贝伐珠单抗实用教案

1、药理作用药理作用适应症适应症注意事项注意事项不良反应不良反应CONCENTSCONCENTS第1页/共24页第一页，共25页。药理作用药理作用贝伐珠单抗是重组人源化血管贝伐珠单抗是重组人源化血管内皮生长因子（内皮生长因子（VEGF）受体）受体（VEGFR）单克隆抗体，通）单克隆抗体，通过与过与VEGFR结合，使结合，使VEGF 失去生物活性而减少了肿瘤的失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长，减少肿瘤的血供、氧供生长，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应和其他营养物质的供应(gngyng)而达到抑制肿瘤而达到抑制肿瘤生长的目的。生长的目的。第2页

2、/共24页第二页，共25页。 MORE THAN TEMPLATE第3页/共24页第三页，共25页。VEGFVEGF抑制剂对肿瘤抑制剂对肿瘤(zhngli)(zhngli)的多重作用的多重作用第4页/共24页第四页，共25页。适应症适应症转移性结直肠癌转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以贝伐珠单抗联合以 5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者(hunzh)的治疗。的治疗。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌 贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转

3、移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者状细胞非小细胞肺癌患者(hunzh)的一线治疗。的一线治疗。第5页/共24页第五页，共25页。 MORE THAN TEMPLATE第6页/共24页第六页，共25页。规格规格(gug)(gug)与用法用量与用法用量100mg（4ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗100mg，浓度(nngd)为25mg/ml，装量为4ml。400mg（16ml）/瓶，每瓶含贝伐珠单抗400mg，浓度(nngd)为25mg/ml，装量为16ml转移性结肠癌：联合伊利替康化疗，5mg/kg，每两周给一次药，至疾病进展。NSCLC：贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇，15mg/kg q3w,六周

4、期。注意输注时间：首次静脉输注注意输注时间：首次静脉输注时间需持续时间需持续9090分钟，第一次耐受良分钟，第一次耐受良好，第二次输注的时间可以缩短导好，第二次输注的时间可以缩短导6060分钟，若分钟，若6060分钟耐受良好，可以分钟耐受良好，可以缩短至缩短至3030分钟进行输注。分钟进行输注。第7页/共24页第七页，共25页。药代动力学药代动力学分布分布男性男性(nnxng)患者的患者的Vc 值高于女性患者（值高于女性患者（20%）。）。代谢代谢代谢特性与那些未与代谢特性与那些未与VEGF 结合的天然结合的天然IgG 的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性的预期结果相似。贝伐珠单抗的

5、代谢与消除与内源性IgG 相似，即主要相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG 与与FcRn （免疫球蛋白（免疫球蛋白Fc受体）受体）的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。清除清除女性和男性女性和男性(nnxng)患者的平均清除值分别相当于患者的平均清除值分别相当于 0.188 和和0.220 L/天。对体重进行校正后，男性天。对体重进行校正后，男性(nnxng)患者患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（的贝伐珠单抗清除率高于女性

6、（17%）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为18天，典型男性天，典型男性(nnxng)患者为患者为20 天。天。第8页/共24页第八页，共25页。贝伐珠单抗贝伐珠单抗配置配置(pizh)与与储存储存不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖酐或葡萄糖溶液同时或混合给药。不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。用0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药容积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml 之间。值得注意的是，贝伐单抗中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。避光，28在原包装中保存(bocn)。不要冷冻保

7、存(bocn)。不要摇动。在230条件下，有试验验证在0.9%的氯化钠溶液中，贝伐珠单抗在使用过程中的化学和物理稳定性可以保持48 个小时。从微生物学角度，产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用，正常情况下，在28条件下的保存(bocn)时间不宜超过24 小时。第9页/共24页第九页，共25页。不良反应不良反应出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗：胃肠道穿孔胃肠道穿孔(chunkng)（胃肠道穿孔（胃肠道穿孔(chunkng)、胃肠、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成道瘘形成、腹腔脓肿），涉及到内脏瘘形成需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症需要干预治

8、疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症重度出血（例如，需要干预治疗）重度出血（例如，需要干预治疗）重度动脉血栓事件重度动脉血栓事件危及生命（危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞高血压危象或高血压脑病高血压危象或高血压脑病可逆性后部白质脑病综合征（可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）肾病综合征肾病综合征如果出现以下状况，需暂停使用如果出现以下状况，需暂停使用(shyng)贝伐珠贝伐珠单抗：单抗：择期手术前至少择期手术前至少4周周药物控制不良的重度高血压药物控制不良的重度高血压中度到重度的蛋白尿需要进一步评估中度到重度的蛋白尿需要进一步评估重度输液反应重度输液反

