肿瘤细胞信号转导

1、摘要细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。关键词:肿瘤;细胞信号转导AbstractThe existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduct

2、ion is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance.Key w

3、ord: tumor cell signal transduction 前言信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。信号转导的基本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程1。随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位,对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。在肿瘤发生发展的过程中,由于正常

4、的基因调控紊乱,可导致细胞信号传递网络的异常。与正常细胞相比,往往一些通路处于异常活跃状态, 而有一些通路却传递受阻。1与肿瘤发生相关的几条主要信号通路1.1 Hedgehog信号通路:Hedgehog信通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径,而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成, 如基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺小细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等2。Hedgehog信号通路主要由3部分组成:Hh信号肽(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜受体(Ptch、Smo)和下游转录因子(Gli)。在正常状态下,Hh蛋白由其经过自我裂

5、解产生的N末端裂解物(Hh-N)与胆固醇或脂酰基结合, 附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh与跨膜蛋白Ptch结合, 进而解除Ptch对另一跨膜蛋白Smo的抑制作用,Smo再通过下游转录因子Gli来调控基因转录。Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch、Smo和Gli-1在结肠癌、胰腺癌及结肠腺瘤细胞中有不同程度的表达, 环靶明(Smo受体特异性小分子抑制剂)对Smo高表达细胞的生长有明显抑制作用,从而说明Hedgehog信号通路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化3。在肝癌组织和肝癌细胞系中,Ihh、Ptch、Smo、Gli基因的转录和蛋白表达可检测到差异,环靶明可使Hedge

6、hog信号转导通路各成员的表达出现不同程度的降低,从而说明原发性肝癌中Hedgehog信号转导通路是活化的,并且环靶明有阻断Hedgehog信号转导通路的作用4。1.2 Wnt信号通路:Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明,在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信号通路异常5。Wnt信号通路主要分为3种类型:(1)经典的Wnt信号途径:通过-连环蛋白(-catenin)核易位。激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA蛋白和Jun激酶,主要控制

7、胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径:此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分,如信赖钙调蛋白的蛋白激酶、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T细胞核因子NF-AT。在Wnt通路中任何一步发生障碍都可致癌。一是组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃;二是过多的Wnt信号使整个途径都异常活化,细胞进行不必要的增殖;三是没有Wnt信号时,细胞内其他的活动也会通过Wnt途径来刺激或诱发细胞乃至机体不正常反应6。在胃癌组织中Wnt通路多呈活化状态;在癌前病变组织中,虽然存在

8、Wnt途径的部分因子的表达, 但在这些组织中却几乎没有激活的Wnt通路7。在人的大肠癌中, 90%是Wnt信号活化的,并不全是通过活化Wnt而导致的,其中70%80%的肿瘤存在有大肠腺瘤息肉蛋白(APC)的突变,其他的10%20%有-catenin的分解抑制的突变8。大肠癌中-catenin的表达具有极大异质性,肿瘤中心区域分化良好的实质细胞与正常的大肠上皮-catenin的表达基本相同,主要表达在膜上,而-catenin的核累积大部分出现在与间质毗邻的侵袭前沿的肿瘤细胞内9。1.3 酪氨酸激酶受体通路:酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTKs),具有催化ATP 的

9、磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上,使酚羟基磷酸化而活化的作用10。PTKs在细胞增殖甚至恶性转变过程中起着重要的作用。PTKs包括受体型PTKs(receptor tyrosine kinase,PTKs)和非受体型PTKs两大类11。PTKs具有酶活性的细胞膜受体(又称催化性受体),是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结构的酶蛋白受体,其胞外区与生长因子配体结合,然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导,大多数生长因子如表皮生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等的受体均有PTKs活性。有一些受体本身不具有酶活性,但在其胞内段有PTKs特异结合的位点,配体与受体

