脉心绞痛”w“正常冠脉心绞痛”即是微血管心绞痛，2006年ESC指南称之为X综合征：患者有典型胸痛症状，ECG或负荷试验显示有心肌缺血，冠脉造影未见心外膜血管阻塞w微血管心绞痛占心绞痛住院患者的3-11%氧化应激心肌缺血低度炎症胰岛素抵抗微循环功能障碍雌激素不足微血管心绞痛Cardiovascular Therapeutics, 2009,27:49-58.

17、2013ESC SCAD指南指南：明确微血管病变是冠心病的基本机制之一 2013ESC SCAD指南明确指出： 稳定性冠心病的发病机制包括：u 斑块相关心外膜动脉阻塞u 正常或斑块病变血管痉挛u 微血管病变u 先前心梗或心肌病引发的左室功能不全 内容内容冠脉微血管病理生理学冠脉微血管病理生理学常见的冠脉微血管病变常见的冠脉微血管病变冠脉微血管病变的评价冠脉微血管病变的评价冠脉微血管病变的对策冠脉微血管病变的对策冠脉微血管病变的评价冠脉微血管病变的评价（一）心肌血流量PET：定量测定MBFml/(ming) MRI：测定心肌挽救指数 心肌声学造影（二）冠脉血流量最大充血状态下多普勒温度稀释法测得

18、的冠脉血流CAG-TIMI评分：0-3级（三）冠脉血流储备量冠脉血流储备分数（FFR） 冠脉微循环阻力指数（IMR）=远端冠脉压力/ 温度稀释法测得的血流通过时间 心脏损伤标志物的评价作用心脏损伤标志物的评价作用w 心肌损伤标志物：肌红蛋白、肌酸激酶（CK）、心肌肌酸激酶同功酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白（cTn）w 高敏肌钙蛋白（hs-cTn）：区别急性升高和慢性升高，稳定型心绞痛和健康人群中可以检出hs-cTn；hs-cTn动态变化（两个时间点之间的检测值差异20%）有助于区别急性升高和慢性升高冠脉痉挛的罪魁祸首是平滑肌细胞功能障碍而不是内皮细胞障碍，发现血管痉挛心绞痛患者的循环白细胞Rh

19、o激酶活性与乙酰胆碱诱导冠脉收缩严重程度密切相关，提示Rho可能成为心绞痛发生时的可用生物标记物 冠脉痉挛生物标志物-循环白细胞Rho激酶Circ J, ,2014, ,78:11831190. 甲皱和皮肤微循环（动态可视化） 眼底动脉 舌下或鱼际静脉 冠脉微血管病变其他评价冠脉微血管病变其他评价 内容内容冠脉微血管病理生理学冠脉微血管病理生理学常见的冠脉微血管病变常见的冠脉微血管病变冠脉微血管病变的评价冠脉微血管病变的评价冠脉微血管病变的对策冠脉微血管病变的对策“太阳系”学说 IHD治疗新理念严重冠脉狭窄冠脉痉挛炎症反应内皮功能障碍微循环障碍血小板聚集血栓形成心肌缺血斑块冠脉多普勒血流显像C

20、T血管造影血管腔内超声血流储备分数光学相干断层成像血管造影以斑块为中心 以心肌细胞为中心有效期至2016/03/31ACS-PCI前前上游预防性干预治疗上游预防性干预治疗CURRENT-OASIS 7试验：试验：ASC-PCI 术前服用双倍剂量氯吡格雷，可降低术后30 d内的心血管死亡、MI及卒中的发生率（P=0.039）以及支架血栓发生率（P=0.0001）。但在大出血事件上，双倍剂量氯吡格雷组多于标准剂量组（P=0.009），结论：对所有早期行PCI的ACS患者应考虑应用双倍剂量氯吡格雷 Lancet 2010 ,376(9748):1233-43.ACS-PCI前前上游预防性干预治疗上游

21、预防性干预治疗ATLANTIC研究：研究：在院前给予STMI患者替格瑞洛与院内给予相比，减少支架内血栓，但不改善再灌注 TASTE研究：研究：STEMI患者常规人工血栓抽吸与单纯PCI相比，随访1年没有益处或危害；TATORT-NSTEMI研究：研究：血栓抽吸没有减少微血管堵塞N Engl J Med, ,2014, ,371:1016- -1027.ARMYDA-RECAPTURE研究：研究：PCI术前服用80mg阿托伐他汀治疗30d内MACE（心源性死亡、MI或靶血管血运重建）相对风险显著下降48% KATP通道开放剂改善心肌作用通道开放剂改善心肌作用1、促心肌线粒体KATP通道开放： K

22、+内流，Ca2+内流，钙超载 基质舒张、容积增大，促线粒体呼吸和能量生成2、保护心肌细胞3、模拟缺血预适症，减少心肌缺血KATP开放剂扩张心肌内阻力血管，其对微血管的扩张作用逐级增强，因此降低了冠脉循环阻力，增加了冠脉血流量，这是KATP开放剂独特的作用硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶 硝酸酯对100m的小血管无扩张作用钙拮抗剂：仅非二氢吡啶类的钙拮抗剂对 微血管有一定的扩张作用 血管平滑肌KATP开放扩张微血管尼可地尔有效扩张微小冠脉尼可地尔有效扩张微小冠脉2. Akai K, et al. Eur Heart J. J Cardiovasc Pharmacol.

23、 1995 Oct;26(4):541-7.大冠脉（直径2358m）中冠脉（直径14911m）微小冠脉（直径874m）尼可地尔（g/kg/min）尼可地尔（g/kg/min）尼可地尔（g/kg/min）直径（ID）变化%注：数据来源于动物实验研究 尼可地尔显著扩张微小冠脉尼可地尔显著扩张微小冠脉从27名CABG手术患者分离的微小冠脉（70-99um）相当于硝普钠最大扩张的比例（%）硝酸甘油/尼可地尔摩尔浓度的负对数3.Journal of Cardiovascular Pharmacology: October 2000 - Volume 36 - Issue 4 - pp 417-422麝香保心丸降低心血管剩余风险麝香保心丸降低心血管剩余风险102例AMI合并DM并接受PCI治疗的患者，随机分为两组：对照组 ( n=51 )：常规术后治疗治疗组 （n=51）：常规治疗+麝香保心丸 ( 2 粒，tid)观察两组1 年后心血管剩余风险)的发生情况。高晓东，等。麝香保心丸对PCI术后心血管剩余