【审核版】质量风险管理制度

1、.质量风险管理制度21质量风险管理制度4质量风险管理制度47质量风险管理制度39质量风险管理制度117质量风险管理制度2一、概述为完善药品生产质量管理体系，提高药品生产质量管理水平，从源头防控药害事件的发生，促进企业的健康发展，现结合新版药品生产质量管理规范，建立企业质量安全风险管理制度，最大限度的保障群众用药安全制定本方案。（一）目的：指导企业在保证产品均一稳定的基础上，收集整理各种药品安全性资料，评估药品风险，制定风险预警方案并实施，从而在保证药品质量的同时将药品风险最小化，最大程度地保障公众用药安全。（二）执行依据药品生产质量管理规范中华人民共和国药品管理法药品GMP认证检查评定标准中华

2、人民共和国药典药品不良反应监测管理办法二、人员及职责（一）质量风险管理小组：组 长：总经理副组长：质量技术副总、生产副总经理成 员：生产部、技术部、物资部、设备部、质量部及各部门相关人员。（二）职责：风险管理小组职责：制定并完善企业风险管理方案，监督、检查企业风险管理的有效实施，并进行定期评价。风险管理小组组长职责：拥有最高决策权，负责整体工作的协调。风险管理小组副组长职责：负责组织风险预警方案的制定，并督促、检查、指导风险管理方案的实施。生产部职责：确保药品生产质量，减少批间差异，最大限度消除生产环节的人为风险，监控生产过程参数符合工艺规程要求，加强员工培训，减少人为差错产生的质量风险。技术

3、部职责：对药品安全性问题，从技术层面加以深化，对工艺参数、小、中试试验情况深入分析，实现药品风险管理的前期预警，同时做好产品质量回顾分析。质量部职责：收集市场不良反应、质量投诉信息；对验证实施情况、生产过程环境监测情况、偏差处理、变更控制、稳定性考察问题进行汇总分析。物资部职责：严把质量关，从源头抓起，控制原料、辅料、包装材料从经审核批准的供应商购货，并对物料验收情况进行评估。设备部职责：对设备维修计划的执行情况进行分析，保证设备的运行状态，减少因设备异常导致的质量风险。三、主要内容（一）定义与分类：药品风险：药品风险是与药品有关的、危及人体健康和生命安全的危险。药品风险管理：药品风险管理包括

4、风险评估和风险控制，通过药品风险检出、风险确认、风险最小化和风险的信息交流等四个环节以减少用药风险，并通过风险最小化措施的后效评估，不断提升药品的安全性。药品风险管理是一个循环往复的过程，贯穿于药品的整个生命周期。药品风险管理计划：药品风险管理计划是药品生产企业在药品上市后为更好地发挥药品疗效、控制用药人群的风险并使之最小化而制定的计划。药品风险管理计划是药品生产企业开展药品风险管理的重要文件。 根据影响药品质量安全的程度，将药品生产企业存在的风险点分为、三类： 类：是指严重影响产品内在质量的风险。 类：是指对产品质量有一定影响的风险。 类：是指对产品本身质量影响不大的一般风险。 对于I类风险

5、，必须采取措施进行有效控制或消除；对于类风险，必须制定相应的措施，限期进行整改；对于类风险，企业可通过警戒，进行控制和消除。（二）制定风险管理方向：企业开展药品风险管理主要从三个阶段：上市前、上市后、生产过程中的风险控制。但我公司产品对上市前的研究等历史背景已不能改变，目前企业开展风险管理工作主要从上市后和生产过程质量风险管理两个阶段去把握和控制。(三)风险梳理企业应将药品生产过程中可能出现的问题列出，包括物料供应商审计，物料采购、领入、贮存过程、生产操作、设备运行、工艺规程执行、质量控制过程等环节可能出现或存在的影响产品质量的风险进行系统的梳理。企业应总结出药品上市后产品的安全性问题，主要针

6、对产品质量投诉与不良反应信息，包括药品的已知重大风险和潜在重大风险，以及相应的高危人群。为保证药品的安全使用，还需要总结在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目需补充哪些安全性信息。注：企业需将风险梳理后按要求进行分类。并制定风险可接受标准。(四)风险评估风险评估是在企业风险梳理的基础上，评估每一个问题可能出现的后果及影响的程度，并对梳理后的风险进行汇总分析，确定最终需控制的风险项目。(五）风险控制针对评估完的风险，需要制订措施进行处理，有针对性的制定有效降低药品风险的方法，如培训的实效性、物料质量稳定性、工艺参数合理性、纠正与预防控制的可行性，偏差、变更的可控性等。针对上市后风险向社会发布药品安

