类风湿关节炎以细胞因子为主的免疫治疗临床进展

1、类风湿关节炎以细胞因子为主的免疫治疗临床进展【关键词】类风湿关节炎类风湿性关节炎（ra）是一种以关节滑膜炎症为主要特征的慢性全身性疾病。以往的一线 治疗以非特异性的対症治疗为主，主要是非笛体抗炎药物（nsalds）,斯c0x-2选择性 抑制药物为近期推荐用药。在近儿年里，ra的治疗方法突飞猛进，这主要得益于人们对肿 瘤坏死因子（tnf）、s 素1（il-1）.6 （il-6）等一系列细胞因子认识的进一步深入，出现了一批可以缓解病情的抗风湿药物（dmards）。该类药物已进行了大量的临床试 验证实了其有效性和安金性。细胞因子是一种存在于细胞外的小分子多肽，主要包括由单核巨噬细胞产牛的单核因子和淋

2、 巴细胞产生的淋巴因子等，细胞因子通过与细胞表而特并性受体结合产生不同的生物活性1目前公认与ra发病最密切相关的细胞因子包括：（1）调节免疫系统的辅助t细胞2个亚群 th1和th2细胞所分泌的细胞因子。th1主要分泌il-2、il-12、il-18、inf-¥ > tnf、 gm-csf等，th2主要分泌il4、il-5、il-6. il-10> il-13等以及细胞趋化因子,如il-8、 巨噬细胞趋化蛋白（mcp）、巨噬细胞炎症蛋白-la和b等。（2）具有促炎症作用的细胞因 子,如tnfa、il-k il-6、il7及趋化因子。（3）具有抗炎症作用的趋化因子,包括il1

3、0、 转移生长因子（tgf） 0、il4等。（4）调节细胞凋亡的细胞因子，包括il2、il15、inf- y、il3、il-5> il-7等（5）与组织重构相关的细胞因子,包括il1、tnfa等2。 各种细胞因子间存在相互密切的关联，既有促进作用，也有抑制作用，这一复杂的网络系统 一直是人们研究的热点，各种针对细胞因子的治疗物陆续研发，已经上市或已经处于ii、 iii 期临床试验的药物有 etanercept> infliximab、anakinra adalimumab cdp870 iljtrap、 mra等，现将其近期临床研究进展综述如下。1细胞因子tnf-a的单克隆抗体在已

4、经进行的临床试验屮，肿瘤坏死因了抑制剂不仅显示了其对ra临床症状的缓解作川， 而且述对以对患者的生活质量有着很好的改善作用35 o目前主要有重组的抗tnf- a嵌合型（鼠/人）单克隆抗体infliximab、人重组tnf受体p75和iggfc片段的融合蛋白 etanercept>人抗tnf单克隆抗体adalimumab以及h前尚处于临床研究的聚乙烯二醉化人 抗tnf- u抗体片段cdp870o1.1 infliximab infliximab （英利昔单抗）由johnson&johnson公司开发,1998年首次上市, 商品名为remlcade。临床上通常将infliximab与

5、mtx （mtx）合用。maini等进行的i nfliximab iii期临床试验中，428例ra患者随机分为两组，分别用mtx与安慰剂合并治疗 或者mtx与infliximab合并治疗，infliximab的剂量为3或10mg/kg<>治疗共进行54周, 并继续进行1年的随访。其中有259例受试者继续述行治疗，这些患者中有94例治疗中断 超过8周。继续进行治疗的患者中,有216例应用infliximab与mtx合用治疗102周，剂 量为3或10mg/kgo疗效评价标准包括健康评估问卷（haq,检测主理功能）、简短健康调 查（sf-36，测定与健康相关的生活质量）、放射总评分（检测

6、结构损伤）和美国风湿学会 20%改善量表（acr20,症状和体征）。结果显示，与仅用mtx治疗组相比，药物组的haq 评分和sf-36评分均明显改善（p分别<0.006和w0.011）。与基线值相比,mtx组在102 周时的放射总评分变化值为4.25,而infliximab与mtx合并治疗组为0.50。102周时 infliximab与mtx合并治疗组的acr20反应率在40%48%z间，而单用mtx组为16%。 以上结果说明infliximab与mtx合并治疗口j以明显改善单用mtx治疗效果不好的ra患 者的临床症状、体征、生活质量，同时可以抑制进展性关节损伤6 o另外temekoni

