强心药的研究进展

1、学号：XXXXXXX哈尔滨师范大学学士学位论文题 目 强心药的研究进展 学 生 XXX指导教师 XXXX 讲师年 级 XXX级X班专 业 材料化学系 别 化学系学 院 化学化工学院哈 尔 滨 师 范 大 学学士学位论文开题报告论文题目 强心药的研究进展 学生姓名 XXX指导教师 XXX年 级 XXX级X班专 业 材料化学2012 年 3 月课题来源：指导教师拟题课题研究的目的和意义： 目的：通过对强心药物的种类及相应作用机理的研究，强心药物所追求的活性谱与强心药物发展的描述，为更进一步的研究强心药物的临床应用，为强心药物进一步的深入研究奠定理论基础。 意义：为不同种类的强心药物的临床用量提供了

2、数据参考，对强心药物进一步的发展研究提供了理论基础，在药物化学强心药物领域具应用价值。国内外同类课题研究现状及发展趋势： 研究现状：由广州市众为生物技术有限公司研发、具有我国自主知识产权的钙增敏剂类强心药盐酸椒苯酮胺在卫生部直属北京医院顺利完成了期临床试验。因钙增敏剂独特的强心作用及安全的特点，在心血管界引起了广泛关注，研发新的钙增敏剂类强心药物成为全球新药研发的一大热点。发展趋势：多数强心药包括新型强心药PDE 抑制剂通过细胞内Ca2+升高、cAMP水平升高发挥强心作用，根据cAMP升高致心律失常、Ca2+超负荷致心律失常和使心肌损伤的假说，长期应用这些强心药必定影响心肌功能。另外，PDE抑

3、制剂强心作用依赖于心脏内源性。cAMP的生成，而心衰时因为心脏神经末梢去甲肾上脉素贮库的降低心脏cAMP的合成是受抑的，这也是PDE抑制剂的局限性。因此通过细胞内Ca2+升高、cAMP升高来强心的途径不是最合适的。倒是应该重视单纯通过增强收缩蛋白对钙敏感性这条强心途径，至少有以下优点: (1)不会因为cAMP升高致心律失常(2)不会因为cAMP升高，Troponin磷酸化致TnC对Ca2+的亲和力下降，产生可能的负性肌力；(3)可避免Ca2+超负荷而致心律失常、细胞损伤；(4)心功能不全并不一定由于心肌细胞内激活Ca2+浓度下降而致,可，在收缩蛋白对Ca2+敏感性下降，因此心衰时通过升高TnC

4、对Ca2+的亲和力来恢复收缩力是符合要求的。但至今没有一种单纯的钙增敏剂，因此这个领域的研究应集中在:(l)寻找单纯的钙增敏剂和竞争性拮抗剂,后者帮助阐明钙增敏的强心作用；(2)钙增敏剂在治疗充血性心衰上的临床意义。课题研究的主要内容和方法，研究过程中的主要问题和解决办法： 内容：1.前言 2. 强心药的种类及相应的作用机理 2.1强心苷2.2 -受体激动剂 2.3磷酸二酯酶抑制剂 2.4钙敏化剂 3.强心药所应具备的活性谱 4.强心药研究的发展概况 4.1强心苷类药的发展 4.1.1地高辛 4.1.2五甲酚吉妥辛 4.1.3Acrihellin 4.1.4Mitiphyllin 4.2 -受

5、体激动剂类药的发展4.2.1多巴酚丁胺4.2.2扎莫特罗和普瑞特罗 4.3嘌呤类（磷酸二酯酶抑制剂）药的发展4.3.1氨力农和米力农4.3.2 伊洛昔酮和匹罗昔酮 4.3.3磺甲唑 4.4钙敏化剂类药的发展 4.4.1匹莫苯 4.4.2左西孟旦 4.4.3 盐酸椒苯酮胺方法：查阅大量文献课题研究起止时间和进度安排： 2012年 3月5 日 - 3月12日 查阅资料 2012年3月12日 - 4月16日 拟定初稿 2012年4月16日 - 5月15日 论文定稿 2012年5月18日 论文答辩课题研究所需主要设备、仪器及药品：外出调研主要单位，访问学者姓名：指导教师审查意见：指导教师 （签字） 年