7、全性警示信息，对医生、药师、护士和患者等相关人员进行宣传教育，采取限制药品使用等措施。此外，还需要不断对风险方案的运行和执行质量进行持续的监控，确保各部门的风险评估计划有效实施。（六）风险沟通风险沟通是在企业负责人及其它有关人员之间进行风险及其管理方面信息的交换和共享。在处理风险管理的过程中由于掌握的信息和经验不同，可能造成对风险管理过程的认识不同，因此有关人员有必要开展风险沟通过程，建立在同样基础上的风险认知，更利于质量风险管理的开展。风险沟通可在任何阶段进行。（七）风险评价制定的风险管理方案在实施一段时间后应进行效果评价，依评价的效果完善或变更风险管理方案，以达到药品质量风险最小化的最终目

8、标。质量风险管理是一个持续性的质量管理程序。对风险的管理和认知，与掌握的专业知识水平有关。具备不同的知识和经验，对风险的认知会不同。随着全员质量风险意识的提升，质量风险管理活动需要不断地融入新思想、新经验、不断的完善风险管理方案。四、风险管理方案结合企业现状，考虑质量风险管理是一个持续性的质量管理过程，需逐步完善，现针对此项工作制定2011年计划，详细内容如下：序号 评估分类 具体内容 责任部门 备注1 工艺稳定性 * 工艺参数的执行评价* 工艺验证的评估* 原辅料、包材变更情况（包括加速试验）* 小试、中试风险评估* 工艺设计评价 技术部 2 生产过程风险 * 生产过程偏差、调查评估* 生产

9、设备使用、检修评估（安装、设计、运行、性能）* 人员培训考核* 空调系统、水系统异常数据分析评价 生产部 3 设备管理 * 仪器、仪表检验数据分析* 设备设计* 设备检修情况评价（设备维修计划） 设备部 4 物料管理 * 供应商审计评价* 物料验收、贮存、发放风险评估* 物料采购计划执行评价 物资部 5 质量管理 * 质量监控数据分析，环境监测（沉降菌、浮游菌、温湿度、压差、尘埃粒子）* 验证数据分析* 偏差、变更分析* 质量事故评价* 异常情况分析 QA室 * 投诉和不良反应评价* 抽检数据分析 质量管理部 * 检验数据评价分析（超标数据、过程数据）* 环境监测数据分析（无菌室、取样间）*

10、检验仪器、设备校正使用、维护评估* 稳定性考察数据分析* 实验动物使用情况分析* 热原灵敏度评价* 培养基无菌度（灵敏度）复核* 试剂、试药使用情况对比分析* 成品检验数据的分析 QC室 注：2011年主要以三七总皂苷原料生产的产品为主。方案要求：1、各部门应对本部门的风险内容进行分解，制定评估计划，并落实实施计划，进行统计分析。2、数据按月统计、半年汇总一次，并进行年度统计分析，以分析评做成结果作为下年的风险评估计划。3、依据风险评估结果逐步完善修订公司文件系统，提升整体质量管理体系。4、此计划需各部门共同讨论，集思广益，完善计划，达到减低风险的目的。质量风险管理制度1目的 建立质量风险管理

11、制度，规范药品生命周期中质量风险的评估、控制与审核操作行为，降低产品的质量风险。2适用范围 适用于公司所生产药品其质量风险的评估、控制与审核的管理3术语或定义 质量风险：是一个系统化的过程,是对产品在整个生命周期过程中,对风险的识别、衡量、控制以及评价的过程。质量风险管理：是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。4职责质量部：负责组织进行质量风险评估、控制与审核协调、管理等相关事宜。职能部门：对本规程的实施负责。5安全注意事项 不适用于本文6规程6.1风险管理的内容6.1.1风险管理包括的内容有风险评估、风险控制、风险沟通和审核等

12、程序，持续地贯穿于整个产品生命周期。6.1.2风险评估是风险管理过程的第一步，它包括风险识别，风险分析和风险评价三个部分即解决三个基本问题：(1)将会出现的问题是什么? (2)可能性有多大? (3)问题发生的后果是什么?6.1.3风险控制的目的就是将风险降低到可接受的水平。重点归纳为：(1)风险是否在可以被接受的水平上?(2)可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险?(3)在控制已经识别的风险时是否会产生新的风险?6.1.4风险沟通：通过风险沟通，能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改进措施及其效果。6.1.5风险审核：在风险管理流程的最后阶段，应该对风险管理程序的结果进

13、行审核，尤其是对那些可能会影响到原先质量管理决策的事件进行审核。6.2风险管理程序6.2.1风险管理的启动6.2.1.1确定问题和/或有关风险的疑问，包括确认风险可能性的相关假设；6.2.1.2 风险管理小组负责召集与风险相关的部门或专家，收集与所评估的风险相关的可能性危险、危害或对人体健康的影响的有关背景资料和数据。6.2.1.3 根据存在的主要风险的性质确定风险管理的组长和必要的资源。6.2.1.4 确定如何使用这些信息，评估和结论；6.2.1.5 根据具体的问题，由风险管理的组长负责组织建立风险管理流程，包括详细的时间计划。6.2.2风险评估：首先系统地利用各种信息和经验来确认工艺、设备