7、dis报道了 infliximab为环抱素a合用的疗效。18例应用环抱素a2mg?kg - i ?d-1和强的松5mg/d治疗的患者联合应用3mg/kg inflix - imab,共12个月。结果显示80%的 患者达到了 acr20, 39%达到acr50, 76%患者的关节肿胀和疼痛评分减少，c反应蛋口 水平和红细胞沉积率（esr）降低7oinfliximab还可以与來氟米特合用8。20例活动性ra患者应用來氟米特100mg治疗3天，然后20mg治疗32周。所有患者在第8、16和24周应用infliximab3mg/kgo平均疾 病活动评分（das28）梯 0周时为7.18,第4周时降为5

8、.18（p<0.0001）,然后维持在3.85 4.85 z间，直到32周。在第8周至第28周z间，超过80%的患者达到acr20, 46%达到 acr70o1.2 etanercept etanercept （依那西普）rh amgen/wyeth公司开发,1998年首次上市,商品名 为enbrelo etanercept的ii期临床试验为随机、安慰剂对照，在北美的13个临床基地进行, 共有234例患者参与。结果显示，给药后3个月和6个月etanercept均町明显改善病情，并 且呈剂量依赖性。3个月时，etaner - cept组62%患者达到acr20,而安慰剂组为23% （p&l

9、t;0.001）o6个月时,etanercept 组 59%患者达到 acr20，而安慰剂组为 ll%p<0.001） 9。 对患者的生活质量进行评估后发现与安慰剂组相比，患者的haq评分、sf-36评分和患者 精神状态评分（mos）均有明显改善（pvo.05）10 o在早期ra患者中进行的双盲临床试验中，632例受试者随机进行etanercept或mtx治疗, 至少1年。随后至少512例患者继续维持原来的治疗，共1年，此段试验为开放性的。结果 显示，2年时etaner "cept纽.达到acr20标准的患者明显多于mtx组（分别为72%和59%, p=0.005）,关节损伤总

10、评分没有明显增加的患者数也少t mtx组（p=0.017）。e - tanercept 组健康评估问卷残疾指数评分改善至少0.5分的患者明显多于mtx组（分别为55%和37%, pvo.ool） 1叮。双盲、随机的临床试验，686例活动期ra患者随机分为etanercept25mg组、mtx组和合 并用跖组，应用acr标准、52周时关节损伤评分变化来评价临 床疗效。结果显示，两药 合川组的acr标准评分要显著高于单川etanercept或mtx（分别为18.3%-年95%ci17 19.6 vsl4.7%年13.516.0, p<0.0001 和 12.2%年11.013.4）。合并用药

11、组的关节 损伤要明显延迟于单用etaner _ cept或mtx （平均总评分分别为0.54 95%c1-l.00to-0.07 vs2.80 1.08to4.51, p<0.0001 和 0.52 -0.10tol.15, p=0.0006）12。另有一项临床研究显示,ra患者应川infliximab疗效不满意后换丿i etanercept, 6个月后83% 的患者病情缓解。但是山于此项研究的病例数a少（n=14），因此还需大样本、多中心试验 來进一步证实此结果13-1.3 adalimumab adalimumab （阿达木单抗）由ab bott/cat公司开发,2003年首次上市,

12、 商品名为hu - mirao多中心、52周、双盲、安慰剂对照的临床试验中，619例ra患者既 往以应用mtx治疗不能达到充分的疗效。这些患者随机给予adalimumab40mg,每两周1 次给药（n=207）, 20mg,每周给药（n=212）或女慰剂（n=200）进行治疗（tss评分），24 周时检查临床症状（acr20）, 52周时检查生理功能（haq）o结果显示,40mg组和20mg 组的tss评分均较安慰剂组有明显改善（pw0.001 ）。24周吋adalimumab20和40mg组的 acr20分别为63%和61%,而安慰剂组为30% （两组pw0.001）, 52周时adalim