10、结合后,须通过该位点结合胞内PTKs再磷酸化胞内靶蛋白的酪氨酸残基,启动信号转导过程,这类受体也称为细胞因了受体超家族,包括干扰素、白细胞介素、集落刺激因子等。PTKs激活信号控制着细胞内众多靶分子活性,包括Ras/MAPK、STAT、JNK、PI3K,还可调整转录因子的活性。其中一条PTKs激活的细胞内信号通路是磷酸化后的受体与下游靶点结合, 激活分裂原激活蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT激酶通路。MAPK是促细胞分裂的信号,而PI3K/AKT激酶是促细胞抗凋亡、存活的信号,因此PTKs催化受体磷酸化

11、的最终结果是促使细胞增殖、抑制细胞凋亡,与肿瘤的发生和发展直接相关。已有研究结果表明,肿瘤患者体内bcrabl、EGFR、HER和PKC等蛋白激酶的表达异常增高,它们都属于PTKs范畴,特别是EGFR在多种恶性肿瘤如神经胶质细胞癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食道癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌中都有过度表达。激活EGFR会加快肿瘤细胞繁殖,促进肿瘤血管生长,加速肿瘤转移,阻碍肿瘤凋亡12。1.4 转化生长因子-通路:转化生长因子-(transforming growth factor , TGF-)具有调节细胞生长、分化,调控细胞凋亡,促进细胞外基质合成和血管的新生,抑制机体免

12、疫反应等多种生物学功能,与良恶性肿瘤的发生发展有密切的关系。哺乳类动物TGF-有3种异构体:TGF-1、TGF-2、TGF-3,它们分别由3个明确的基因编码,然后以LTGF-形式(潜在前体分子)分泌,但需要以成熟的活性形式才能与TGF-受体结合发挥信号转导作用13。TGF-受体(TR)有3种形式,TR、TR、TR型。TR和TR是跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可通过磷酸化转录因子Smad19启动胞内信号转导14。随着研究的深入发现, TGF-在肿瘤的发生、发展中表现为两种不同甚至截然相反的作用:在肿瘤的早期阶段,由于其引起生长周期阻断的作用,它可作为肿瘤抑制物;在肿瘤进展的过程中,TGF-可由肿瘤

13、细胞和(或)其周围的基质细胞产生,且细胞因TGF-的抑制增殖作用消失而出现优势生长;在肿瘤生长的晚期阶段,TGF-作为肿瘤的促进因子,通过刺激血管生成、细胞播散、免疫抑制及合成细胞外基质等提供适宜肿瘤生长、浸润及转移的微环境15。多项研究显示,乳腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌及宫颈癌等均有TGF-的高表达。许多研究发现,TR复合物及其下游信号介导肿瘤抑制通路的构建, 使两条TR/丝氨酸/苏氨酸激酶链失活13。对于晚期肿瘤,TGF-促进肿瘤生长和侵袭,Grady等研发现,在于20%25%的colon肿瘤中,存在TR的失活突变,TR突变也在乳腺、卵巢、胰腺等肿瘤中被发现16。1.

14、5 核因子-B信号通路:核因子-B(nuclear factor-B,NF-B)信号转导通路属于受调蛋白水解酶依赖的受体信号转导通路,与肿瘤细胞的发生、增殖、分化、凋亡、侵袭和转移有密切关系17。NF-B是一种基因多显性转录因子,与多种基因的转录有关,其中也包括参与肿瘤发生发展的基因及因子。在多种肿瘤中存在NF-B的活化表达,NF-Bp65是NF-B的活化组分。结构性活化的NF-B与肿瘤形成的几个方面有关, 包括上调促细胞存活基因表达促进肿瘤细胞增殖分化、抑制促凋亡因子抑制肿瘤细胞凋亡、促进恶性转化、浸润转移和肿瘤血管形成等。NF-B的异常活化导致细胞周期调节失控, 表现为细胞无限增殖和自主分

