PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识

1、.1PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识江苏省人民医院 程文俊.2主要内容主要内容1背景背景2PARP抑制剂的合成致死作用抑制剂的合成致死作用3PARP抑制剂在全球范围的获批情况抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专家共识小结.3背景背景 我国年新发卵巢癌5.2万余例，死亡2.25万例；发病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈显著上升趋势1 患者就诊时多为晚期，5年生存率仅为29%。仅15%患者诊断时为局限期（1期）2 满意的肿瘤

2、细胞减灭术联合化疗是卵巢癌患者初始治疗选择之一，但晚期患者即使经治疗获得完全缓解，仍有70%-80%出现复发3 其治疗宗旨是少部分争取治愈，大部分帮助缓解症状、延缓疾病进展、延长生存期及提高生活质量4 目前国内尚无卵巢癌PARP抑制剂的诊疗共识，为了规范PARP抑制剂的诊治，使更多的患者获益，经作者协商与修改，制定此共识1 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. 2 Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics

3、Review, 19752008, 2011. 3 易晓芳, 丰有吉. 肿瘤学杂志, 2006, 12(2):99-102. 4 李克敏, 尹如铁., 2017, 33(11):815-818. .4主要内容主要内容1背景背景2PARP抑制剂的合成致死作用抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制剂在全球范围的获批情况抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专家共识小结.5合成致死作用：两种合成致死作用：两种DNA修复途径均被阻断修复途径均被阻断细胞死亡细胞死亡1. Curtin

4、 N. Nature Reviews 2012; 12:801-817. 2. Nijman SMB FEBS Lett. 2011; 585(1): 1-6. .6PARP抑制剂作用机制抑制剂作用机制PARP捕获单链损伤中的捕获单链损伤中的PARP双链断裂双链断裂olaparib在细胞复制过程中增加双链损伤正常细胞HRR 缺陷肿瘤细胞(如 BRCAm)通过同源重组修复（HRR）DNA损伤累积细胞死亡如BRCA蛋白失去功能错配修复错配修复基因不稳定基因不稳定癌症细胞死亡癌症细胞死亡.7主要内容主要内容1背景背景2PARP抑制剂的合成致死作用抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制剂在全球范围的获批

5、情况抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专家共识小结.8目前经目前经FDA获批的获批的PARP抑制剂抑制剂OlaparibNiraparibRucaparib获批日期2014年12月，2017年8月2018年1月2017年3月2016年12月目前适应症对最近一次含铂化疗CR或PR的复发性患者的维持治疗维持治疗化疗后gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，或HR阳性经内分泌治疗的乳腺癌患者对最近一次含铂化疗CR或PR的复发性患者的维维持治疗持治疗对最近一次含铂化疗CR

6、或PR的复发性患者的维维持治疗持治疗BRCA+患者经2线以上化疗后gBRCA+患者经3线以上化疗后剂量和疗程300mg（2片）口服，BID300mg（3粒胶囊）口服，QD600mg（2片）口服，BID奥拉帕利获批时间最长，适应症最多奥拉帕利获批时间最长，适应症最多.9主要内容主要内容1背景背景2PARP抑制剂的合成致死作用抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制剂在全球范围的获批情况抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专家共识小结.10目前目前CFDA唯一获批的唯一获批的P

7、ARP抑制剂适应症解读抑制剂适应症解读Int J Gynecol Cancer 2011;21: 771Y775.11铂敏感复发（铂敏感复发（PSR）：含铂化疗后无进展生存期）：含铂化疗后无进展生存期6个月个月铂难治铂难治铂耐药铂耐药部分铂部分铂敏感敏感铂敏感铂敏感4 weeks4 weeksPSR.12RECIST 1.1评价标准简介评价标准简介以靶病灶的评估方式为例解读，含铂化疗后CR/PR是考虑是否PARPi维持治疗的另一因素完全缓解（CR）：所有靶病灶消失。所有病理性淋巴结短轴10mm部分缓解（PR）：与基线时相比，所有靶病灶直径之和减少30%疾病进展（PD）：以研究过程中病灶的最小直

8、径之和为参考（包括基线时的总和，如果它是最小的），靶向病灶直径之和增加20%；除外增加20%，直径之和的绝对值增加5mm。（注意：出现1处或多处新发病灶，也考虑为疾病进展）疾病稳定（SD）：以研究过程中病灶的最小直径之和为参考，缩小未达到PR且增大未到达PD。1 revised RECIST guideline (version 1.1)J. Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-247.13Study 19：研究设计：研究设计 目的：评估口服Olaparib作为维持治疗的疗效和安全性 设计：随机、双盲、安慰剂对照、II期维持治疗研究 16个国家，82个研究中心，入组26