13、umab20 和40mg组的acr20分别为59%和55%,而安慰剂组为24% （两组pw0.001 ）。52周时与 安慰剂组相比，adalimumab20和40mg组的haq明显改善（haq平均改变0.59和 -0.61vs-0.25;p0.00i）l14。在一项26周、由544例ra患者参与的iii期临床试验中，分为adalimumab20mg每两周1 次,20mg每周1次,40mg每两周1次,40mg每周1次或安慰剂组。26周后，adalimumab20mg 每两周i次组，20mg每周1次组，40mg毎两周1次组，40mg每周1次组和安慰剂组的acr 分别为:acr20(35.8%, 3

14、9.3%, 46.0%, 53.4%vsl9.1%;pw0.01) ;acr50( 18.9%, 20.5%, 22.1%, 35.0%vs8.2%;pw0.05) ;acr70 (8.5%, 9.8%, 12.4%, 18.4%vsl.8%:p0.05)o各 试验组的haq评分均好于安慰剂组(-0.29, -0.39,0.38,0.49v0.07;pw0.01)15。在star试验中，共有636例活动期ra患者参与研究。这些患者既往曾经下列药物治疗后 效果不理想，这些治疗包括传统的病情改善药(dmard).低剂彊激素、非當体抗炎药 (nsaid)和/或镇痛药物。患者被随机分为adalimum

15、ab组(n=318)和安慰剂组(仍然继 续进行标准抗风湿治疗)。与安慰剂组相比，adalimumab组的疗效明显:24周吋的acr20(52.8%vs34.9%), acr50 (28.9%vs 11.3%), acr70 (14.8%vs3.5%) (pw0.01)16。12周、双盲、安慰剂对照的临床试验中,284名患者随机给予adalimumab20mg (n=72), 40mg (n=70), 80mg (n=72)或安慰剂(n=70)o 与安慰剂组相比,adalimumab 组的 acr20 反应率均显著增加(p<0.01)o而冃达到反应的时间也明显快于安慰剂组，第2周时 ada

16、limumab 组的 acr20 即达到 82/115 (71%), 12 周时 adalimumab20, 40 和 80mg 组的 acr20 反应率分别为 50.7%, 57.1%和 54.2%,而安慰剂组为 10.0% (pw0.001)。acr50 反应率分别为23.9%, 27.1%和19.4%,安慰剂组为1.4% (pw0.001)。acr70反应率分别 为 11.3%, 10.0%和 8.3%,安慰剂组为 0.0% (pw0.05)17。在24周、双盲、安慰剂对照的临床试验中，271例正在经mtx治疗的ra患者随机接受 adalimumab (20mg, 40mg或80mg)或

17、安慰剂合并治疗。经24周的合并治疗后，adalimumab (20mg, 40mg或80mg)与mtx合并治疗的acr20反应率均明显好于安慰剂纽.(47.8%, 67.2%, 65.8%vsl4.5%) (pvo.ool)。adalimumab (20mg, 40mg 或 80mg)与 mtx 合并治 疗的 acr50 反应率也明显好丁女慰剂组(31.9%, 55.2%,和 42.5%vs8.1%)(p=0.003, p<0.001 以及pvo.oo)。adalimumab (40mg或80mg)与mtx合并治疗的acr70反应率明显好于 安慰剂组(26.9%, 19.2%vs4.8%

18、) (p<0.001and p=0.020)«药物起效时间很快,第1周时各 adalimumab剂量组即达到acr20反应率的最高值18。1.4 cdp870 cdp870 |tl pfizer/celltech公司开发,2002年10月开始进行关于ra的ii期临 床试验，预计2006年上市。目前尚无相关大规模的临床试验。36名患者进行的-项双盲试验中，患者随机分为安慰剂 组(n=12)、cdp870组(1, 5或20mg/kg,每组n=8)0这些患者以往曾经经验性的抗ra 治疗，并经1个月的洗净期，仍可继续服川nsaids和7.5mg/d强的松。第4周时，0, 1, 5和20

19、mg/kg cdp870组的acr20反应率分别为16.7, 50, 87.5和62.5%,第8时分别为 16.7, 25, 75和75%。第4周和第8周时的acr50反应率分别为0, 12.5, 12.5, 50%和0, 12.5, 12.5, 50% 19 o2细胞因子il1主要由重组、非糖基化的人白介素1受体拮抗剂(il-ira) anakinra及 il-ltrapo前者与天然人il-ira的不同z处在丁其n末端增加了一个蛋氨酸残基，由153 个氨基酸组成，分子量为17.3kda,采用大肠杆菌表达系统牛产。后者则采用专利技术 “trap”来捕捉血流中的il1,避免其与受体结合。2.1

