常见血液病MPN实用教案

1、MPN概念概念(ginin) 2008年以前又称骨髓增殖性疾病（MPD） 是一组克隆性造血干细胞疾病。 一系或多系骨髓细胞不断地异常增殖。 发病可能为骨髓多能干细胞在向不同方向细胞分化(fnhu)过程中，受不明原因刺激而产生的失控性、持续性增殖病变。第1页/共64页第一页，共65页。WHO根据形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学及临床特征对造血及淋巴组织肿瘤分类WHO分类更全面，在科学性上有很大进步2001年正式出版，覆盖了所有的造血系统和淋巴组织肿瘤性疾病最新修订的第4版2008年发行随着我国实验室检验技术(jsh)的开展和提高，WHO分类标准也在国内为临床医生所接受 WHO造血(zo x

2、u)及淋巴组织肿瘤分类第2页/共64页第二页，共65页。骨髓增殖性肿瘤(zhngli)（MPN）伴有嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤(zhngli)骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤(zhngli)（MDS/MPN）骨髓增生异常综合征（MDS）急性髓系白血病（AML）WHO-2008WHO-2008年髓系肿瘤年髓系肿瘤(zhngli)(zhngli)分类分类第3页/共64页第三页，共65页。MPN分类(fn li) 慢性粒细胞性白血病（CML） 真性红细胞增多症（PV） 原发性血小板增多症（ET） 原发性骨髓( su)纤维化（PMF） 慢性中性粒细胞白血病

3、（CNL） 慢性嗜酸性粒细胞白血病 肥大细胞疾病 MPN-不能分型第4页/共64页第四页，共65页。MPN共同共同(gngtng)特征特征 病变发生在多能造血(zo xu)干细胞； 各病以骨髓某系细胞恶性增殖为主，同时均有不同程度累及其他造血(zo xu)细胞的表现； 各病之间可共同存在或相互转化，最终进展为骨髓衰竭或转为急性白血病 细胞增生还可发生于肝脾淋巴结等髓外组织。第5页/共64页第五页，共65页。共同共同(gngtng)的临床特点的临床特点 血象一系或多系数量增多和/或质的异常 脾肿大 出血(ch xi)倾向 血栓形成 髓外化生第6页/共64页第六页，共65页。慢性(mn xng)粒

4、细胞白血病chronic myeloid leukemia， CML第7页/共64页第七页，共65页。慢性期急变期加速期临床表现第8页/共64页第八页，共65页。 起病缓，早期常无自觉症状，逐渐出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进(kngjn)的表现。 脾肿大为最突出的体征，可达脐平面，甚至可伸入盆腔，质地坚实、平滑，无压痛。但如发生脾梗死，则压痛明显。 大多数病人可有胸骨中下段压痛。 白细胞淤滞症：血象白细胞大于100109L，呼吸困难、头晕、发热等。 半数病人肝脏中度肿大，浅表淋巴结多无肿大。 慢性期可持续14年。慢性期：第9页/共64页第九页，共65页。加速(ji s)期： 起

5、病后14年间70慢粒病人进入加速期，主要表现为原因不明的高热、虚弱、体重下降，脾脏迅速肿大，骨、关节痛以及逐渐出现贫血(pnxu)、出血。白血病细胞对原来有效的药物发生耐药。 急变期： 加速期从几个月到12年即进入急变期，急变期表现与急性白血病类似，多数为急粒变，约2030为急淋变。第10页/共64页第十页，共65页。周围(zhuwi)血象骨髓( su)象染色体检查(jinch)NAP血液生化 慢性期实验室检查加速期急变期第11页/共64页第十一页，共65页。vWBC明显升高，可达100109/L。v分类(fn li)可见各阶段幼稚粒细胞，以中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多，嗜酸、嗜碱常增多。v晚

6、期可见血色素和血小板下降。血象(xuxing)第12页/共64页第十二页，共65页。骨髓( su)v增生活跃或极度活跃，粒系统异常增生，各期v 幼粒增多，嗜酸、嗜碱细胞增多。v原粒：慢性期： 10；加速期：10-20；急变(jbin)期：20。vNAP活性减低或呈阴性。NAP第13页/共64页第十三页，共65页。 90以上慢粒白血病病人血细胞中出现Ph染色体，t(9；22)(q34；q11)，即9号染色体长臂上C-abl原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点集中区(bcr)形成bcrabl融合(rngh)基因。染色体检查(jinch)第14页/共64页第十四页，共65页。CML-Ph染色体染色

7、体第15页/共64页第十五页，共65页。NAP：即中性粒细胞碱性磷酸酶，活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以(ky)恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略增高。NAP积分(jfn)检测第16页/共64页第十六页，共65页。血液(xuy)生化VB12浓度和 结合力白血病粒细胞正常粒细胞产生过多钴胺传递蛋白I、III血清及尿中 尿酸浓度化疗后大量白细胞破坏第17页/共64页第十七页，共65页。 凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象和骨髓象改变、脾大、Ph染色体阳性(yngxng)即可作出诊断。 诊断(zhndun)要点第18页/共64页第十八页，共65页。第19页/共6

