EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略学习教案

1、会计学1EGFR基因敏感的突变晚期基因敏感的突变晚期NSCLC患者治患者治疗策略疗策略第1页/共50页LCMC(美国)MSN(法国)中国日本EGFR17%13%40%50%KRAS22%28%7%15%ELM4-ALK7%2%7%5%BRAF2%2%2%1%HER21%1%NA3%PIK3CA1%1%4%NAPTENNANA6%NAMET扩增1%1%5%4%Nil46%33%29%22%Kris ASCO 2011Planchard ELCC 2012Wu JSMO 2011Mitsudomi JCCO 2010第2页/共50页EGFR突变带来的个体化治疗Lynch NEJM 2004Paez

2、 Science 2004第3页/共50页Mok et al NEJM 361:947 2009治疗亚组交互检验 p0.0001EGFR突变阳性EGFR突变阴性吉非替尼 (n=132)卡铂紫杉醇 (n=129)13271311130129377210108103吉非替尼卡铂/紫杉醇处风险患者数:9142100851410002158吉非替尼 (n=91)卡铂紫杉醇 (n=85)HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼事件数, 97 (73.5%)卡铂紫杉醇事件数, 111 (86.0%)HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)

3、 p0.0001吉非替尼事件数, 88 (96.7%)卡铂紫杉醇事件数, 70 (82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率月月ITT人群协变量的Cox分析第4页/共50页事后分析P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析吉非替尼卡铂/紫杉醇OR (95% CI)=3.01(1.79, 5.07)p0.001131 128131 128131 128OR (95% CI)=3.96(2.33, 6.71)p0.001OR (95% CI)=2.70(1.58, 4.

4、62)p0.001n=持续临床相关改善的患者比例 (%)OR (95% CI)=0.31(0.15, 0.65)p=0.002898089808980OR (95% CI)=0.35(0.16, 0.79)p=0.011OR (95% CI)=0.28(0.14, 0.55)p0.001n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2009第5页/共50页作者研究N (EGFR 突变)RR 中位PFSMok et alIPASS13271.2% vs 47.3%9.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6% vs 37.5%8.

5、4 vs 6.7 月Mitsudomi et alWJTOG 34058662.1% vs 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7% vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL8283% vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC8658% vs 15% 9.7 vs 5.2 月Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Z

6、hou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, 第6页/共50页主要入组标准中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC既往1次化疗 (含铂)ECOG PS 02可测量病灶允许接受过治疗的脑转移N=318克唑替尼 250 mg BID PO, q21d(n=159)培美曲塞500 mg/m2 或多西他赛75 mg/m2 IV, d1, q21d(n=159)PROFILE 1007: NCT00932893终点 主要PFS (RECIST 1.1, 独立影像学评估)次要ORR, DCR, DROS安全性 患者报告结果(EO

7、RTC QLQ-C30, LC13)随机交叉入组到PROFILE1005研究的克唑替尼组a分层因素: ECOG PS (0/1 vs 2), 脑转移(有/无), 与既往EGFR TKI (是/否)a第7页/共50页无进展生存率 (%)1008060402000510152025时间 (月)173933811201744915410患者数克唑替尼PEM/DOC 克唑替尼(n=173)PEM/DOC(n=174)事件数, n (%)100 (58)127 (73)中位PFS (月)7.73.0HR (95% CI)0.49 (0.37-0.64)P 100支且目前正在吸烟或戒烟100支且戒烟1年;

8、 不吸烟：累计吸烟100支或从不吸烟ECOG PS = 东部肿瘤协作组体力状态评分; PD = 疾病进展; q3w = 每3周; ORR = 客观缓解率; TTP = 至进展时间, ITT = 意向治疗人群 终点:PFS (主要终点)OS, ORR, TTP, 分子标志物分析; 安全性; QoL (次要终点)分层因素:EGFR 突变类型(19外显子缺失突变 vs 21外显子 L858R点突变)组织学 (腺癌 vs 非腺癌) 吸烟状态* (正/曾吸烟 vs 不吸烟)Zhou et al Lancet Oncology 2011第18页/共50页处风险患者数厄洛替尼82 81 73 64 50 4

9、0 20 30GC72 68 60 53 45 39 19 301.00.80.60.40.200510152025303540时间 (月)OSn事件数n (%)中位OS(月)95% CI厄洛替尼8250 (61)22.6920.0730.39GC7242 (58)28.8522.8731.47Log-rank p=0.6915HR (95%CI): 1.04 (0.691.58)第19页/共50页n事件数n (%)中位OS(月)95% CI接受TKI51 25 (49)31.4427.50NR未接受TKI21 17 (81)11.667.2622.83Zhou et al ASCO 2012

10、0510152025303540时间 (月)1.00.80.60.40.20OS11.6631.44 NR = 未达到Log-rank p1提示吉非替尼缓解的机会更大71.2%47.3%1.1%23.5%Mok et al NEJM 361:947 2009中位至缓解时间6周突变阳性患者突变阴性患者第24页/共50页作者研究N (EGFR突变+)RR 中位 PFSMok et alIPASS13271.2% vs 47.3%9.8 vs 6.4 月Lee et alFirst-SIGNAL2784.6% vs 37.5%8.4 vs 6.7 月Mitsudomi et alWJTOG 3405