20、anakinra anakinra (阿那白滞素)由amgen公司开发,2001年11月首次上市,商品名 为kincrcto 419例中至重度ra患者已连续接受mtx治疗至少6个刀，剂量稳定时间至少 3个月后入组一项临床试验。随机分为anakinra0.04, 0.1, 0.4, 1.0或2.0mg/kg或安慰剂组， 均合并使用mtxojr 12周后，给约组的acr20反应率呈现剂量依赖性。anakinra 1 .omg/kg 纠,(46%;p=0.001)和 2.0mg/kg 组(38%;p=0.007)的 acr20 反应率明显高于安慰剂组(19%)。 24周时的试验结果与12周时相似。给

21、药组患者的红细胞沉积率、acr反应时间均好于安 慰剂组20。309例ra患者进行了一项多中心、双盲、平行对照的临床试验。患者分别给予30, 75或150mg anakinra进行治疗。有218例患者完成了试验,给药组在24周和48周时的acr20 反应率分别为51%和46%。48周时给药组的acr50和acr70分别为18%和3% 21。 在美国进行、由41各中心共同参与的双盲临床试验中，244例正在进行mtx治疗的ra患 者随机分为仅加用etanercept25mg纟ii、加用etanercept25mg和anakinraloomg组。结果显 示etanercept和anakinra合并用药

22、组的疗效并不优于etanercept单用（acr5o反应率分别 为31%和41%, p=0.914）,而严重感染的发生率增加（分别为3.7%7.4%和0%）22。2.2 il-1trap il-1trap 由 regeneron/novar _ tis 公司开发，2002 年 7 月开始进行 ii 期临床 试验。2003年1月在美国刊载的一篇天然药物论文中，regeneron公司描述了使用其专利 trap技术来抑制细胞因子活性的一般方法。在血流中，trap能够吸附并诱捕靶向的细胞因 子，并且在细胞因子吸附在细胞表血的受体或对接点，并向机体发出诱导组织内产牛疾病的 信号以前，就将其捕获。对于大部

23、分细胞因子來说，有两种独特的受体通过共同作用与细胞 i大i子紧密结合，regeneron公司的trap专利技术将这两种受体合并在一个可溶性的抑制剂 屮，来模仿细胞天然的受体，细胞因子一旦与trap发生了结合，就再也无法与细胞表面的 受体相结合，最终只能与trap-起被排除体外。trap在体内有很长的循环周期，这样就允 许病人用药周期达到每周一次或更长时间一次。在2002年7月开始的il-1trap ii期临床试验中，200例经传统的抗风湿药物治疗尢效的 ra患者给予25、50或loorng il-1trap或安慰剂进行治疗，试验的双盲阶段为12周，随 后再进行10周的开放阶段。结果见表1 23

24、。表1il-1trapii期临床试验结杲（略） 表2不同细胞因子与mtx联合治疗的疗效比较acr20 （略）除了以上捉到的已上市和处于临床试验阶段的药物外，还有多种与细胞因子相关的药物处于 临床前研究中心，包括il-11和il-3 27 o ifn-y具有抗增生和免疫调节功能，是最早 用于ra的免疫制 剂之一，但应用重组ifn- y治疗ra的多个试验结杲令人失望。最近应 用ifn- 3在胶原诱导大鼠关节炎（collagen induced arthritis, cia）和ra病人试验中取得 了一定疗效28 orantes是t细胞和单核细胞的趋化因子，针对人rantes的多克隆抗体能缓解佐剂诱

25、导的大鼠关节炎（adjuvant induced arthritis, al a）29。生物治疗可以明显改善ra患者的生活质量，但山于产品上市时间短，对其适应证、疗效、 剂量、是否需联合川药、远期不良反应等均无定论。但是尽管生物制剂口前还亦在各种问题, 以细胞因子为靶子的生物治疗已经为ra开辟了一条充满希與的途径。生物治疗已经被列为 21世纪风湿性疾病治疗新战略的主要内容之一，也是大部分知名制药公司的研发重点，随 着鬧绕细胞因子开展的临床询和临床研究的日益完善，相信ra这一顽症必将很快被人类攻 克。参考文献1 koch a.cytokines in rheumatoid arthritis.j

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