全身性糖皮质激素应用学习教案

1、会计学1全身性糖皮质激素应用全身性糖皮质激素应用(yngyng)第一页，共50页。第1页/共49页第二页，共50页。Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2008.第2页/共49页第三页，共50页。内容提要(ni rn t yo)第3页/共49页第四页，共50页。第4页/共49页第五页，共50页。皮质激素受体皮质激素受体热休克热休克(xik)蛋白蛋白90核膜核膜(h m)mRNAnGRE+GRE激素反应激素反应(fnyng)靶靶基因基因X细胞因子细胞

2、因子诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶环氧酶环氧酶2 (COX-2)磷脂酶磷脂酶 A2NK2-受体受体内皮素内皮素-1脂皮素脂皮素 -1 -受体受体内核酶内核酶中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCS GRE:糖皮质激素糖皮质激素反应元件反应元件糖皮质激素的基因组机制第5页/共49页第六页，共50页。第6页/共49页第七页，共50页。分类分类分子效应分子效应细胞效应细胞效应特异作用特异作用与胞浆与胞浆GRGR结合结合与膜与膜GRGR结合结合与其他受体结合与其他受体结合cPLAcPLA2 2细胞凋亡，细胞凋亡，改变改变IP3IP3，蛋白激酶，蛋白激酶C C，cAMP cAMP ，MAPKMAPK

3、非特异性作用非特异性作用溶于胞膜中溶于胞膜中膜理化特性和膜相关蛋白膜理化特性和膜相关蛋白活性变化活性变化(Zock, et al. Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74 )第7页/共49页第八页，共50页。第8页/共49页第九页，共50页。第9页/共49页第十页，共50页。糖皮质激素糖皮质激素。嗜酸性细胞嗜酸性细胞 - -淋巴细胞淋巴细胞 肥大细胞肥大细胞 巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞 数量数量（凋亡）（凋亡） 细胞因子细胞因子 数量数量 细胞因子细胞因子 数量数量上皮细胞上皮细胞 细胞因子介质细胞因子介质内皮细胞内皮细胞 渗漏渗漏 气道平滑肌气道平滑肌 受

4、体受体 腺体腺体 腺体分泌腺体分泌 成纤维细胞成纤维细胞 生长因子生长因子第10页/共49页第十一页，共50页。第11页/共49页第十二页，共50页。资料来自一篇对12项有关成人和儿童急性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863）结果显示：患者急诊室1小时内早期应用(yngyng)静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24)第12页/共49页第十三页，共50页。资料来自一篇对7项有关成人和

5、儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。结果显示：予以短期口服(kuf)或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195 (25)第13页/共49页第十四页，共50页。内容提要(ni rn t yo)第14页/共49页第十五页，共50页。 控制药物 吸入型糖皮质激素 吸入长效2激动剂 色甘酸钠和奈多罗(du lu)米钠 白三烯调节剂 茶碱 全身性糖皮质激素 抗IgE药物 口服抗过敏药物2008 G

6、INA第15页/共49页第十六页，共50页。1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F 糖皮质激素的基本(jbn)结构及变异(以甲基强的松龙为例)HO第16页/共49页第十七页，共50页。HOHO1 11 12 20 0O O3 36 61 19 91 16 61 17 7OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH2 21 19 9CHCH3 3CHCH3 3氢化可的松（短效）氢化可的松（短效）FHOHO1 11 12 20 0O O3 36 61 19 91 16 61 17 7OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH2 21 19 9CHCH3 3CHCH3

7、 3地塞米松地塞米松(d si m sn)(d si m sn)（长效）（长效）CH3HOHO1 11 12 20 0O O3 36 61 19 91 16 61 17 7OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH2 21 19 9CHCH3 3CHCH3 3甲基强的松龙甲基强的松龙 （中效）（中效）第17页/共49页第十八页，共50页。甲基强的松龙甲基强的松龙 甲强龙甲强龙 的抗炎活性是氢化可的松的的抗炎活性是氢化可的松的5 5倍倍氢化可的松CH3HOHO1 11 12 20 0O O3 36 61 19 91 16 61 17 7OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CH

8、CH3 3CHCH3 3HOHO1 11 12 20 0O O3 36 61 19 91 16 61 17 7OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3氢化可的松氢化可的松提高抗炎活性提高抗炎活性减弱减弱(jinru)(jinru)水钠潴留水钠潴留第18页/共49页第十九页，共50页。CH3HOHO1 11 12 20 0O O3 36 61 19 91 16 61 17 7OHOHC=OC=OCHCH2 2OOCCHOOCCH2 2CHCH2 2COONaCOONa21219 9CHCH3 3CHCH3 3琥珀酸钠琥珀酸钠HOHO1 11 12 20

9、 0O O3 36 61 19 91 16 61 17 7OHOHC=OC=OCHCH2 2OOP(ONa)OOP(ONa)2 221219 9CHCH3 3CHCH3 3地塞米松地塞米松磷酸盐磷酸盐F F电活性减弱电活性减弱(jinru)(jinru)亲脂性增加亲脂性增加(zngji)(zngji) 对对HPAHPA轴抑制轴抑制 肌肉肌肉(jru)(jru)毒性毒性 甲强龙甲强龙 迅速穿透细胞膜；迅速穿透细胞膜；迅速到达靶器官迅速到达靶器官地塞米松甲基强的松龙甲基强的松龙 第19页/共49页第二十页，共50页。甲强龙C1=C2双键(shun jin)增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化