6、 月 教研室（研究室）评审意见：_教研室（研究室）主任 （签字） 年 月院（系）审查意见：_院（系）主任 （签字） 年 月学 士 学 位 论 文题 目 强心药的研究进展学 生 韩铭洋指导教师 郭刚 讲师年 级 2008级1班专 业 材料化学系 别 化学系学 院 化学化工学院哈尔滨师范大学2012年5月强心药的研究进展 XXX摘要：心脏及心脑血管疾病是对人体健康危害极大的一种疾病，易致患者死亡。强心药作为治疗心力衰竭的药物，在心脏及心脑血管疾病的治疗中具重要意义，是医药学领域研究创新的重点之一。本文按产生正性肌力作用的途径对强心苷、-受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂和钙敏化剂进行了综述；强心苷的代表

7、药物为洋地黄毒苷、地高辛等，-受体激动剂的代表药物为多巴酚丁胺等，磷酸二酯酶抑制剂的代表药物为氨力农等，钙敏化剂的代表性药物为匹莫苯等。并对四类强心药物相应的作用机理、追求的活性谱和发展概况进行了阐述。关键词：强心药 作用谱 治疗宽度 正性肌力作用 1. 前言 心脏及心脑血管疾病是发达国家人群的第一死因，随着中国经济的高速发展，人民生活水平的提高，目前也是中国人病死的主要原因，因而发明心血管系统的创新药已成为世界各国医学及药学领域科学家们格外重视的科学问题。强心药物在心脏及心脑血管疾病的治疗和研究中占有重要地位，在此对强心药物的种类、作用机理、所应具备的活性谱和发展概况进行表述。 2. 强心药

8、的种类及相应的作用机理严重的心肌收缩力损伤可引起慢性心力衰竭，心脏不能将血泵至外周部位，无法满足机体代谢需要，这种心力衰竭称为充血性心力衰竭（Congestive Hearts Failure,CHF），CHF是一种常见病，其起因为心肌局部缺血、高血压、非阻塞性心肌病变及先天性心脏病等。强心药（Cardiotonic Agents）指加强心肌收缩性的药物，又称为正性肌力药。按产生正性肌力作用的途径，将强心药分为如下四类：1.抑制膜结合的Na+-K+ ATP酶活性的强心苷；2.具-受体激动作用的-受体激动剂；3.激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸

9、二酯酶抑制剂；4.加强肌纤维丝对Ca2+的敏感性的钙敏化药。很多药物具有加强心肌收缩力的作用,但由于正性肌作用正性变力作用的选择性不高、作用微弱，或药物代谢动力学方面的问题而不适于应用。到本世纪七十年代为止，只有洋地黄类、儿茶酚胺类、嗓吟类和胰高血塘素具有不同程度的临床实用的地位。2.1强心苷强心苷早在公元前1500年便作为药用，同时也是一种有毒物质。强心苷纯品的使用至今已有百余年。目前，仍是治疗心衰的重要药物。15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭；1785年，W. Withering正式报道洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。20世纪20年代，发

10、展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物。20世纪50年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。20世纪60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制。临床上应用的强心苷类的种类较多，主要有紫花洋地黄强心苷类、毛花洋地黄强心苷类、毒毛旋花子强心苷类、羊角拗强心苷类、夹竹桃强心苷类和铃兰强心苷类等。其中，主要品种有洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K以及铃兰毒苷。图 1：天然强心苷类药物这类药物的作用性质基本相似，不同点在于起效速度、作用强度和作用持续时间。其主要缺点是安全范围小、强度不够大。另外，在吸收、消除途径及速度等方面也需要改进。强心苷的作用机理：心肌细胞浆内的Ca2+是触发心肌兴奋