14、、系统、操作等过程中存在的风险，指出将会出现的问题在哪里。包括识别可能的后果，为进一步质量风险管理进程的其它步骤提供基础；其次对已经被识别的风险及其问题进行分析，这需要相当有经验的技术人员以及QA相关人员共同完成，通过分析确认将会出现问题的可能性有多大，出现的问题是否能够被及时地发现以及造成的后果等，然后并参照预先确定的风险标准对风险进行评价（可以风险的等级表示）；最后讨论风险问题的危害会引起其它什么问题，后果会是什么？得出定量的结论：即使用从0100的可能性数值来表示。另外，也可以对风险进行定性描述，比如“高”、“中”、“低”。6.2.3 风险控制包括作出决策来降低和/或接受风险。风险降低针

15、对风险评估中确定的风险进行改进，通过实施一些措施使风险降低。接受风险是指考虑到风险等级和降低风险所需的成本两个方面，从而设定一个可以接受的风险等级，一旦风险降低至该等级，就接受该风险而不用再采取更严格的措施进一步降低风险。6.2.4风险沟通：在风险控制与最后的风险回顾（风险审核）中间一般会包括一个风险交流的步骤，是指在采取了风险控制措施以后，需要通过实际的生产或操作来检查上述风险控制的措施是否有效，是否可以将风险降低至预期的等级。在风险管理程序实施的各个阶段，决策者和相关部门应该对进行的程度和管理方面的信息进行交换和共享，通过风险沟通，能够促进风险管理的实施，使各方掌握更全面的信息从而调整或改

16、进措施及其效果。6.2.5风险审核：是指通过一段时间的运行，需要对整个系统的风险进行审核，因为之前采用的风险控制措施也许没有效果，也或许工艺或设备等发生了一些变更，从而需要对整个过程进行再评估，甚至如果变更是个很重大的变更，应该在变更执行完以后就立刻开始风险回顾的工作。风险管理是一个持续性的质量管理程序，应当建立阶段性审核检查的机制，审核频率应当建立在相应的风险水平之上。6.3常用的风险管理工具6.3.1通常用组织数据和简化决策用图表形式：流程图、检查表、控制图、因果图6.3.2非正式工具以经验和企业内部SOP为基础，被实践证明行之有效：质量审计、投诉处理、产品质量趋势分析、偏差处理，CAPA

17、等6.3.3正式管理工具在足够数量的基础数据支持下，可定量或半定量地进行风险管理缺陷模式效应分析：通过分析生产过程的各种潜在缺陷模式以判断其对产品可能的后果；降低风险的方法针对各种缺陷模式；通过解析生产过程，将复杂问题简单化；将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来6.7风险管理的实际运用6.7.1作为质量管理体系一部分的质量风险管理6.7.1.1文件：审核法规方面最新的释义和应用，确定开发新的SOP的需求，指南。6.7.1.2教育与培训：员工素质的基础教育、经验的传授和工作习惯的形成，以及对前阶段培训的定期评价（或效果）。6.7.1.3质量缺陷：为识别、评估和沟通可疑的质量缺陷、投诉、趋势、偏

18、差、调查和OOS结果等对产品质量的潜在影响提供基础。促进与药品管理机构之间的风险沟通及确定解决严重的质量缺陷的适宜措施（如，产品召回）6.7.1.4审计/检查：在确定审计的范围和频率时，不论是内部的还是外部的，应考虑以下因素：现行的法规要求、企业总体符合规范的状况和历史、场地的复杂性、生产工艺的复杂性、药品本身特性的复杂性、质量缺陷的数量和严重性（如召会）、以前审计和检查结果、各种变更、某产品的生产情况（如频率、周期、批量）等6.7.1.5周期性审核：选择、评估和解释产品质量评审所得数据的趋势结果、解释监控数据（如，对再验证需求的评价、取样方面的变更）6.7.1.6变更管理/变更控制：基于药品

19、开发和生产过程中积累的知识和资料来管理变更。评估变更对最终产品的可获得性的影响。评估厂房、设备、物料、制造工艺或技术转移的变更对产品质量的影响。在实施变更前确定应采取的适宜行动，如，附加测试，（再）确认，（再）验证，与管理机构沟通。6.7.1.7作为开发的一部分的质量风险管理：选择最佳的产品设计（如胃肠外浓缩液对预混）和工艺设计（如，制造工艺、终端灭菌对无菌工艺）、加强不同的物料性质（如，粒径分布、水分控制、流动性能）、不同的加工方式和工艺参数对产品性能的影响的了解、评估原料、溶剂、活性成分（API）的起始物料、活性成分、辅料或包装材料的关键属性、建立适宜的规格标准与生产控制要求（如，如，运用

20、药品开发研究中来自对质量属性在临床上的重要性和在生产过程中控制的可能性方面考虑的信息）、以减少质量属性的变化（如：减少物料和产品缺陷、减少生产缺陷、减少人为差错）、评价与放大和技术转移相关的附加研究需求（如，生物等效性，稳定性）6.7.2 厂房、设备、设施的质量风险管理6.7.2.1厂房、设备的设计：当设计建筑物核厂房时应确定适宜的区域（如，物料和人的流向、将污染降至最低、有害生物控制措施、防止混淆、开放与密闭设备、洁净室与隔离器技术、专用或隔离的厂房/设备）、为设备和容器确定适宜的产品接触材料、确定适宜的辅助设施、对相关设备确定适宜的预防性维护。6.7.2.2厂房的卫生方面：保护产品免受周围