8、4页第十九页，共65页。 1）临床表现：无症状，或有低热、乏力、盗汗、体重减轻等症状； 2）血象：白细胞数增高，以中性中、晚幼和杆状粒细胞为主，原始细胞（I型+II型）5%-10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量(sholing)有核红细胞； 3）骨髓象：增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中、晚幼和杆状粒细胞增多，原始细胞（I型+II型）30%。 骨髓( su)中原粒+早幼粒细胞50。 出现髓外原始细胞浸润。分期(fn q)标准-急变期第22页/共64页第二十二页，共65页。 90%-95%CML具有典型Ph染色体，但FISH、RT-PCR证明骨髓细胞存在BCR/ABL融合基因阳性才是

9、诊断CML的金标志，也依此与其他慢性骨髓增生性疾病鉴别。 Ph阴性(ynxng)患者（占5%左右）中又有5%左右BCR/ABL融合基因阳性，仍属于典型CML。 而Ph阴性(ynxng)同时BCR/ABL融合基因阴性(ynxng)者为不典型CML，属于MDS/MPD范畴。诊断(zhndun)要点第23页/共64页第二十三页，共65页。一、一、 Ph染色体阳性的其他白血病染色体阳性的其他白血病 Ph染色体阳性急淋染色体阳性急淋 无慢性期的无慢性期的CML急淋变急淋变 临床表现临床表现 中度脾肿大中度脾肿大 脾肿大更明显脾肿大更明显 Ph染色体染色体 缓解时消失缓解时消失 难以难以(nny)削减削减

10、 复发时再现复发时再现 BCR基因断裂点基因断裂点 50在在M-BCR上游上游 M-BCR 蛋白产物为蛋白产物为P190 蛋白产物为蛋白产物为P210 第24页/共64页第二十四页，共65页。 类白 慢粒原发病 感染、恶性肿瘤等 无脾 不大或轻度肿大 明显（巨脾）WBC 很少50109/L 可100109/L中毒颗粒 常有 常无嗜酸嗜碱细胞 正常 增多NAP 强阳性 活性Ph （-） （+）治疗 随原发病治愈而消失 需特殊(tsh)治疗而缓解二、类白血病反应二、类白血病反应(fnyng)第25页/共64页第二十五页，共65页。治疗要点化 疗-干扰素 慢粒白血病急变的治疗 异基因造血干细胞移植

11、伊马替尼 （格列卫） 其 他羟基(qingj)脲、马利兰 同急性(jxng)白血病 白细胞淤滞(yzh)症治疗：白细胞单采术、脾切除术第26页/共64页第二十六页，共65页。真性真性(zhnxng)(zhnxng)红细胞增多症红细胞增多症 Polycythemia vera Polycythemia vera， PV PV第27页/共64页第二十七页，共65页。概述概述(i sh) PV是一种克隆性红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病。 起病隐袭，进展( jnzhn)缓慢，晚期可发生各种转化。 年发病率为万人，50-60岁多发。第28页/共64页第二十八页，共65页。临床表现临床表现 神经症

12、状：占。头痛最常见。与血粘度升高、血小板增多及腔隙性脑梗塞有关。 多血质表现：占60%。皮肤红紫，结膜充血。呈现“酒醉”面容。 出血(ch xi)：占40%。皮肤粘膜出血(ch xi)。与血管内膜损伤、组织缺氧、血小板及凝血因子异常有关。第29页/共64页第二十九页，共65页。 肝脾肿大：PV的重要体征之一。 血栓形成和栓塞：占25%，其中(qzhng)脑血栓形成最多见。 高尿酸血症、痛风及尿路或胆道尿酸性结石：少数临床表现临床表现第30页/共64页第三十页，共65页。临床(ln chun)分期 红细胞和Hb增多期：数年； 骨髓纤维化期：诊断后5-15年发生(fshng)； 贫血期：23年内死

13、亡。第31页/共64页第三十一页，共65页。1.血象：血液呈紫色，且粘稠。Hb：170-240g/L； RBC:(6-10)1012/L； Hct54%（男），50%（女）WBC：（1030）1012/L，粒系核左移，NAP积分升高；Plt：，但功能(gngnng)异常。实验室检查实验室检查(jinch)(jinch)第32页/共64页第三十二页，共65页。2、骨髓象：三系造血细胞均显著增生，以红系增生为主；铁染色显示骨髓细胞内外铁均减少。3.红细胞容量：明显升高(shn o)。确诊PV的重要指标。 PV患者男性36ml/kg, 女性32ml/kg4.血液生化：血清VitB12升高(shn o