11、-收缩偶联的关键物质，胞浆内的游离Ca2+能和心肌钙结合蛋白结合，解除原肌球蛋白对肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的抑制，从而使肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。强心苷能升高胞浆内游离的Ca2+的浓度，对时相和动作电位的改变与收缩张力的提高平行。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关，Na+-K+ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使三个Na+逆浓度梯度主动转运出细胞外的同时两个K+主动转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度升高，Na+/Ca2+交换加强，从而进入细胞内的Ca2+增多，细胞浆内

12、游离Ca2+的小量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心苷药物对Na+-K+ATP酶具有选择性抑制作用。图 2：强心苷类药物的结构特点同其他苷类药物类似，强心苷类药物由糖苷基和配糖基两部分组成，其糖苷基部分与其他甾体类药物有一定的差别，在强心苷类药物分子中，环A-B和环C-D之间为顺势稠合，而环B-C之间为反式稠合，这种稠合方式决定其分子形状的U形特征，分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为-构型，3位羟基通常与糖相连接。而14位的-羟基通常为游离。在17位的内酯环也是此类药物的特征之一，此类药物在植物体内通常为五元环，而在动物体内则为六元环。又将前者称为卡烯内酯，后者称为蟾二

13、烯羟酸内酯，C-17位上的内酯环的构型对其活性也有影响，-构型活性降低，另外，若双键被饱和，则活性也降低。强心苷的糖多连接在3位的羟基上，这些糖多为D-葡萄糖、D-洋地黄毒糖、L-鼠李糖以及D-加拿大麻糖。图3：强心苷的糖糖的连接方式多为-1,4苷键，有些糖会以乙酰化的形式出现，由于改变了苷的脂溶性，所以对药物代谢动力学的影响很大。强心苷中的糖苷基并不具有强心作用，但它却可以影响配糖基的作用强度，3位羟基上的糖越少，其强心作用越强。而糖苷基与配糖基相连的键为-体或-体对活性并无影响。强心苷的结构与活性的关系研究表明：17位的，-不饱和内酯环和甾体环对于酶的抑制是非常重要的，饱和的内酯环活性较低

14、，此内酯环也可以被立体，电性参数与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高。研究表明；17位的羰基氧或腈基的氮对药物与心肌上Na+-K+ ATP酶的相互作用是至关重要的。另外，强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独的，-不饱和内酯环是无强心作用的，甾核的四个环的结合方式中，尤其以C-D环的顺势至关重要。在甾核上的其他位置，如在C-1，C-5，C-11，C-12和C-16等位置引入羟基，可以增强强心苷的极性，口服时吸收率降低，因此强心作用持续时间较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。C-19甲基被氧化为羟甲基或醛基时

15、活性增强，若再进一步氧化为羧基，则活性显著降低。以氢置换C-19甲基，活性也显著降低。将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大，易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此，苷元不能作为治疗药物。2.2 -受体激动剂-受体激动剂中也有部分药物在临床上用作强心药物，心肌上的肾上腺素受体多为1-受体，当兴奋1-受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可以加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。临床上治疗心衰使用的肾上腺素1-受体

16、激动剂为多巴胺衍生物。多巴胺为去甲肾上腺素的前体，因此，尽管具有强的兴奋1-受体作用，但仍存在一些副作用。然而，多巴胺的衍生物却保持了强心作用并且对心率、动脉收缩及心律失常的影响较小。多巴酚丁胺为此类药物的代表，它为心脏1-受体选择性激动剂。虽有轻微的受体兴奋作用，但主要为1-受体兴奋作用，用于治疗心衰。2.3磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂为与强心苷类作用靶点不同的强心药。其作用为水解和灭活cAMP和cGMP，目前已经发现七种同工酶，其中PDE-型位于细胞膜，活性也高、选择性强，为心肌细胞降解cAMP的主要亚型，抑制PDE-的活性，明显减少心肌细胞cAMP的降解而提高cAMP含量。因此，将研