21、环境的危害，包括化学的、微生物的、物理的危害、保护环境（如，人员、潜在的交叉污染）免受与所生产的产品相关的危害6.7.2.3厂房、设备、设施的确认：确定厂房、建筑、生产设备和/或实验仪器的确认范围和程度，包括适宜的校正方法。6.7.2.4设备清洁和环境控制：根据使用意图确定努力和决定的差异（如，多重目的对单一目的、单批对连续性生产）、确定可接受的清洁验证限度6.7.2.5校正/预防性维护：设定适宜的校正与维护时间表6.7.2.6计算机系统和计算机控制的设备：选择计算机硬件和软件的设计（如，模块、架构、容错）、确定验证范围（如，关键性能参数的识别、要求与设计的选择、代码审查、测试的范围与测试方法

22、、电子记录和签名的可靠性）6.7.3 作为物料管理一部分的质量风险管理6.7.3.1供应商和委托制造商的评价与评估：对供应商和委托制造商提供综合性的评估（如，审计、供应商质量协议）6.7.3.2起始物料：评估与起始物料变化（如，年代，合成路径）相关的差异与可能的质量风险6.7.3.3物料使用：确定处于待检状态下的物料是否适宜使用（如，进一步的内部处理）、确定返工，再处理和退回物品再使用的适宜性。6.7.3.4储存、物流和销售状态：评估为确保保持适宜的储存和运输条件的安排的正确性（如，温度、湿度、容器设计）、维护基础设施（如，确保适宜的运输条件的能力、临时储存、危险物品和受控物资的处理、清关）、

23、为确保药品的可获得性提供适宜的考虑。6.7.4 作为生产管理一部分的质量风险管理6.7.4.1验证：识别核实、确认和验证活动的范围与程度（如，分析方法、工艺、设备和清洁方法）、确定后续活动的程度（如，取样、监控和再验证）、区分必须在已验证的范围内操作的关键工艺步骤和不是必须在已验证的范围内操作的非关键工艺步骤6.7.4.2过程取样和测试：评估过程控制测试的的频率和程度（如，说明在已证明的控制条件下减少测试的理由）、评估和解释工艺分析技术（PAT）桶参数和实时放行的应用6.7.5 作为实验室控制和稳定性研究一部分的质量风险管理6.7.5.1稳定性研究：同ICH其他指南相结合确定储存和运输条件的偏

24、差对产品质量的影响（如，冷链管理）6.7.5.2 OOS结果：在进行OOS结果调查时确定潜在的根本原因和纠正措施6.7.5.3复验周期和有效期：评估中间体、辅料和原料的测试和储存的正确性6.7.6作为包装与贴签管理一部分的质量风险管理6.7.6.1包装设计：为保护已经经过内包装的产品设计外包装（如，以确保产品的真实性，标签的可读性）6.7.6.2容器密封系统的选择：确定容器蜜蜂系统的关键参数。6.7.6.3标签控制：基于不同的产品标签和同种标签的不同版本混淆的可能性设计标签管理程序。6.7.7 作为持续改进的一部分的质量风险管理：在产品的整个生命周期内识别、评价和（再）评估关键参数（如，随着产

25、品和工艺从研究阶段，到开发和整个生产阶段）.7 附件无8 参考或引用文件GMP9文件版本修改历史版本号修订日期修订原因主要修订内容00/新订新订质量风险管理制度41、目的：运用质量风险管理的方法，正确识别质量风险、评估质量风险，科学控制质量风险，降低质量风险危害程度，确保经营药品的质量。2、依据：根据药品管理法及其实施条例、新版GSP等法律法规制定本制度。3、范围：对公司经营全过程的风险进行控制性管理。4、责任者：质量管理领导小组、质管部及相关部门。5、规定内容：5.1企业应当采用前瞻或者回顾的方式，对药品流通中的质量风险进行评估、控制、沟通和审核。5.1.1前瞻方式：通过对预先设定的质量风险

26、因素进行分析评估从而确定该因素在影响流通过程中药品质量的风险评价；5.1.2回顾方式：对已经发生的质量事故或事件（风险已发生，并已控制）采取的防止再次发生的改进控制措施；5.2质量风险构成的关键因素：危害发生的可能性、危害发生的严重性。5.3质量风险管理的流程：5.4企业可以采用事件性定性评估为主，数据分析定量评估为辅的方式，用“高”“中”“低”三个等级评估风险的等级。5.4.1企业应对药品经营活动中可能发生的质量风险进行排查分类，分析经营过程中每个环节所面临的质量风险，对这些质量风险的性质、等级进行评估；5.4.2药品质量风险的关键影响因素有：企业负责人的质量风险意识、组织机构、人员配置、管