10、 迅速起效， 糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3F F第20页/共49页第二十一页，共50页。激素激素血浆半衰期血浆半衰期( (分分) )生物半衰期生物半衰期(h)(h)短效短效(8-12 h)可的松可的松氢化可的松氢化可的松30908-128-12中效中效(12-36 h)泼尼松泼尼松泼尼松龙泼尼松龙 甲强龙甲强龙 6020018012-3612-3612-36长

11、效(36-54h)地塞米松地塞米松倍他米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮质激素的半衰期 中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适(hsh)的选择人民卫生出版社药理学第五版 P.289第21页/共49页第二十二页，共50页。常见(chn jin)糖皮质激素的比较 第22页/共49页第二十三页，共50页。糖皮质激素抗炎强度等效剂量氢化可的松120强的松45强的松龙45甲强龙54氟羟强的松龙54倍他米松250.75地塞米松250.75 人民卫生出版社药理学第五版 P.289第23页/共49页第二十四页，共50页。糖皮质激素糖皮质激素和肺部受体的亲和力和肺部受体的亲和力氢化可的松

12、氢化可的松100100强的松强的松5 5强的松龙强的松龙220220甲强龙甲强龙 11901190氟羟强的松龙氟羟强的松龙190190倍他米松倍他米松540540地塞米松地塞米松710710Baxter Rousseau - Human ftal lung第24页/共49页第二十五页，共50页。0102030405060708002.557.51012.515强的松龙强的松龙甲强龙甲强龙血浆药物(yow)浓度ng/尿液药物(yow)浓度ug支气管肺泡(fipo)灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ugVichyanond, 1989治疗浓度的甲强龙治疗浓度的甲强龙 ，支气管肺泡内药物浓度是等剂量

13、强的松龙药物浓度的支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍倍第25页/共49页第二十六页，共50页。达峰时间达峰时间 ( (分分) )肺部检测到时肺部检测到时间间 ( (分分) )起效时间起效时间 ( (小时小时) )氢化可的松氢化可的松606066强的松强的松甲强龙甲强龙 5 520201 1地塞米松地塞米松60(60(磷酸盐磷酸盐) ) 180(180(醋酸盐醋酸盐) ) 180180Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576Fie SB. Clinical Perspectives on Acute

14、Asthma Therapy 2004 P.5William B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37)第26页/共49页第二十七页，共50页。糖皮质激素对HPA 轴的抑制作用HPA 轴抑制时间(天)氢化可的松11.25 1.50强的松41.25 1.50强的松龙41.25 1.50甲强龙51.25 1.50氟羟强的松龙52.25倍他米松503.25地塞米松502.75人民卫生出版社药理学第五版 P.289第27页/共49页第二十八页，共50页。8 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12

15、Mid8 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8 AM皮质醇昼夜节律皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐隔天用美卓乐 地塞米松地塞米松(d si m (d si m sn)sn)正常正常(zhngchng)(zhngchng)生物生物(shngw) (shngw) 18 - 36 h18 - 36 h生物生物 36 - 54 h36 - 54 h第28页/共49页第二十九页，共50页。糖皮质激素盐皮质激素样作用氢化可的松1强的松0.8强的松龙0.8甲强龙0.5氟羟强的松龙0贝他米松0地塞米松0潴钠 高血压 水肿(shuzhng) 心衰排钾 肌无力 代谢性碱中毒Flower RJ，

16、The pharmacology of the glucocorticoids.Corticosteroids in the 21st Century.pp5-12 第29页/共49页第三十页，共50页。第30页/共49页第三十一页，共50页。2008 GINA支气管哮喘(xiochun)防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185指南(zhnn)推荐使用的全身性糖皮质激素第31页/共49页第三十二页，共50页。内容提要(ni rn t yo)第32页/共49页第三十三页，共50页。支气管哮喘防治指南支气管哮喘防治指南.中华中华(Zhnghu)结核和呼吸杂志，结核和呼吸杂

17、志，2008，31（3）：）：177-185第33页/共49页第三十四页，共50页。六字原则六字原则(yunz)(yunz)：适时：适时 足量足量 短短程程第34页/共49页第三十五页，共50页。甲强龙(第12天)美卓乐(第37天)高剂量组80mg bid16mg bid低剂量组80mg bid8mg bid程齐俭、邓为吾、许文兵等，甲强龙序贯治疗急性(jxng)中、重度哮喘的多中心临床研究.中国新药临床杂志2002;21(2):85-88第35页/共49页第三十六页，共50页。：P P0.010.01* * 治疗前后治疗前后(qinhu)(qinhu)症状评分迅速下降症状评分迅速下降第36页

18、/共49页第三十七页，共50页。总有效率：总有效率：9696甲强龙/美卓乐显著(xinzh)改善喘息 第37页/共49页第三十八页，共50页。高剂量高剂量(jling) (jling) 低剂量低剂量(jling) (jling) * * * * * * * * 高、低剂量组高、低剂量组治疗治疗(zhlio)(zhlio)前后前后PEFRPEFR评分评分 P P 0.010.01总有效率：总有效率：9696 PEFR PEFR在用药第在用药第2 2天即有显著增高，并在整个治疗期继续天即有显著增高，并在整个治疗期继续(jx)(jx)改善改善 高、低剂量组间无显著差异高、低剂量组间无显著差异甲强龙/美卓乐显著改善肺功能第38页/共49页第三十九页，共50页。 不同(b tn)剂量组对喘息的改善率无差异第39页/共49页第四十页，共50页。喘乐宁喘乐宁 氨茶碱氨茶碱 沙丁胺醇日用量减少沙丁胺醇日用量减少(jinsho)40.4%.(jinsho)40.4%.第40页/共49页第四十一页，共50页。组别症状例数开始时间持续时间与药物