17、究强心药的靶点集中在PDE-。2.4钙敏化剂钙敏化剂能增加肌纤维丝对Ca2+ 敏感性的药物称为钙敏化剂(Calcium-sensitizers)，它们可直接提高心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，在不增加细胞内钙离子浓度的情况不会下提高心肌这种收缩力，又称收缩蛋白Ca2+敏感性增强剂。这种钙敏剂作用与细胞内cAMP含量无关，不会因心肌细胞内Ca2+过多而致心律失常、细胞损伤甚至死亡。代表性药物包括匹莫苯(Pimobendan)、左西孟旦 (levosimendan) 。3.强心药所应具备的活性谱心力衰竭心功能不全时，外周的血液灌流不足，反射地提高了交感神经的张力，而动静脉收缩，以维持动脉压和足够的

18、输出量。由于抗利尿激素的分泌增加，肾素一血管紧张素机制的激活，以致循环体液增加而前负荷提高。强心药必须能加强心肌收缩性,减轻心脏的负荷。有更高的正性肌力作用和更强的扩张血管的作用。正性肌力作用增加氧耗，正性心率作用更甚，而前者所增加的氧耗，又可被室壁张力下降和射血速度加快而抵消。故为保持心肌对氧的供需平衡，必须避免心率加快,又能口服有效，作用持久，没有耐药性的表现。还必须有较大的治疗宽度安全范围。心力衰竭时，非但心肌收缩力减弱，其松弛性亦然，所以兼具正性肌力作用和正性松弛效应的强心药应有较高的疗效。松弛效应虽不直接影响心室射血，但通过改变心脏的充盈程度，可以间接地、有时甚至于显著地改变心脏的泵

19、血功能1。如果尚能具备洋地黄样的神经作用主要为其对植物神经的作用增敏感受器、加强迷走神经的张力和对抗交感神经等作用2就更理想了。总之，对强心药所应追求的活性谱是、较洋地黄为强的正性肌力作用、较洋地黄为强的血管松弛作用、不加快心率、口服有效、作用持久没有耐药现象、治疗宽度大有正性松弛作用、有神经作用3。4.强心药研究的发展概况4.1强心苷类药的发展4.1.1地高辛本品在体内可迅速吸收并分布于组织中，生物利用度约为60%-80%，治疗血药浓度为0.5-1.5ng/mL，而中毒血药浓度为2ng/mL，治疗窗狭窄。因此，应严格控制药品的使用剂量并监测其生物利用度。本品主要以原型在尿中排泄，比洋地黄毒苷

20、排泄快，静脉注射1mg后，在24小时内尿排出剂量为26.8%，其中93.9%为原型，剂量的14.8%从粪便中排泄，主要为代谢产物，其中之一为地高辛失去一分子糖产生的双洋地黄毒糖异羟洋地黄毒苷。地高辛临床主要用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速有利，不宜与酸、碱类药物配伍。4.1.2五甲酚吉妥辛凡须从肾脏排泄的洋地黄类，因受肾功能的影响，不易掌握剂量，尤其老年人容易中毒。本药有不经肾消除的优点，在体内迅速脱去搪部分结合的甲酸基而形成吉它洛辛。每日口服0.06mg，达治疗血浓度6-30ng/mL后，改为维持量，全效量为维持量的10倍，与洋地黄毒苷相似4。4.1.3 Acrih

21、ellin中文名称为阿克西林，本药的最大特点为不提高心肌的挣息张力，类似儿茶酚胺类，即具有一定的松弛作用。其正性肌力作用的浓度范围为10-9-10-8M，故治疗宽度较大。经肠吸收良好（猫为90%）5。4.1.4 Mitiphyllin中文名称为米替非林。一个天然的氨基苷，从南亚产的夹竹桃科止泻木属植物Holarrhena mitis R.Br的叶片中提得，为洋地黄毒苷元的单洋地黄毒糖的衍生物。其结构特点为糖的3位处有一甲基，4位有一甲氨基。其引起离体豚鼠左心房正性肌力作用的浓度范围为5×10-9-5×10-7g/mL，表明治疗宽度较大2。图4：强心苷类药4.2 -受体激动剂