27、理制度和职责的制定、仓储设施和管理条件、过程管理（采购、收货、验收、储存养护、销售、出库、运输、售后服务）等，应对这些关键因素进行风险识别，对不同的风险提出切实可行的防控措施，制定预案。5.4.3药品风险属性的分类：按性质按来源可分为人为因素引起的风险和药品自身因素造成的风险。5.4.3.1人为因素可导致假劣药经营、药品质量问题、标识缺陷和包装质量问题、用药差错问题等，多属于可控制风险。5.4.3.2药品本身属性因素包括药品已知风险和未知风险。已知风险包括药品已知的不良反应和已知药物的相互作用等，属于可控制风险；未知风险包括未知的药品不良反应，非临床适应症患者使用，未试验人群的应用等，多属于不

28、可控风险。5.4.4企业应依据药品质量风险评估的方法和准则，对药品经营各环节，各阶段可能造成的质量风险，按可接受程度分为：可接受风险、合理风险和不可接受风险。5.4.4.1可接受风险是指可不必主动采取风险干预措施；5.4.4.2合理风险是指通过实施风险控制措施，风险得以降低，效益超过风险，达到可接受水平；5.4.4.3不可接受风险是指风险可能导致的损害严重，必须采取有效干预措施，以规避风险。5.5、企业应有效发现和控制对质量有重大影响的关键控制点，采取有效控制措施，从而降低质量管理中的漏洞或者盲点。5.5.1企业应采取事前控制、事中控制、事后反馈的风险控制策略，加强预先防范、同步控制，重视事后

29、反馈，将质量风险降至可接受水平；5.5.2企业采取的具体质量风险控制措施主要有：5.5.2.1加强企业负责人的质量风险意识，引进质量风险管理模式，确定质量风险领导责任人；5.5.2.2建立质量风险管理组织机构，确立质量风险管理制度、操作规程，明确风险管理程序和职责，定期开展质量风险管理评估；5.5.2.3全员参与，加强培训，培养全员风险管理意识；5.5.2.4计算机信息管理系统支持质量风险管理的要求；5.5.2.5加强药品经营各环节的风险控制。5.6公司质管部和各部门人员之间应分享有关风险和风险管理的信息，在风险管理过程的所有阶段进行沟通，充分交流质量风险管理过程的结果并有文件和记录。5.7风

30、险审核：公司应对确定的质量风险提出切实的预防措施，制定相应的应急预案；对已存在的质量风险，要按照应急预案在公司内、外部进行协调和处理；对质量风险的控制效果进行评价和改进。5.8公司应结合质量内审，适时开展质量风险管理的定期审核，从而检验和监控GSP实施的有效性、持续性。5.9 相关记录：公司各环节质量风险管理评估与控制表、药品经营过程的质量风险审核表。（相关记录表格待定）质量风险管理制度3 定义1.1产品生命周期：产品从最初的研发到销售，直至最终停产的所有阶段。1.2危害源：产生危害的潜在来源。1.3风险：危害发生的可能性及其严重程度。1.4决策者：有能力和职权在质量风险管理中做出适当和及时的

31、决策的人。1.5风险评估：系统地组织信息以支持风险管理过程中所做出的系统过程。1.6风险鉴定：根据风险提问或问题的描述，系统地使用信息来鉴定潜在危害源。1.7风险分析：和被确定的危害源有关的风险的分析。1.8风险评价：用定性或定量的方法，将被评估的风险与既定的风险标准进行比较，以确定风险的显著性。1.9风险控制：实施风险管理决策的行为。1.10风险降低：采取措施减少危害发生的可能性和严重程度。1.11风险认可：接受风险的决策。1.12质量风险管理：贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、交流及回顾的系统化过程。2. 程序2.1质量风险管理的原则：质量风险评估的最终目的在于保护患者的利益。质

32、量风险管理是一种以科学为基础，并且切合实际的决策过程，其严密和正规程度与涉及问题的复杂性和关键性相适应。2.1.1组织及人员职责：2.1.1.1质量风险管理工作小组的成员包括风险管理涉及的相关部门的负责人和专业人员以及公司领导。此外，还可以包括外请相关领域的专家（ 例如：研发、工程、生产、销售、注册、和临床方面等）。2.1.1.2由启动质量风险评估事件的部门负责人决定小组成员，决策者一般为质量受权人，风险评估涉及重大的财产投资时，决策者为公司总经理或持有人。2.1.2基本过程：风险管理流程分为五个部分：风险评估、风险控制、风险交流、风险评审和风险回顾。2.2 风险管理流程2.2.1风险评估风险

33、评估是风险管理的第一步。是对潜在危害源的识别和对接触这些危害源造成的风险的分析与评估。包括风险确认、风险分析和风险评价三个部分。主要由相关人员和质量保证人员完成。2.2.1.1风险确认（1）确认某个产品或工艺中会出现什么问题。即系统地利用各种信息和经验，确认工艺、设备、系统、操作等过程中存在的风险。（2）确定研究的过程、产品、问题区域、系统或者研究的对象。（3）识别潜在的风险源。如审计、法规检查、验证过程、定期产品回顾、变更控制、供应商/承包商变更、设施设计和参数、技术转移、改正和预防行动、投诉、产品质量风险评估以及其他风险评估。（4）使用风险识别的工具，包括实地调查(GEMBA)、鱼骨图分析

