以磺化杯[n]芳烃为超分子主体的分子光谱学研究

1、论文题目：以磺化杯1x1芳烃为超分子主体的分子光谱学研究专业：药物分析学硕士生：刘海龙签名：指导教师：杜黎明答名：摘要杯芳烃是继冠醚和环糊精之后的第三代超分子主体化合物，以杯芳烃为主体的超 分子化学是目前超分子化学中最活跃的研究领域之一，杯芳烃具有空腔可调节、构象 可变化、易化学修饰等优点而使之在生命科学、材料科学、药物学及超分子化学研究 领域中展现出广泛的应用前景。木论文以超分子化学、药物分析学及化学热力学为研 宄背景，采用荧光分光光度法、紫外分光光度法、核磁共振光谱和密度泛函理论计算 等手段从实验和理论两方面研宂了以水溶性磺化杯/：芳烃为超分子主体与某些客体 分子之间的相互作用，建立了包合

2、物的分子模型，并阐述了包合物的形成机理，为提 高药物的生物利用率和荧光传感器的研制提供了理论基础。具体研究内容如下：1. 简要阐述了超分子化学的概况，回顾了杯芳烃的发展进程并介绍了杯芳烃及 其衍生物的结构特点及与客体分子相互作用的机理，综述了以磺化杯芳烃为主体的识 别作用及在生物医药学领域中应用研宄进展，评述了杯芳烃及其衍生物为主体的分子 识别、分子组装及热力学研宂所取得的重要成果和研宂现状。2. 通过焚光滴定法和核磁共振法研究了超分子化合物磺化杯n芳烧(sca，/7 = 4, 6, 8)与洛美沙星分子(lflx)之间的相互作用。发现磺化杯芳烃与洛美沙星分子作用形 成了化学计量比为1:1的主客

3、体包合物，并且产生强大的荧光猝灭现象。从ph和温度 等方面探讨了影响包合过程的因素及作用力，证实静电作用和结构的匹配效应占据着主 导地位。结果表明，在不同的ph值和温度条件下，合物有不同的结合常数，而且在 相同条件下，结合常数是随着杯芳烃环中酚单元数目的增加而增大的。在温度为298 k 时，ph = 6的britton-robinson缓冲溶液中，磺化杯4芳径、礦化杯6芳烧和磺化杯8 芳烃分別与洛美沙星分子形成的包合物的结合常数为7.49><104、2.38><105和3.96><105 l/mol。同时，根据van'thoff方程测定了包合物的焓值

4、和熵值(as)，从面获得相 应的吉布斯自由能(ag)。负的自由能说明了包合物的包合过程是自发的。此外，屮nmr研究和密度泛函理论(dft)计算解释了主客体之间相互作用的机理，建立了主客 体包合物的分子模型。3. 采用荧光滴定法和核磁共振法研究了磺化杯6芳径(sc6a)与普兽卡因(pc)之 间的超分子作用。并详细探讨了 ph、温度、离子强度和磺化杯6芳烃浓度对包合过 程的影响。在ph = 7.5的britton-robinson溶液屮，随着礴化杯6芳径溶液的逐渐滴 加，普鲁卡因溶液的荧光强度发生了明显的猝灭现象，这说明普鲁卡因与磺化杯6 芳烃形成了稳定的包合物。通过线性双倒数法确立了包合物的结合

5、比为1:1,且计算 出包合物的结合常数为1.29xl04 l/mol。4 nmr光谱证实了普鲁卡因分子的脂肪族 链部分进入sc6a的疏水空腔内，密度泛函理论计算验证了这一说法。4. 采用一种新型的荧光探针滴定法研究了磺化杯4芳烃(sc4a)与三种不同的离 子液体之间的包合作用。发现在ph = 2的水溶液中，黄连碱(cop)仅有微弱的荧光发 射，然而在该溶液中加入磺化杯4芳烃溶液后荧光发射显著增强。据此形成了一种新的 荧光探针体系一磺化杯4芳烃-黄连碱(sc4a-cop)，实验结果表明，分别将三种不同 的1-丁基-3-甲基咪唑鑰离子液体(c4mim+)逐渐加入到该荧光探针体系中时，即可观 察到荧

6、光探针体系的荧光强度剧烈降低。这就说明了通过竞争反应这三种离子液体都能 与磺化杯4芳烃发生包合作用。木文还通过线性方程计算出了三种合物的包合常数。 密度泛函理论计算确立了以上包合物的分子模型。1h nmr光谱证实了这些分子模型的 存在。证实了离子液体的1-丁基-3-甲基咪唑鑰部分进入了磺化杯4芳烃的空腔。【关键词】荧光滴定法；密度泛函理论：磺化杯/?芳烃；洛美沙星； 普鲁卡因；离子液体【论文类型】基础1新仑1.1 弓 ib11.2以杯芳烃为主体的分子识别研究进展21.2.1杯芳烃概述21.2.2杯芳烃的分子识别作用51.3以磺化杯芳烃为主体的分子识别和热力学研究进展91.3.1磺化杯芳烃概述9