22、类药的发展-受体激动剂类药按结构可分为多巴胺衍生物和非多巴胺衍生物。多巴胺衍生物主要代表药物为多巴酚丁胺；非多巴胺衍生物代表性药物有扎莫特罗和普瑞特罗。4.2.1多巴酚丁胺 原认为其为单纯的1激动剂,后发现其对1亦有激动作用（对1为完全激动剂，对1为部分激动剂）。结构上为异丙肾上腺素的衍生物，但不似后者之既增强心肌的收缩力，又加快心率，而是于加强心肌收缩力的同时并不明显加快心率。临床观察表明，心力衰竭者静脉滴注2.5-15ug/kg/min时，增加输出量而降低肺楔压。大量加快心率，小量则否。持续用药，可于24小时后呈现耐药性6为一突出的缺点。虽有扩张骨骼肌血管的作用，但缺乏多巴胺扩张肾与肠系膜

23、血管和利尿排钠的作用。作用短暂且不能口服。本药与多巴胺的比较：于泵衰竭患者，在增加心输出量至相似程度时，多巴胺有较本药为强的升高动脉压和较弱的降低外周阻力的作用7。但由于多巴酚丁胺在体内可由儿茶酚-O-甲基转移酶催化代谢，所以仅限注射剂。本药的改构品Butopamine（本药苯环上3位羟基移至侧链），失去儿茶酚的特点，口服即可吸收。惜有较强的加快心率的作用，不够满意。为解决其口服问题，对多巴酚丁胺进行一些结构修饰，得到异波帕胺、地诺帕明、多培沙明及布托巴胺等。4.2.2扎莫特罗和普瑞特罗 非多巴胺衍生物的-受体激动剂，主要有扎莫特罗和普瑞特罗。扎莫特罗对心脏具有选择性兴奋作用，当交感神经功能低

24、下时，可产生正性肌力作用和正性频率作用，而当交感神经亢进时，可产生负性肌力作用。适用于对使用普萘洛尔等其他-受体阻断剂可能在休息时产生心肌抑制或心动过速的中速心衰病人。普瑞特罗是选择性的心脏1-受体激动剂，对肺与血管的2-受体则无明显兴奋作用，用于治疗伴有心肌梗死的心力衰竭的治疗。图5：-受体激动剂类药4.3嘌呤类（磷酸二酯酶抑制剂）药的发展嘌呤类的茶碱,正性肌力作用微弱，作用时间短暂，又有加快心率、增加氧耗的缺点，所以虽有可以口服的优点不能完全满足治疗充血性心力衰竭的要求。寻找新的具有较佳活性谱的磷酸二酯酶抑制剂的努力亦有进展，如Buquineran抑制磷酸二酯酶的活性较茶碱强20 倍，而加

25、快心率的作用较低。可惜在临床观察期间发现其延长Q-T间期，有潜在的致心律失常的可能，而放弃了。其改构品Carbazaeran没有这一缺点，静滴给药巳证明其有强心作用。尚待深入临床观察,以确定其地位。4.3.1氨力农和米力农1978年，氨力农作为磷酸二酯酶抑制剂第一次在临床上使用。此类药物对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，减轻前后负荷，缓解CHF症状。但氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原因是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及严重低血压等。氨力农8为双吡啶衍生物，具有显著的