34、、流程图、险兆事故、内外部审计、经验、历史数据或回顾等，列出所有可能失败的因素，并列出所有发生错误的可能。例如设备停机、故障等，可以使用鱼骨图等工具分析；对于生产工艺，可使用生产流程图进行分析。2.2.1.2风险分析（1）对已经识别出的可能的失败，应逐一列出并评估，首先应确认：问题发生的可能性，问题发生的后果，问题发生的可识别性。（2）对问题的严重性进行评估时，可对所有问题分类，对每类问题制定13分的打分标准，分数越高问题越严重。再对发生的可识别性、可预测性进行评估，例如将发生的可识别性、可预测性分成三个级别，对应13分，分数越高说明越难识别。（3）在整个风险评估过程中，风险分析是最重要的环节

35、，需要质量管理部以及生产管理部共同完成。并且，还要确保所有相关部门都参与评估，所有参与风险分析的人员必须理解风险的评估过程。2.2.1.3风险评价 风险评价是指根据预先确定的风险标准，对已经确认并分析的风险进行评价。即：先通过评价风险的严重性和可能性，从而确认风险的等级。在风险等级划分中，采用定性描述，如“高”、“中”或“低”； 问题发生的可能性，问题发生的严重性，问题发生的可识别性，三项的乘积分数14为低，69之间为中，1227为高。 2.2.2风险控制：在质量风险管理中，风险控制的目的在于将风险降低到可以接受的水平。质量风险控制可以分为风险控制的方法、控制的措施和控制的过程3个方面。2.2

36、.2.1风险控制的方法：质量风险控制方法的着眼点在于人员、硬件和软件三个部分。（1）人员：与产生风险或质量缺陷相关联的工作人员的职业素质、岗位培训、操作水平有关，以此着手采取措施，加以改进或弥补，来控制质量风险的发生。（2）硬件及材料：从厂房、设备、环境以及原辅材料方面找出影响因素着手控制。（3）软件：从与产生风险相关联的文件（例如SOP、工艺规程、检测方法、安全操作规程等方面）进行风险的控制。2.2.2.2风险控制的措施：制定的风险控制措施要符合三个原则：有效、可控、可追溯检查。（1）有效：指控制措施针对性强，有的放矢，治根，能防范风险的再发生。（2）可控：可操作性强，解决实质性问题，不做表

37、面文章。（3）效果显著：在实施了这些措施后能杜绝药害事件的发生，弥补药品的质量缺陷，以提高药品的质量。2.2.2.3风险控制的过程:为规避风险的再次发生，应对药品的生产制造过程，储存、分发、营销的流通过程和医疗使用过程进行全面的控制。控制的过程涵盖了供应链、生产制造、分发流通3个过程的全部。2.2.2.4风险控制的实施一般包括风险降低和风险接受两个部分。（1）风险降低，是针对风险评估中确定的风险，当其质量风险超过可接受水平时，所应采取的降低风险的措施。包括降低风险的严重性和可能性，或者提高发现质量风险的能力。（2）可以采取四项措施降低风险：消除风险发生的根本原因；将风险结果最小化；减少风险发生

38、的可能性；风险转移或分担。（3）在实施风险降低措施过程中，有可能将新的风险引入系统，或增加了其他风险发生的可能。因此，应当在措施实施后重新进行风险评估，以确认和评价风险是否发生新变化。（4)对于所有已经确定风险消减行动计划的执行，必须按照纠正预防行动管理的方法进行。即为每个行动设定明确的行动方案、负责人、完成日期、完成情况，有专人定期跟踪行动完成情况，以确保所有的风险消减行动计划高品质地完成。(5)如果预定的风险消减行动计划需要延期，要经过正式批准，并对延期的风险进行评估，以评估延期对风险是否有影响，会否增加风险的危害性或者发生的可能性等。(6)风险接受:降低风险之后，首先由相关人员对风险降低

39、的结果进行评价和审核，再由质量管理部部长对结果进行评价，评价合格后再由质量受权人对是否风险降低到可以接受的范围内进行最终的确认。(7)对于某些类型的风险，即使最好的质量风险管理手段也不能完全消除，因此，在综合考虑各方面因素后，要做出是否接受风险的决定。(8）在此前提下，我们可以认为已采取了最佳的质量风险管理策略，并且质量风险已经降低到可以接受的水平，不必再采取更严格的整改措施。2.2.3风险交流：风险交流渗透于各个阶段，体现在对内和对外两个方面：对内而言，产品的缺陷以及质量投诉的信息均应在企业内部各相关部门、生产环节相互沟通，做到信息共享，从而引起企业全员对风险的重视、关注、献策、预防；对外而