9、应不推荐减少贝伐珠单抗的使用不推荐减少贝伐珠单抗的使用(shyng)剂量。剂量。第10页/共24页第十页，共25页。2021-12-6第11页/共24页第十一页，共25页。不良反应不良反应出血出血(ch xi)(ch xi)高血压高血压 胃肠道穿孔胃肠道穿孔(chunkng)(chunkng)血栓血栓(xushun)(xushun)形成形成伤口愈合障碍综合症伤口愈合障碍综合症蛋白尿蛋白尿第12页/共24页第十二页，共25页。不良反应一出不良反应一出(y ch) (y ch) 血血发生发生(fshng)(fshng)级出血应永久停用贝伐单抗（发生级出血应永久停用贝伐单抗（发生(fshng)(fs

10、hng)率为率为0.4%-5%0.4%-5%）机制：抑制VEGF从而(cng r)导致内皮细胞功能紊乱，使创伤后内皮细胞更新能力下降第13页/共24页第十三页，共25页。处理原则包括：处理原则包括：排除具有组织学鳞癌、肿瘤紧邻或侵犯大血管、基线排除具有组织学鳞癌、肿瘤紧邻或侵犯大血管、基线(jxin)肿瘤空洞形成等危险因素的患者；肿瘤空洞形成等危险因素的患者；排除近期（排除近期（3个月内）有咯血史（个月内）有咯血史（1/2茶匙红色血液，约茶匙红色血液，约2.5 mL）的患者；）的患者；出血体质或后天凝血功能障碍的患者慎用贝伐珠单抗；出血体质或后天凝血功能障碍的患者慎用贝伐珠单抗；治疗期间密切监

11、测凝血指标和出血情况；治疗期间密切监测凝血指标和出血情况；治疗后发生肺出血治疗后发生肺出血/咯血的患者可考虑停用贝伐珠单抗。咯血的患者可考虑停用贝伐珠单抗。 不良反应一出不良反应一出(y ch) 血血第14页/共24页第十四页，共25页。高血压高血压发生率为发生率为8%-67%，其中，其中3级以上严重高血压的发生率为级以上严重高血压的发生率为5%-18%机制并不是特别明确，机制并不是特别明确，VEGF通过通过(tnggu)促进内皮细胞产生血管舒张剂一氧化氮和前列环素而舒张血管。促进内皮细胞产生血管舒张剂一氧化氮和前列环素而舒张血管。 第15页/共24页第十五页，共25页。蛋白尿蛋白尿发生率约为

12、0.7%-38%，但大部分为无症状性蛋白尿， 3级蛋白尿的发生率3%， 4级蛋白尿（肾病(shn bn)综合征）的发生率2 g：暂停用药，并在下次给药前检测：暂停用药，并在下次给药前检测24 h尿蛋白，直至尿蛋白，直至24 h尿蛋白尿蛋白3个月，则永久终止贝伐珠单抗治疗；个月，则永久终止贝伐珠单抗治疗；尿蛋白尿蛋白4+或或3+：暂停给药并检测：暂停给药并检测24 h尿蛋白。如果尿蛋白。如果24 h尿蛋白尿蛋白3个月，则永久终止贝伐珠单抗；个月，则永久终止贝伐珠单抗；肾病综合症：永久终止贝伐珠单抗；肾病综合症：永久终止贝伐珠单抗；终止给药后仍应每终止给药后仍应每3个月检测一次个月检测一次24 h

13、尿蛋白，直到尿蛋白，直到24 h尿蛋白尿蛋白65岁的老年患者应用时注意血栓栓塞事件的监岁的老年患者应用时注意血栓栓塞事件的监测；测；一旦发生任何级别的一旦发生任何级别的ATE，终止应用贝伐珠单抗；，终止应用贝伐珠单抗；如发生如发生3级以上深静脉血栓，暂停贝伐珠单抗级以上深静脉血栓，暂停贝伐珠单抗2周，若周，若2周后抗凝疗效稳定、未发生周后抗凝疗效稳定、未发生3级以级以上出血事件且肿瘤上出血事件且肿瘤(zhngli)未侵犯主要血管，可重新开始贝伐珠单抗治疗；未侵犯主要血管，可重新开始贝伐珠单抗治疗；若发生肺栓塞，采用相应对症治疗并停用贝伐珠单抗。若发生肺栓塞，采用相应对症治疗并停用贝伐珠单抗。