26、正性肌力作用和扩张血管的作用，治疗宽度较大对洋地黄继续服用却不显效的并已在洋地黄中毒中的顽固性心力衰竭亦可奏效。可口服，作用持久（100mg bid）未见耐药现象不加快心率，不增加心肌氧耗，亦不降低动脉压。其扩张血管的作用有直接与间接(反射)两种因素，而洋地黄则只有后一因素，其直接因素反呈收缩血管。该药作用机理与受体、环化酶与ATP酶都无关系，但对磷酸二酯酶却有较强的抑制作用增加胞内cATP与钙的内流但部分病人(约20%) 于接受本药的治疗中，产生可逆性血小板减少症。此一不良反应与剂量相关，减低剂量可以恢复，小剂量(不超过300m g/日)不至发生。由于本药小剂量即有正性肌力作用,而心力衰竭者

27、需要大量以扩张血管、降低心脏的负荷。为了克服这一矛盾可并用阱苯哒嗪等扩管药9。米力农是氨力农的同系物对PDE-选择性更高，强心活性为氨力农的10-20倍，不良反应很少，且口服有效，但仍有致心律失常的潜在危险。米力农又称甲腈吡酮，效价为母体的10-30倍，治疗指数(ED（50）:LD（50）)为100。试用于重型心力衰竭,明显改善泵血功能，心率轻度上升；未见耐药现象，口服达11个月，疗效不减,未见血小板减少症10,11。尚待继续观察。4.3.2 伊洛昔酮和匹罗昔酮伊洛昔酮是咪唑类衍生物，为PDE-强效选择性抑制剂，主要代谢产物为亚砜衍生物和痕迹量的酮。二者均有较母体弱的强心活性。本品可长期口服，

28、耐受性良好。匹罗昔酮为伊洛昔酮的类似物，但作用比后者强5-10倍。4.3.3磺甲唑为苯咪唑类化合物，具有类似茶碱的抑制磷酸二酯酶的作用。正性肌力作用显著，亦有直接扩张血管的作用。作用时间较短,略有加快心率和增加心肌氧耗的作用。临床试用(200mg口服) 于充血性心脏病:肺动脉压下降29%，输出量增加33%，射血分数增加35%。试用于冠心病者(iv2mg/kg)：心脏指数上升25%，左室舒张期末压降低44%，dp/dtMax增加30 %,氧耗量增加41 %,但并未引起心绞痛。未见耐药现象12。图6：磷酸二酯酶抑制剂类药4.4钙敏化剂类药的发展4.4.1匹莫苯匹莫苯为新型强心药，尚在进一步研究中，

29、口服有效。目前已知本品能增强心肌收缩力，对血压及心肌氧耗量无影响，有抑制磷酸二酯酶作用。健康人口服本品后大约0.8小时血药浓度达峰值，半衰期约为1小时。1日2次，连用7日，血中浓度未见蓄积性。关于进食，未见对AUC的影响。但达峰时间与禁食相比，延长2小时，血浓峰值约低40%，对临床安全性末见特殊影响。本品与血浆蛋白结合率高，但未见对并用药物的影响。4.4.2左西孟旦左西孟旦( levosimendan)是由芬兰Orion公司研发上市的第1个钙增敏剂，2000年在瑞典首次获批。左西孟旦通过增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性而增强心肌收缩力， 治疗剂量不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量， 致心律失常作

30、用等同于安慰剂13； 同时其还可通过开ATP依赖性钾离子通道产生扩张血管和抗心肌缺血的作用14。左西孟旦可降低肺毛细血管楔压、提高心输出功量、改善左心室能， 与利尿剂、硝普钠、-受体阻滞剂、地高辛及ACEI抑制剂合用安全，主要不良反应是头痛和血压降低15。Silva-Cardoso等16评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的有效性及安全性。试验为多中心、随机、前瞻性研究, 选择129例患者, 静脉注射左西孟旦10ug/( kg·min)，10min给完， 其后以0.05-0.2ug/( kg·min)静脉滴注维持24h, 结果显示, 给左西孟旦后1d和5d有效率分别为8