40、言，应重视风险的级别、危害程度以及控制措施，及时与外界沟通，如通过行业的质量公报等有关传媒进行正面的宣传，对患者和社会进行沟通。具体如下：2.2.3.1沟通要体现在文件上，有记录，可以列入药品的质量档案中，对质量风险评估后的控制措施、整改结果均要以文件记录形式公开，必要时通过媒体对外宣传、发布。2.2.3.2向主管部门和监管部门沟通，争取专业机构的指导，把因药品质量缺陷给患者带来的危害降到最低水平。由授权的质量发言人对外联络沟通。2.2.4风险评审2.2.4.1相关部门汇总、归纳、总结质量风险产生的经验教训，以文件形式供评审使用。2.2.4.2质量部对发生质量风险的过程进行评估，评估风险管理的

41、控制措施能否防止风险的再发生，评估的结果应有文件记录，制定出评估后再检查的措施计划。最终由质量部负责人进行对以上风险过程进行审核，由质量受权人批准。（见质量风险评估表）2.2.5风险回顾：在整个风险管理流程的最后阶段，应审核风险管理结果。风险管理是持续性的质量管理过程，应建立定期回顾检查机制，回顾频率则基于相应的风险水平确定。如果某风险能够满足以下8个条件，则可以认为风险已被正确管理：正确的描述风险；识别根本原因；有具体的消减风险解决方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有负责人和目标完成日期；随时监控行动计划的进展状态；按计划进行并完成预定的行动。应结合新的知识与经验对风险

42、管理事件的结果进行定期回顾，无论是计划内的（年度回顾、自检、审计、变更控制）还是计划外的（偏差、投诉、退回、召回），它们的定期回顾中应体现对质量风险管理过程的结果回顾。2.2.6质量风险管理流程图如下：启动质量风险管理风险识别风险分析风险评价风险评估 风险质量管理的效果/结果风险降低风险认可 风险控制 风险回顾风险沟通 风险交流风险管理工具风险管理工具 风险管理工具 不符合2.3完成上述风险管理的5个步骤即完成了1个管理循环。2.4风险管理工具：质量风险管理工具是实现以上质量风险管理过程的方法。包括正式质量风险管理工具和非正式的风险管理工具。在实施质量风险管理过程中，根据具体情况选择风险管理工

43、具，也可以多种质量风险管理工具结合使用。质量体系中的质量风险管理应用如下：2.4.1质量风险管理在质量保证方面的应用2.4.1.1文件系统：定期检查文件的政策法规符合性和技术符合性，规避公司产品的法规风险；评估起草的必要性和适用性以及明确质量风险控制需重点详细描述部分和复核部分。2.4.1.2培训：依据员工的学历、工作经验、工作习惯和职务说明等情况，并参照以往培训的定期评估结果，确定培训的方法、内容、频率和考核方式；使培训能有的放矢，尽可能减少人作为最大危害源带来的风险；确保员工的培训、经验、资质和健康等条件能达到岗位要求。2.4.1.3质量缺陷：对质量方面的可疑缺陷、投诉、趋势分析、偏差以及

44、超标结果等导致的潜在质量影响进行鉴定、评估和交流，查找出引起缺陷的根本原因，确定合适的纠正预防措施。与监管机构协力，采取适当措施，以解决重大产品缺陷（比如召回）。2.4.1.4自检：根据以下罗列情形确定自检的重点或调整自检的频率和范围。 现有的政策法规要求： （1）公司总体状况及厂房、设施历史； （2）企业质量风险管理水平； （3）C生产场地复杂性； （4）生产工艺复杂程度； （5）产品及其治疗作用的重要性； （6）质量缺陷的数量及严重程度； （7）以往审计/检查结果； （8）设施、设备、工艺及关键人员的重大变更； （9）产品生产历史 （如频率、数量、批次、检测结果）。2.4.1.5产品质量回

45、顾：产品质量回顾时对产品数据有选择性的进行评估并做趋势分析，特别是有偏差或变更的批次，确认偏差的以及变更的效果及其是否有其他新的风险，为回顾结论如产品工艺性能良好或需进行再验证或改变取样等控制提供合理的评估。2.4.1.6变更控制：风险管理为产品生命周期中的过程持续改进提供便利，并通过变更控制得以实施；评估设施、设备、物料、生产工艺和技术转移等变更对产品质量和安全性的影响；确定实施变更需采取的合适的措施，例如：额外的测试、再确认、再验证或是咨询药监管理部门后的备案或补充申请等。2.4.2产品研发中的质量风险管理2.4.2.1风险管理有利于加深对物料属性（pH值、粒径分布，水分含量，流动性）、工

46、艺研究及工艺参数等与产品性能相关知识的理解；2.4.2.2评价物料的关键质量属性以利于制定合适的内控标准；2.4.2.3用药物研发中得到的信息，并参照质量特性的临床意义和过程控制质量的能力等确定合适的规格、关键工艺参数和生产过程控制；2.4.2.4减少质量属性的可变性；2.4.2.5降低产品和物料缺陷，降低生产缺陷；2.4.2.6评估是否有必要对工艺放大和技术转移进行额外研究（比如生物等效性和稳定性）。2.4.3厂房设施、设备和公用系统的设计应基于对产品工艺的需求和产品质量风险的控制。2.4.3.1人流、物流、依工艺流程的平面布局、设施、设备、容器的材质、适当的公用系统（包括纯化水系统、通风和