14、)，血尿酸、乳酸脱氢酶升高(shn o)；叶酸、铁蛋白常减少；5.血气分析：血氧饱和度正常；6.体外培养：自发性红系集落(CFU-E)形成。实验室检查实验室检查(jinch)(jinch)第33页/共64页第三十三页，共65页。诊断诊断(zhndun) 红细胞持续增多(zn du)； 多血质表现； 脾大； 排除继发性红细胞增多(zn du)症。第34页/共64页第三十四页，共65页。 WHO WHO诊断诊断(zhndun)(zhndun)标准标准 A1.红细胞比积增高，正常均值25；或Hb男性185g/L,女性165g/L; A2：无引起继发性红细胞增多的原因，如无家族性红细胞增多症，无低氧血

15、症（动脉血PO292），无高氧亲和力血红蛋白，无截短的EPO受体和无肿瘤分泌(fnm)Epo所致Epo增高。 A3：脾大； A4：骨髓细胞无Ph/bcr/abl,但可有其他克隆性遗传学异常； A5：体外培养有内源性红系集落形成； B1：血小板增多40109/L; B2：白细胞12109/L； B3：骨髓活检示全髓系增生，以红系和巨核系增生明显； B4：血清EPO减低； 具备A1+A2+任何A项或 A1A2B项中任何2项第35页/共64页第三十五页，共65页。 相对性红细胞增多症 因血浆容量减少，血液浓缩(nn su)所致，如严重腹泻、 大量出汗、大面积烧伤等2. 继发性红细胞增多症 出现于慢性

16、缺氧(qu yn)状态，如高山居住，COPD； 各种肿瘤等。第36页/共64页第三十六页，共65页。 指标PV继发性相对性病因不明组织缺氧和异常EPO增加血液浓缩，见于脱水、烧伤等脾肿大有无无白细胞增多有无无血小板增多有无无血小板功能异常 有无无红细胞容积正常动脉血氧饱和度正常正常正常血清维生素B12正常正常中性粒细胞ALP正常正常骨髓三系仅红系正常EPO水平/正常正常自发CFU-E生长有无无三种红细胞增多(zn du)症的鉴别第37页/共64页第三十七页，共65页。抑制骨髓造血功能(gngnng)，使血容量及红细胞容量尽快接近正常，减少并发症，延长生存期。第38页/共64页第三十八页，共65

17、页。静脉放血 每隔2-3天放血200-400ml，直至hct正常。 对老年及有心血管疾患者，放血要谨慎，一次不宜超过200-300ml，间隔期可稍延长(ynchng)。红细胞单采术 采用血细胞分离机进行。 适用于伴有WBC或Plt减少或妊娠患者。第39页/共64页第三十九页，共65页。化学治疗 羟基(qingj)脲 ，血象正常后维持。 烷化剂 有效率80-85%，常用的有：白消安、环磷酰胺、马法仑 高三尖杉酯碱 2-4mg/d VD 连用7-14d干扰素 300-500万u/次，每周3次，疗程至少6-12个月第40页/共64页第四十页，共65页。原发性血小板增多原发性血小板增多(zn du)症

18、症primary thrombocythemia，PT第41页/共64页第四十一页，共65页。概述概述(i sh)PT是一种少见的病因不明的以巨核细胞系过度增生为主的骨髓增生性疾病。亦称为特发性、出血性或真性(zhnxng)血小板增多症。为多能干细胞克隆性疾病。第42页/共64页第四十二页，共65页。临床表现临床表现 出血(ch xi) 血栓和栓塞 脾大：中度肿大 第43页/共64页第四十三页，共65页。实验室和特殊实验室和特殊(tsh)检查检查血象 Plt数量增多(zn du)，在1000-3000109/L，并常有形态异常；WBC可增多(zn du)，常在10-30109/L第44页/共6

19、4页第四十四页，共65页。 骨髓 各系细胞(xbo)均明显增生，以巨核细胞(xbo)增生为主 血小板功能 Plt粘附率降低，ADP 诱发的PLt聚集功能异常。 染色体检查 多数患者无异常。但有核型异常的报告，如21q-。第45页/共64页第四十五页，共65页。 临床符合:出血(ch xi)、血栓、脾大 血小板1 000109/L 可除外其他骨髓增殖性疾病和继发性血小板增多症者第46页/共64页第四十六页，共65页。 继发性血小板增多症 其他骨髓( su)增生性疾病：PV、MF、AML第47页/共64页第四十七页，共65页。原发性PT 继发性PT病因不明明确病期持续性常为暂时性Plt计数常1000109/L6.0109/L正常或偏低粒细胞(109/L)505010-20PLT(109/L)显著正常或 正常或 常血象其他 异形PLT幼粒细胞 幼红幼粒细胞、泪滴RBC骨髓( su)增生性疾病的鉴别第59页/共64页第五十九页，共65页。PT PVCMLMF NAP大多骨髓象巨系增生为主红系增生为主粒系增生为主，可见各阶段粒细胞增生减低，活检可见纤维化病程中骨纤常发生常发生少数发生全部发生转成急粒极少5-30%80%5-20%髓外化生极少或晚期20%少常见Ph染色体或bcr/abl基因少数阳性不定阳性阴性中位生存期1