31、0.6%和79.7%, 用药后6个月内因心力衰竭住院天数较用药前显著下降(P<0.01)。以背向散射积分作为反映心肌缺血的指标， 比较左西孟旦和多巴胺对非活动性缺血性心力衰竭的作用， 发现左西孟旦不会导致心肌缺血， 用药前后心室各壁背向散射积分周期变异均无显著改变， 而多巴胺组则普遍显著下降17。左西孟旦可明显改善三尖瓣纵向收缩功能， 对双室心力衰竭患者右室功能的作用也优于多巴胺18。SURVIVE试验观察了左西孟旦对1327例急性心力衰竭患者生存率影响， 先静脉注射12ug/( kg·min)， 10min给完，然后静脉滴注0.1-0.2ug/( kg·min)维持

32、24h， 结果显示，左西孟旦组与多巴胺组比较，5d、1个月和6个月病死率均无显著差异。但最近Mebazaa等19筛选出669例在静脉给予左西孟旦或多巴胺之前曾服-受体阻断剂的心力衰竭患者，行Cox比例风险回归分析， 结果发现， 用药后5d和14d左西孟旦组较多巴胺组引起死亡的风险比率HR显著下降( d5: 3.4%对5.8%, HR: 0.58,CI: 0.331.01, P= 0.05; d14: 7.0%比10.3%,HR: 0.67, CI: 0.450.99, P<0.045), 用药后5d左西孟旦组病死率也显著低于多巴胺组( 1.5%对5.1%HR: 0.29; CI: 0.1

33、10.78, P=0.01)。提示对给药前曾经服用-受体阻断剂的心力衰竭患者，左西孟旦治疗效果较多巴胺更好。在对患者左心房功能改善方面， 左西孟旦也比多巴胺更好， 可使左心房收缩末期容积下降， 主动排空分数、被动排空分数及射血分数均显著改善20。PERSIST试验选择307例NYHA分级为B-的慢性心力衰竭患者， 随机、双盲分至左西孟旦组和安慰剂组， 口服左西孟旦或安慰剂1mg/次，每日1-2次， 至少180d， 探索性初级终点包括患者行走距离、综合症状评价、心力衰竭及60d病死率， 同时记录心功能不全生活质量量表(MLHFQ)及检测脑钠肽( NF-ProBNP)含量。结果显示， 两组主终点指

34、标无显著差异， 但左西孟旦组MLHFQ分数有几个时间点显著提高(P<0.001)， 同时NT-ProBNP水平显著降低(P< 0.001)21。该研究表明，左西孟旦对慢性心力衰竭有一定的治疗作用，但口服左西孟旦的有效性及安全性还有待进一步研究。另一项随机、双盲、安慰剂对照试验22选择24例NYHA-级慢性心力衰竭患者， 研究口服左西孟旦与地高辛的药物相互作用。左西孟旦1mg/次，3次/天， 共12-16 d。检测指标为心电图( ECG)、超声心动图、24h动态ECG、药代动力学参数及活性代谢物OR-1855和OR-1896等。结果表明， 口服地高辛与左西孟旦可产生一定的正性肌力协同

35、作用， 但无统计学意义，这与早前报道左西孟旦静脉给药对地高辛产生显著的协同作用结果不同； 地高辛与左西孟旦合用不会导致心律失常。Duygu等23选择长期应用卡维地洛的心力衰竭患者40例， 分别给予左西孟旦和多巴胺， 以超声心动图指标反映治疗效果。结果发现左西孟旦对左室射血分数( LVEF)、二尖瓣瓣环收缩期速度、E峰下降时间、E峰速度与A峰速度比值和肺动脉收缩压均有显著作用， 而多巴胺组左室收缩、舒张参数及肺动脉收缩压均无显著改变； 左西孟旦不改变心率和血压， 而多巴胺组则显著升高， 提示左西孟旦和多巴胺对长期应用卡维地洛的心力衰竭患者作用不同， 可作为此类患者用药的参考。图7：钙敏化剂类药物