47、空调系统、压缩空气系统、热水系统、除尘系统等）、密闭生产系统、防鼠设计及设施、消防安全设施等，从而防止混淆，减少污染和交叉污染的可能。2.4.3.2考虑如何对人员、环境、产品进行保护以减少相关危害，如设施工具的用途（如单一产品用或多产品用），清洁要求（每批清洁或连续生产后清洁）以及环境的控制是否满足产品要求等。2.4.4仪器、设备的精度、性能要求，需确认的范围，适当的校准方法，电脑软、硬件的要求，需验证的程度等，应保证符合预期需求及满足产品工艺性能要求，保证关键工艺过程参数的准确、可控。2.4.4.1良好的预防性维护计划和必要的备件库存要求以保证设备、设施的正常使用。2.4.5物料管理中的质量

48、风险管理：供应商选择、审计、评估以降低购进物料的不合格风险，确保能按计划采购合格的物料；存储条件的控制以降低物料在贮存期质量变化的风险。2.4.6生产中的质量风险管理2.4.6.1工艺验证：对产品生产中相关的设备设施、物料、生产环境、生产程序、关键工艺参数等可能对产品质量产生的影响的所有方面进行风险评估，找出产品风险最大的关键控制点，制定措施避免或降低该风险。2.4.6.2确定关键工艺参数以及中间过程取样和监测的频率和内容。2.4.6.3制定合理的生产计划，合理利用资源，避免或降低污染和交叉污染的风险。2.4.7实验室控制和稳定性研究的质量风险管理2.4.7.1实验室应从方法、试剂试液、仪器设

49、备、量器、人员操作、取样、样品管理等方面控制质量风险，确保检验结果的准确可靠，降低实验结果的误差，减少因实验室差错造成的超标结果。2.4.7.2通过稳定性研究，确认产品的复验期和有效期，保证产品生命周期的质量。2.4.8包装设计中的质量风险管理2.4.8.1内包装的选择设计应保证产品有良好的密闭状态，减少环境及外来物质对产品质量的影响。2.4.8.2外包装的设计应能充分地保护好内包装不受到运输、环境等影响。2.4.8.3标签的控制应保证符合法规要求，不产生混淆，给用户提供正确的指导。2.5质量风险管理贯穿于产品设计、研发、技术转移、生产、定期评估、变更的过程中，以客户要求为出发点，持续改进，不

50、断地让客户满意。 附件附件1：风险评估鱼骨图附件2：风险二维矩阵附件3：失败模式效果分析4. 变更历史变更日期版本号变更原因变更内容A版依据2010版GMP要求新增文件附件1：SOR-SMP-ZG-003-01风险评估鱼骨图设备工艺原料结果 人员法律环境 附件2：SOR-SMP-ZG-003-02风险二维矩阵（严重性×可能性） 严重性可能性123455510152025448121620336912152246810112345通常，如果严重性和可能性的乘积为1-4为低风险（绿色区域），乘积为5-9为中风险（黄色区域），乘积为10-25为高风险（红色区域）；风险的优先等级与风险的可能

51、性、严重性、检测性三个指标的乘积成正比。附件3：SOR-SMP-ZG-003-03失败模式效果分析（FMEA）序数排列严重性S可能性P可检测性D风险得分RPN1尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对 产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。很少发生自动控制装置到位，检测错误或错误明显2尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。 偶尔发生通过常规手动控制或分析可检测到错误 3直接影响产品质量要素，或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可

52、导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动。极易发生不存在能够检测到错误的机制风险得分风险等级行动12,18,27高此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风 险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。8,9中此风险必须此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风 险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。适当地降低至尽可能低3,4,6低考虑费用和收益，此风险必须适当地降至尽可能低 1,2微小此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施 确定采取的行动：对 _ 进行风险评估，

53、确定存在的危害源，进行危害分析和控制。 质量风险管理制度11.目的: 制定质量风险的管理制度，把风险导致的各种不利后果减少到最低程度，使产品符合质量的要求。2.依据: 根据药品管理法、新版GSP及其实施细则等相关法律法规规章制定。3.范围：适用于药品经营质量风险的管理。4.责任者: 总经理、质管部、采购部、仓储部、销售部、财务部。5.规定内容:5.1、原则5.1.1 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。5.1.2 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。5.1.3 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。5.2、风险定义：是指不确定因素对目标的影响，通常表现为出现危害的可能性和严重性的综合结果。5.3、质量风险管理定义：是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。5.4、质量风险管理要求5.4.1 应用管理方针、程序实现对药品整个生命周期对目标任务进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、审核、回顾的系统过程，是质量管理体系的一个重要组成部