15、裂,肿瘤形成。Hinz等18研究发现NF-B可以促进细胞周期因子D1(Cy clinD1)等基因的表达及G1/S期转换功能,从而加速细胞周期进行,并抑制细胞分化。在多种上皮起源的肿瘤中存的NF-B表达的上调19,提示其高表达或过度激活在肿瘤的发生、发展中起重要作用20,21。Dejardin等22报道NF-B因子的持续活化可作为乳腺癌、卵巢肿瘤、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道肿瘤和前列腺肿瘤等实体肿瘤的标志。1.6 整合素转导通路:整合素(integrin)分布广泛,属于细胞黏附分子家族。研究发现整合素可以调节细胞-细胞、细胞-细胞外基质(extracellular matrix,ECM)间的

16、黏附。整合素所介导的肿瘤细胞与ECM间的相互作用影响肿瘤的发生、增殖、侵袭和转移到其他组织的能力23。整合素以两种构型存在:潜伏型(低亲合力状态)和激活型(高亲合力状态)。整合素通过胞外域与ECM,胞内段与细胞骨架、信号转导分子和其他一些蛋白相结合,介导细胞内外之间双向信号传递。一方面,细胞内信号通过整合素传导,使其活化,从而调节整合素与细胞外配体的亲和力,这是由内向外的信号传导过程(inside-out singaling);另一方面,整合素与配体结合后把胞外信号传入细胞内, 导致细胞骨架重组、基因表达和细胞分化等,这是由外向内的信号传导过程(outside-in signaling)24。

17、整合素表达于血管内皮细胞的有腔面和无腔面,介导内皮细胞的迁移和毛细血管管腔的形成。已发现表达于内皮细胞的整合素有8种,包括11、21、31、51、61、64、v3和v5。肿瘤血管内皮细胞表面特异性地高表达整合素53分子,其被认为是诱导肿瘤血管形成的重要的细胞黏附分子,是判断肿瘤恶性程度及预后的可靠指示25。肿瘤的侵袭转移中,肿瘤细胞与肿瘤细胞、血管内皮细胞及ECM之间的黏附与解离在转移扩散中起决定作用,而整合素可以使肿瘤细胞同质性黏附下降，同时也可以使肿瘤细胞异质性黏附增加26。2信号通路之间的相互作用细胞内众多的信息转导途径并非毫无联系,而是交联对话(cross talk),是错综复杂的网络

18、,共同协调机体的生命活动。信息转导途径的交联对话表现为:(1)一条信号途径的成员,可参与激活另一条信号途径;(2)两种不同的信号途径可共同作用于同一种效应蛋白, 或同一基因而协同发挥作用;(3)一种信号分子可作用几条信息转导途径。3结语随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入,人们对肿瘤细胞的信号转导机制及其对肿瘤生长、凋亡、转移等的影响也越来越了解。但是对于细胞内外信号转导的具体过程以及众多相关蛋白功能的认识还不够充分。因此,仍然需要深入研究它们的结构功能、表达调控及其在生理和病理环境下调控的分子机制, 这样不仅可以为阐明肿瘤细胞的生存、增殖、黏附、分化、凋亡机制奠定基础, 也将为更好地从分

19、子水平上研究抗肿瘤药物提供保障。参考文献:1曾益新.肿瘤学M.(第2版),北京:人民卫生出版社,2003.2郭丽梅,汤睿,钟朝晖,等.Hedgehog信号通路在人肝细胞癌细胞系及肝癌组织中的表达与意义J.实用肝脏病杂志, 2009,12(1):5-7.3徐选福,杨文娟,张泽雨,等.Hedgehog信号通路对某些消化道肿瘤细胞生长的调节作用J.中国肿瘤生物治疗杂志,2008,15(2):169-172.4王歆光,王维民,吴问汉,等.Hedgehog信号转导通路在肝癌发生中的作用J/CD.中华临床医师杂志:电子版,2008,2(2):132-141.5柳华.Wnt信号转导通路与妇科肿瘤J.现代妇产

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