7、1.3.2磺化杯芳烃的分子识别和热力学101.3.3磺化杯芳烃在生物医药领域中的应用111 3 4 石121.4本论文的选题背景和主要研宄内容132磺化杯z7芳烃与洛美沙星之间的超分子相互作用研究.152.1 弓 ib152.2实验部分错误!未定义书签。2.2.1头验仅器与错误未定乂书签。2.2.2实验方法错误!未定义书签。2.3结果与讨论错误!未定义书签。2. 3. 1 lflx-sc/7a伍合物的形成错误!未定义书签。2. 32. 32. 32. 32包合物的化学计量学及包合常数的测定错误!未定义书签3包合物的热力学参数错误!未定义书签4 p h值的影响错误未定乂书签5分子模型的理论计算和

8、1h nmr研宄错误!未定义书签2.4结论错误!未定义书签3普鲁卡因与磺化杯6芳烃的超分子作用.错误!未定义书签3.1引言错误!未定义书签2材木-"i*和力错误!未定乂书签,目录3.2.1仪器错误!未定义书签。3.2.2试剂错误!未定义书签。3.2.3实验步骤错误!未定义书签。3.3结果与讨论错误!未定义书签。3. 3. 1 sc6a-pc包合物的形成过程错误!未定义书签。3. 3.2包合物的化学计量比和包合常数错误!未定义书签。3. 3. 3 ph的影响错误!未定义书签。3. 3.4离子强度及sc6a浓度对包合物的影响错误!未定义书签。3.3.5温度的影响错误!未定义书签。3.3.

9、6包合作用的机理错误!未定义书签。3.4结论错误!未定义书签。4采用新型荧光探针检测离子液体与磺化杯4芳烃的超分子相 互作用错误!未定义书签。4.1引言错误!未定义书签。4.2实验部分错误!未定义书签。4. 2. 1化子和仅器错误未定乂书签。4.2.2实验过程错误!未定义书签。4.3结果与讨论错误!未定义书签。4.3.1 cop与sc4a的包合作用错误!未定义书签。4. 3.2离子液体对cop-sc4a包合物形成的影响错误!未定义书签。4.3.3分子模型的理论计算和1h nmr研宂错误!未定义书签。4.4结论错误!未定义书签。1绪论 1.1引言超分子化学作为一门新型的交叉学科，其主要研究对象是

10、复杂有序且具宥特定功能的超分子 体系|。这种体系的独特之处在于它是由两种以上的化合物通过分子间的非共价键相互作川（如 静电作用2氢键作用31、ph离子阴离子-k, k-71相互作用+7、范徳华相互作用2、疏水作用 8、溶剂化和晶体紧密堆积而形成的分子聚集体。从分子化学到超分子化学的基本特征如图1-1 所示。a合成广/姗结、cd分子单元a.b.c.d起始物分子化学z，受体底物紀位分子间结合超分子子组装分子器件>超分子x器件多分子分识别转换雌超分子化学图1-1从分子化学到超分子化学的基本特征作为超分子化学的核心、分子组装的基础，分子识别广泛应用于生物化学、材料化学及信息 化学等领域。研宄分子

11、识别过程，关键是要搞清楚分子间是如何以弱相互作用为基础发生协同、 加和，之后又是如何产生选择性的。分子组装则是在分子识别的基础上，形成有秩序、有层次、 有规则的组装体，它是筑复杂生物结构的基础。组装体与原来的结构单元性质差异很大。目前分 子组装有几种方式：模版效应、a组装和自组织等。通过分子组装过程和组装体的研宂，得到超 越天然的人工体系是超分子化学的重要目标。经过多年的不断探索与发展，超分子化学领域的研究先后经历了分別以冠醚、环糊精及杯芳 烃为代表的三代超分子主体化合物，此外还有对新型大环化合物卟啉、葫芦脲、酞普、环多肽和 环番等的研究工作（图1-2）。1.2以杯芳烃为主体的分子识别研究进展

12、 1.2.1杯芳1 烃概述被誉为继冠醚和环糊精之后的“第三代超分子主体化合物”一杯芳烃是具有独特空穴结构的 “新型”大环化合物，它能通过多种超分子作用选择性地包结众多分子和离子客体。更为重要的 是，在杯芳烃的上缘或下缘引入适当的功能基团后，便可作为高选择性配体应用于化学领域，这 点引起了化学家们极大的兴趣。杯芳烃的应川涉及到化学传感器、分子开关、分子机器、分子催 化、药物载体、药物缓释等众多研宄领域其中，在药物载体和药物缓释方面的应用研究已 逐渐展现了重要价值14。目前，杯芳烃的研究正逐步并发展成为一门新兴学科一杯芳烃化学。杯芳烃的发现最早可追溯到1872年德国化学家baeyer15对苯酚和甲