9、5名患者 对铂类药物敏感的高级别浆液性卵巢癌 既往接受2种含铂治疗方案 最后一次化疗为含铂类方案，患者在入组前维持PR或CR CA-125稳定治疗直至进展奥拉帕利400mg bid口服 (N=136)安慰剂口服 bid(N=129)R主要终点：根据RECIST评估PFS次要终点：OS、OR、HRQoL、安全性和耐受性等Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014; 15(8):852-861.14SOLO 2：Olaparib维持治疗维持治疗III期临床研究期临床研究敏感性分析：盲法独立中央审查（BICR）的PFS2017 SGO Late Breaking Ab

10、stract 2患者BRCA1/2突变铂敏感复发卵巢癌至少经历过2线含铂化疗对最近1次含铂治疗CR或PR安慰剂组N=99Olaparib300mg bidN=1962:1随机首要终点研究者评估的PFS2片150mg片剂，一日两次.15NOVA：Niraparib维持治疗维持治疗III期临床研究期临床研究* .中位随访时间16.9m 铂敏感复发高级别浆液性卵巢癌治疗：4周期含铂治疗对铂治疗有效Niraparib 300mg qdN=138安慰剂N=65Niraparib 300mg qdN=234安慰剂N=11647例仍在治疗*4例仍在治疗*46例仍在治疗*12例仍在治疗*gBRCAmutN=2

11、03Non-gBRCAmutN=3502:1随机2:1随机治疗至疾病进展治疗至疾病进展2017 SGO Abs 8084.16ARIEL 3: Rucaparib维持治疗维持治疗III期研究期研究高级别浆液性或内膜样上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、或输卵管癌对倒数第二次含铂化疗敏感对最近含铂化疗有效（CR或PR）排除二次手术后无可评估病灶的患者CA-125正常范围内对残余肿瘤大小无限制ECOG PS 1此前未经PARPi治疗2:1随机NGS突变分析HRR状态BRCA1 或 BRCA 2非BRCA HRR基因以上均不是对最近含铂化疗的疗效CRPR倒数第二次含铂化疗后的无铂间期（PFI）612m12m

12、Rucaparib600 mg BIDN=375安慰剂安慰剂BIDN=189Coleman, RL et al. Lancet Oncol, 2017, S0140-6736(17)32440-6 (Epub ahead of Print);.17.18 使用奥拉帕利的患者，使用奥拉帕利的患者，3级不良反应级不良反应发生率、发生率、药物药物减量减量或或停药停药的比例均的比例均最低最低 3-4级级血液学血液学不良事件发不良事件发生率也生率也最低最低.19PARP抑制剂中唯一随访抑制剂中唯一随访5年数据年数据Study 19:11%患者治疗患者治疗6年年DCO: May 2016Gourley C

13、 et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; poster related to abstr 5533).20奥拉帕利奥拉帕利单药治疗单药治疗研究进展研究进展Study 42 一项II期、非随机、多中心研究，评估Olaparib在三线或后线含铂方案治疗后用于BRCA1/2胚系突变的晚期实体肿瘤患者单药治疗的疗效 目的：评估口服Olaparib单药治疗晚期实体肿瘤的疗效和安全性 设计：单臂、II期单药治疗研究期单药治疗研究 6个国家，13个研究中心，入组298名患者18周岁；确认为胚系BRCA1/2突变；有可测量病灶；ECOG 0-2分；至少符合以下一种情况：铂耐药

14、的上皮性卵巢癌；原发腹膜癌；不适宜进行铂治疗的输卵管癌；乳腺癌经过3线以上化疗（HR阳性或HER2阳性对内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗无反应）；胰腺癌吉西他滨治疗后进展；激素难治性前列腺癌；其它肿瘤至少经过一线晚期系统治疗后进展奥拉帕尼400mg bid直至疾病进展出现不良反应准予减量至200mg bid或100mg bid或停药主要终点：主要终点：Response Rate（2周期后，每周期28天）次要终点：次要终点：Objective response rate；PFS；duration of response；Safety and tolerabilityKaufman B, et al.