14、第19页/共24页第十九页，共25页。伤口伤口(shngku)(shngku)愈合综合症愈合综合症贝伐珠单抗相关的伤口愈合综合征包括手术愈合伤口裂开和手术伤口愈合延迟两类。 机制：伤口愈合是一个复杂的生物学过程， 是由内皮细胞、 血小板、 凝血机制及新生血管形成等多个因素共同作用完成。其中， VEGF 是参与组织修复和伤口愈合的重要因素， 而抗 VEGF 治疗则会阻止新生血管的形成，从而导致伤口愈合综合征的发生。为预防伤口愈合综合征， 择期手术前后 1 个月内不推荐使用贝伐珠单抗。贝伐珠单抗使用期间如需行急诊(jzhn)手术，应详细评价手术可能的获益和风险，并严密监测患者术后伤口愈合情况。对于

15、贝伐珠单抗治疗过程中发生伤口愈合综合征的患者， 应暂停用药，直到伤口完全愈合 第20页/共24页第二十页，共25页。胃肠道穿孔胃肠道穿孔(chunkng)/胃肠外瘘管胃肠外瘘管形成形成 接受贝伐珠单抗治疗(zhlio)患者的胃肠道穿孔风险增高，穿孔的总发生率为0.9% 大部分病例在贝伐珠单抗治疗的50天内发生，严重程度表现不一，轻者无任何症状，仅通过影像学检查发现；严重者可伴有腹部脓肿、瘘管形成。穿孔的发生率与肿瘤类型和剂量(jling)相关，结直肠癌和肾癌患者的风险最高，胰腺癌最低。 胃肠道穿孔的发生机制被认为可能与其对微循环的抑制作用导致胃肠道局部缺血有关；胃肠道穿孔的发生机制被认为可能与

16、其对微循环的抑制作用导致胃肠道局部缺血有关；尤其是在结直肠癌患者或本身存在胃肠道器质性病变的基础上，贝伐珠单抗可能会抑制病变的愈合，并加剧其发展。虽然胃肠道穿孔的发生率较低，但由于其死亡率较高，因此在临床应用中应引起重视。腹腔炎症、肿瘤坏死、憩室炎、化/放疗相关结肠炎、既往胃肠道梗阻/穿孔史、高龄患者（可能伴有合并疾病如憩室或腹部血管的动脉狭窄）的患者慎用贝伐珠单抗；在整个治疗期间加强监测，如果患者出现腹痛等症状，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能；一旦出现胃肠道穿孔，立即给予相应治疗并永久停用贝伐珠单抗 第21页/共24页第二十一页，共25页。胃肠道穿孔胃肠道穿孔/胃肠外瘘管胃肠外瘘管(

17、lugun)形形成成 严重的胃肠外瘘管形成包括气管严重的胃肠外瘘管形成包括气管-食管瘘、支气管食管瘘、支气管-胸膜瘘、胆道、阴道、膀胱等部位瘘，贝伐珠单抗治疗的患者胸膜瘘、胆道、阴道、膀胱等部位瘘，贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠外瘘管形成的风险较对照组有所升高，但总体较为少见，在各项临床研究中的发生率低于发生胃肠外瘘管形成的风险较对照组有所升高，但总体较为少见，在各项临床研究中的发生率低于0.3%，大部，大部分发生在治疗的前分发生在治疗的前6个月内。个月内。 在纳入在纳入34理两项理两项II期研究中，发生期研究中，发生4例确认的和例确认的和1例可疑的气管例可疑的气管-食管瘘，导致入的终食管瘘，导

18、致入的终止和止和FDA说明书的更改。这些患者的共同点是同时接受了化疗和放疗，且大多有食管炎病史。有推测这些气管说明书的更改。这些患者的共同点是同时接受了化疗和放疗，且大多有食管炎病史。有推测这些气管-食管瘘的发生机制可能与抑制食管瘘的发生机制可能与抑制VEGF导致的食管基础性疾病愈合困难或加剧，以及化疗药物的放疗增敏作用相关。导致的食管基础性疾病愈合困难或加剧，以及化疗药物的放疗增敏作用相关。因此，在贝伐珠单抗治疗前，应注意询问病史，以及食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查史，治疗期间因此，在贝伐珠单抗治疗前，应注意询问病史，以及食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查史，治疗期间(qjin)注意监测。发生内脏器官瘘管的患者应停用贝伐珠单抗。注意监测。发生内脏器官瘘管的患者应停用贝伐珠单抗。 第2