11、8662.1% vs 32.2%9.2 vs 6.3 月Maemondo et alNEJGSG00211473.7% vs 30.7%10.8 vs 5.4 月Zhou et alOPTIMAL8283% vs 36%13.1 vs 4.6 月Rosell et alEURTAC8656% vs 18%9.2 vs 4.8 月Yang et alLUX Lung 323056% vs 22%11.1 vs 6.9 月Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo

12、NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010; Yang et al ASCO 2012取得阳性结果的随机III期研究数培美曲塞一线化疗1培美曲塞维持治疗1贝伐珠单抗一线治疗2III期肺癌同步放化疗2第25页/共50页事后分析P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析吉非替尼卡铂/紫杉醇OR (95% CI)=3.01(1.79, 5.07)p0.001131 128131 128131 128OR (95% CI)=3.96(2.33, 6.71)p0.001OR (95% CI)=2.70(1.58, 4.62)p0.001n=持续临床相关改善的患者比例 (%

13、)OR (95% CI)=0.31(0.15, 0.65)p=0.002898089808980OR (95% CI)=0.35(0.16, 0.79)p=0.011OR (95% CI)=0.28(0.14, 0.55)p0.001n=EGFR M+EGFR M-Mok et al NEJM 361:947 2009第26页/共50页19外显子突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后Poon and Mok Oncology 67:174, 2004第27页/共50页Porta et al Eur J Resp 37:624, 2011第28页/共50页Wu et al Annals Onco

14、logy ePub Nov 2012第29页/共50页第30页/共50页厄洛替尼吉非替尼中位 PFS (月)1614121086420SLCGEURTAC OPTIMALIPASSFirst-SIGNALWJTOG 3405NEJSG 002WJTOG3405: IIIB/IV期患者 (全组中位PFS 9.2个月)Rosell, et al. NEJM 2009; Janne, et al. ASCO 2010; Zhou, et al. ESMO 2010; Mok, et al. NEJM 2009Lee, et al. WCLC 2010; Mitsudomi, et al. Lance

15、t Oncol 2010; Maemondo, et al. NEJM 2010 ; Yang et al ASCO 2012第31页/共50页晚期NSCLC腺癌EGFR 21外显子突变+一线治疗PS 0-1随机厄洛替尼 150mg qd吉非替尼 250mg qd11N= 200例第32页/共50页吉非替尼250 mg Qd埃克替尼125 mg Tid1:1受试者年龄：18 75岁 IIIB 或IV NSCLC预期生存 12周1或2个方案 （1个含铂方案）PS2至少1个RECIST靶病灶 其他主要PFS (非劣效性)次要 OS ORR DCR TTP HRQoL 安全性探索性EGFR生物标志物

16、终点Sun et al ASCO 2011第33页/共50页埃克替尼 (n=199)吉非替尼 (n=196)N%第34页/共50页天埃克替尼 (n=28)吉非替尼 (n=39)P=0.761120.2月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000Sun Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7559.第35页/共50页随机 2:1 根据EGFR突变种类分层(Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔)阿法替尼40 mg/d顺铂 + 培美曲塞75 mg/m2 + 500 mg/m2 i.v. q21d, 最多6周期主要终点: PFS (R

17、ECIST 1.1, 独立评估)次要终点: ORR, DCR, DoR, 肿瘤缩小, OS, PRO, 安全性, PK IIIB (湿性)/IV期肺腺癌 (AJCC 第6版)EGFR突变(中心实验室检测; Therascreen EGFR29* RGQ PCR)主要 PFS分析 (独立评估)样本量：需要217个独立事件数以检测到HR 0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，在5%水平上采用双侧检验，90%检验效能Yang et al ASCO 2012第36页/共50页PFS1.00.80.60.40.20.0处风险患者数阿法替尼2301801511207750311030Cis/Pe

18、m 1157241211173200PFS (月)0369121518212427阿法替尼n=230Cis/pem n=115PFS事件, n (%)152 (66)69 (60)中位 PFS (月)11.16.9HR (95% CI)0.58 (0.430.78)P=0.000447%22%Yang JC, et al.第37页/共50页PFS1.00.80.60.40.20.0处风险患者阿法替尼2041691431157549301030Cis/Pem 104623517962200PFS (月)0369121518212427阿法替尼n=204Cis/pem n=104PFS事件, n (%)130 (64)61 (59)中位 PFS (月)13.66.9HR (95% CI)0.47 (0.340.65)P2b队列A中30例患者及队列B中既往未接受治疗的患者起始剂量调整为30mg QD，治疗8周后如未出现持续 1个月的1级毒性，则剂量增至45mg QD队列B: HER2 突变或HER2 扩增a目标n=25 (仍在入组)第43页/共50页自基线变化 (%)20010102030405060708090110PR19外显子21外显子100RR=76%第44页/共50页1.00.90.80.70.60.50.40.3