15、J Clin Oncol 2015; 33(3):244-250. .21不同铂敏感状态卵巢癌患者的不同获益不同铂敏感状态卵巢癌患者的不同获益铂敏感状态患者例数（有可测量病灶）ORR，%中位缓解时间，月总人群137347.9铂敏感39468.2铂耐受81308.0铂抵抗14146.4铂敏感状态未知3676.3Domchek SM, et al. Gynecol Oncol, 2016, 140(2):199-203.22奥拉帕利奥拉帕利联合化疗联合化疗: Study 41 II期、开放、随机、对照、多中心研究期、开放、随机、对照、多中心研究*胶囊制剂AUC,曲线下面积；iv,静脉内；RECIS

16、T,实体瘤疗效评价标准.Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797随机化随机化(1:1)B组组A组组N=81N=81N=66N=55多国研究多国研究:12个国家个国家43个研究中心个研究中心N=162铂类治疗敏感铂类治疗敏感复发复发 组织学为浆液性组织学为浆液性病变病变 病变可测量病变可测量 既往接受既往接受3种种含铂含铂治疗方案治疗方案Olaparib 200 mg bid* (21天为天为1周期周期,每周期的每周期的110天天)+ 紫杉醇紫杉醇175 mg/m2(iv, 第第1天天)+ 卡铂卡铂AUC 4(iv, 第第1天天)每每21天天为为1周期周期,

17、共共6周期周期维持治疗阶段维持治疗阶段 Olaparib 400 mg bid 持续治疗持续治疗紫杉醇紫杉醇175 mg/m2 (iv, 第第1天天)+ 卡铂卡铂AUC 6(iv 第第1天天)每每21天为天为1周期周期,共共6周期周期无进一步研究治疗无进一步研究治疗主要终点主要终点:通过中心审查通过中心审查(RECIST 1.1)评估评估PFS次要终点次要终点:OSORR安全性安全性.23作者认为：7 7个月时个月时BRCAmBRCAm患者两个治患者两个治疗组间开始出现明显差异疗组间开始出现明显差异Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797.24奥拉帕利联合

18、抗血管生成治疗奥拉帕利联合抗血管生成治疗与奥拉帕利单药相比，联合西地尼布显著延长与奥拉帕利单药相比，联合西地尼布显著延长PFS 一项多中心研究指出,在铂敏感ROC中,奥拉帕利联合西地布尼(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂)能显著改善: 无进展生存时间(联合治疗组17.7月,奥拉帕利单药治疗组9月,P=0.005 ORR (79.6%对比47.8%,P=0.002)Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.HR 0.42HR 0.4295%

19、 CI 0.230.76 95% CI 0.230.76 P=0.005P=0.0050.20.20.40.40.60.60.80.81.01.00.00.00 05 510101515202025253030时间时间 ( (月月) )PFSPFS奥拉帕利奥拉帕利 (n=46):(n=46):中位中位9.09.0月月奥拉帕利奥拉帕利/Cediranib (n=44):/Cediranib (n=44):中位中位17.717.7月月.25奥拉帕利联合西地尼布显著延长无奥拉帕利联合西地尼布显著延长无BRCAm患者患者PFSLiu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(1

20、1):1207-1214.BRCABRCA突变携带者突变携带者 非非BRCABRCA突变携带者突变携带者/BRCA/BRCA突变状态未知突变状态未知 奥拉帕利奥拉帕利Cediranib/Cediranib/奥拉帕利奥拉帕利奥拉帕利奥拉帕利Cediranib/Cediranib/奥拉帕利奥拉帕利PFSPFS事件事件1313101015159 9中位中位PFSPFS16.516.5月月19.419.4月月5.75.7月月16.516.5月月P=0.16P=0.16P=0.008P=0.008HR 0.55 (95%CI 0.24-1.27)HR 0.55 (95%CI 0.24-1.27)HR 0

21、.32 (95%CI 0.14-0.74)HR 0.32 (95%CI 0.14-0.74)BRCAm携带者携带者 无无BRCAm携带者携带者/BRCA突变状态未知突变状态未知 0.20.40.60.81.00.00510152025时间时间 (月月)PFSOlaparib(N=24)Olaparib /Cediranib (N=23)0.20.40.60.81.00.0051015202530时间时间 (月月)Olaparib(N=22)Olaparib /Cediranib (N=21)PFS.26联合免疫治疗：联合免疫治疗：MEDIOLA研究研究2018 SGO.27整个队列有效率达整个

22、队列有效率达72%，一线治疗后患者达，一线治疗后患者达77%2018 SGO.28主要内容主要内容1背景背景2PARP抑制剂的合成致死作用抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制剂在全球范围的获批情况抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专家共识小结.29 2016 SGOOlaparib在卵巢癌领域的在卵巢癌领域的III期临床研究期临床研究单药维持治疗单药维持治疗新诊断gBRCAm卵巢癌(n=391)铂类化疗缓解（CR/PR）后维持 2:1 随机入组接受 olaparib 300mg bid (片剂) 或者安慰剂治疗联合联合bevac