36、4.4.3 盐酸椒苯酮胺PPTA是中国自主研发的钙增敏剂类强心药及心肌保护剂， 具有完全自主知识产权， 药物物质及其合成工艺、适应证、中间体合成工艺等3个发明专利均获授权， 2022年到期； 2007年申请了制剂及单晶的2个发明专利24。2008年1月获得1.1类化学药品临床试验批件25， 目前已完成127例期临床试验26。期临床试验共16个组， 观察了健康受试者对PPTA的耐受性及药物代谢特点， 结果显示该药的人体耐受性良好、临床药代动力学特征与临床前实验一致。临床前研究发现， 其具有良好的保护受损心肌、增强心功能并降低心肌耗氧量的双重作用； 可增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性， 而不增加

37、心肌细胞内Ca2+浓度，甚至有抗Ca2+超载作用， 无致心律失常的危险27,28； 可通过开放血管平滑肌细胞钙敏感钾离子通道产生舒张血管作用； 药物代谢快， 不会在体内积蓄29； 目前国内外尚无同类药物。大鼠离体心脏停灌-复灌损伤模型研究表明，PPTA明显改善复灌期的心肌收缩力与冠状动脉血流量， 对抗损伤所致的心肌ATP、磷酸肌酸、超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶的下降， 保护氧自由基所致的心肌线粒体损伤， 减轻损伤时的线粒体丙二醛含量增加、ATP酶活性降低、谷胱甘肽含量减少及线粒体膜流动性降低。对心肌损伤线粒体有明显的保护作用， 使线粒体膜流动性保持正常， 明显减轻线粒体的超微结构损伤。猫

38、心肌缺血与再灌流损伤模型研究显示, 静注PPTA4-8mg/kg使ECG的缺血反应明显减轻：心率与平均动脉压(MAP)明显降低， 心肌耗氧减轻，对心输出量与心脏作功无明显影响， 且较早地恢复到缺血前水平； 给药组的总外周血管阻力明显降低。用戊巴比妥钠或维拉帕米致豚鼠、猫与犬急性心力衰竭模型研究表明， 静注PPTA剂量依赖性增加左室收缩压与压力变化速度、心肌收缩力与收缩力变化速度、心输出量、心脏作功、冠状动脉和股动脉血流量等。其作用强度与磷酸二酯酶抑制剂( PDEI)类强心药相似。然而，PDEI可增加心率,易致心律失常，并且降低MAP； PPTA则减慢心率,增加心力衰竭动物的MAP。PPTA无急

39、性耐受现象， 小剂量持续给药可延长作用时间。PPTA对心力衰竭有良好的治疗作用。多数强心药包括新型强心药PDE 抑制剂通过细胞内Ca2+升高、cAMP水平升高发挥强心作用，根据cAMP升高致心律失常、Ca2+超负荷致心律失常和使心肌损伤的假说，长期应用这些强心药必定影响心肌功能。另外，PDE抑制剂强心作用依赖于心脏内源性。cAMP的生成，而心衰时因为心脏神经末梢去甲肾上脉素贮库的降低心脏cAMP的合成是受抑的，这也是PDE抑制剂的局限性。但至今没有一种单纯的钙增敏剂，因此这个领域的研究应集中在:(l)寻找单纯的钙增敏剂和竞争性拮抗剂,后者帮助阐明钙增敏的强心作用；(2)钙增敏剂在治疗充血性心衰

40、上的临床意义。近年发展起来的新型强心药，保留了洋地黄苷类的一些优点，克服了其缺点。尽管新型强心药物并非完美无缺，但它们在治疗心力衰竭中发挥着重要的作用。在对强心药物作用机理和活性谱更加深入的研究基础上，必将有更加完善的新型强心药物面世。参考文献：1Smith V E, etal : Eur Heart J ,1983 ,4(Suppl A) : 72C hoay P, etal : Eur J Pharmacol ,1978 ,50 : 3173吕富华 : 药理学进展(待发表) 19844Rietbroek N, etal : Arzneim Forsch ,1984 ,34 : 9155Ae

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