抗体药物研发热点分析

1、    抗体药物研发热点分析    殷坤【摘要】随着我国社会的不断发展进步，人们对生活质量的追求越来越高。而就以我国目前的医学而言，其发展为人们的身体健康及生活质量奠定了良好的基础。而医学生产的抗体药物，亦是如此。抗体药物是为了进一步提高人体所需的各项抵抗性能，以进一步保证人体的健康不会因诸多细菌因素而产生威胁，保证了人们的身体健康。基于此，本文对抗体药物研发热点进行分析。【关键词】抗体药物；研发；热点一、抗体药物概述纳米抗体是生物医学科学家在传统抗体的基础上，运用分子生物学技术结合纳米粒子科学的概念，从而研发出的最新和最小的抗体分子。1993年，在单峰

2、驼以及双峰的亚洲驼和南美骆驼的血清中发现一种天然缺失轻链的重链抗体（hcab），克隆重链抗体的可变区得到只由一个重链可变区组成的单域抗体，称为vhh抗体（variabledomainofheavychainolheavychainantibody），其晶体结构呈椭圆形，直径2.5rim，长4nm，是最小的功能性抗原结合片段，又被称为纳米抗体（nanobody）。骆驼重链抗体可变区的纳米抗体（vhh），其分子质量为15kda，远远小于fab段（60kda）和普通抗体（150kda）。存在于羊驼体内天然重链抗体的分子结构为：铰链区形成的链间二硫键连接两条完全相同的重链，每条重链分子有一个独特的重链

3、可变区（vhh）、一个铰链区和ch2、ch3两个恒定区。在igg的重链分子中，恒定区ch1是与轻链经链间二硫键相连的部位，ch1在重链抗体的基因组中也存在，但在其mrna形成过程中被剪切，形成没有轻链和ch1区的骆驼重链抗体。骆驼重链抗体的vhh和人抗体重链的vh结构非常相似，大概有75%的同源性，包含了三个高变区（cdrs）和其两侧的四个骨架区（frs），由于轻链缺失，纳米抗体仅有3个cdrs区，虽然与普通抗体的6个cdrs区相比，纳米抗体缺少3个cdrs区，但其具备了相当特异的结合能力和亲和力。因为纳米抗体的cdr3含有16m8个氨基酸残基，比人和鼠的vh分别有12和9个氨基酸残基的cdr

4、3长，这使得纳米抗体识别罕见的、隐藏的抗原表位，结合蛋白质、酶抗原的凹陷部位和活性位点成为可能，并且纳米抗体的cdr3区域可形成一个大的暴露的凸环，凸环中的一个半胱氨酸与cdr1或fr2的45位点的半胱氨酸形成二硫键，可使其生物结构相对稳定，从而大大降低纳米抗体与抗原结合所需能量，可获得高亲和力的纳米抗体。另外，在一般抗体vh的fr2中，v37，g44，l45和w47这4个氨基酸残基参与vl的相互作用，而在重链抗体的vhh基因序列中，这4个氨基酸残基分别突变为f（y）37，e44，r45，g47，由疏水性变成了亲水性，这样大大增加了纳米抗体的溶解性。肿瘤的早期诊断和治疗效果监控一直是研究者关注

5、的问题。在癌症的早期诊断中，肿瘤标志物起重要作用，他们的存在和量变可以提示肿瘤的发生组织、细胞分化，可以早期发现和诊断肿瘤。目前，科学家已经成功地分离出针对许多种肿瘤标志物的小分子抗体。muc1蛋白主要存在于乳腺、胰腺、卵巢等上皮组织和器官中，是由mucl基因表达的一种高糖基化（糖化>50%）、高分子量（mr>200×103）蛋白，在癌变上皮细胞表面高度异常表达。mucl纳米抗体可特异性地识别乳腺及卵巢肿瘤细胞，将标记i131的mucl抗体注射入荷瘤小鼠体内，可靶向结合乳腺及卵巢肿瘤细胞，充分证明了纳米抗体的肿瘤抗原靶标作用。为了在体内快速而准确地检测肿瘤所在位置，理想的

6、显影剂应具备良好的组织渗透性，高抗原亲和力，非特异性噪声背景低，未结合靶抗原的抗体能迅速清除，将放射损伤程度降到最低。以单域抗体作为靶向分子构建的显影剂穿透性好，亲和力高，在数小时内肿瘤组织的显像效果明显提高，在正常的组织中没有发现显影剂的存在。二、在研总数与企业构成中投顾问20172021年中国抗体药物市场投资分析及前景预测报告中数据指出，至2017年2月17日，我国共有82家研制单位正在cde进行171个抗体药物的注册研究，较2016年同期增加企业11家，新增抗体32个。年度新增企业数屡创新高，2016年高达17家；加之以前进行过临床注册或已有产品获批但现无注册申报的6家企业，国内涉及抗体

7、药物研制的单位共计88家。现有注册申报的82家单位分布在17个省/直辖市，最多的为上海市，有20家，其次为江苏省17家。三、创新程度与开发热点在前述申报的171个产品中，以“1类新药”申报的有48个，占比28%。然而许多产品虽然以1类新药申报但国外已经有了相同或相似产品上市，非真正意义上的“国内外尚无產品上市”的1类新药。因可获得的产品确切信息有限，粗略估判国内申报的产品中的85%可归类为抗体类似药或抗体仿创药。其中仅抢仿7大热门“重磅炸弹”抗体的申报数就高达91个，bevacizumab、adalimumab、rituximab、trastuzumab、cetuximab、etanercept、infliximab的抢仿厂家数分别为23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合计起来的总占比虽然有降低趋势，但仍达到了注册抗体的一半以上（91/171=53%），如果这些抗体类似药都能够顺利进入市场，可以预见未来市场竞争态势将会异常惨烈。四、结语综上所述，本文对抗体