13、醛水溶液加热反应的研 宂，但受当时分析手段的限制，未能证实产物的真实结构。70年代，kammerer等通过线状低聚 物w环合成了杯/<|芳烃，但因该方法步骤长、产率低，所以未能引起科学家们的重视。直到20 世紀70年代末，gutschel6等通过严格控制实验条件成功地建立了杯n芳烃的高效率一步合成 法，并在其性能方面幵展了系统且深入的研究，至此杯芳烃才进入研究者们的视线。由苯酚与甲 醛经缩合反应而生成的一类环状低聚物就是杯芳烃(图1-3)。由于其环四聚体cpk模型在形状 上与称作calix crater的希腊式洒杯相似(图1-4),因此美国化学家gutsche将这类环状低聚物 命名为杯芳

14、径(calixarene)。oh图1-3杯o芳轻的一步合成方法(/? = 4,5, 6, 8)图1-4化合物的cpk模型与希腊式酒杯由于构象不稳定，杯芳烃在熔液中以多种构象共存。然而，构象直接决定杯芳烃及其衍生物的包合性能，因此杯芳烃构象的确定，以及在合成中如何获得具有稳定ii特定构象的杯芳烃及其 衍生物，在超分子化学中具有重大的研宂意义。70年代后期，随着1hnmr、ms、电子显微镜、 x-ray等先进测试技术的广泛应用，人们对杯芳烃结构的认识才逐渐清晰。x-ray晶体结构分析 结果证实，在固态时，对叔丁基杯4芳烃以杯状形态存在，它的4个酚羟基处于同一平面上|7。 0讲1等181将这种构象称

15、力锥（杯）式（cone）构象；而在溶液屮，除了杯式构象，杯4芳烃 的苯酚单元还可以通过芳香基团围绕与亚甲基桥相连的碳原子翻转，根据不同苯酚单元的翻转表 现出其它三种构象分别为：半锥（杯）式（partial cone）、1,3-交替式（l，3-alternate）和1，2-交 替式（1,2-alternate）（图 1-5）。图1-5对叔丁基杯4芳烃的四种常见构型!h nmr谱是确定杯4芳烃在溶液中构象的最有力的工具。对于杯式构象的杯4芳烃，较 低温时（约低于2ctc）,杯4芳烃桥上的亚甲基质子的1h nmr表现出一对双峰，而在较高温 时（约高于60°c）则表现出一个尖锐的单峰。这是由

16、于以核磁共振的时间尺度，高温时两种互 为镜像的杯式构象之间转化速度快，低温时相互转化较慢。上述现象可用于鉴定杯芳烃分子的杯 式构象。杯4芳烃另外三种构象的亚甲基质子的化学位移较复杂，并且都有各自的特征峰，四种构象中亚甲基桥上质子的4 nmr信号峰谱型见表1-1。表1-1杯4芳烃的构象和亚甲基桥上质子的氢谱谱型构象谱型锥（杯）式（cone）一对双峰半锥（杯）式（partial cone）两对双峰（1:1）或一对双峰加一单峰（1:1）1，3-交替式(1,3-altcrnatc)一甲.峰1，2-交替式(1,2-alternate )一单峰加两组双峰（1:1）与杯4芳烃相比，杯5、杯6、杯8芳烃随着环

17、径的增大，其空间自由度也越大，构象就 更为复杂多变。经研宂证实，杯5芳烃在溶液中与固态时都以“锥式”构象存在19，杯6芳烃 在低温吋采取近似锥式或“翼式”构象杯8芳烃在晶体屮以“褶状环”构象存在21此外， 对于杯4芳烃，我们可以通过在其下缘引入尺寸较大的取代基122上缘或下缘引入不同类型的 桥链l23j（如阁1-6）、与金属离子的配位包合作用l24j（如图1-7）或通过分子内/间的氢键作用25j来固 定其构象（如图1-8）。而对于杯6和杯8芳烃，由于构象间转换的自巾度相对较大，所以在下缘引入较大的基团也难以达到同定这类大环化合物构象的效果26,只能采取上缘或下缘进行桥联 的方法，因而对构象的固

18、定化研宂更为复杂。图1-6几种构象固定的桥链修饰的对叔丁基杯4芳烃图1-7金属离子诱导的杯芳烃构象变化r«ch2c(o)och2ch3x»o,s图1-8通过分子内氢键或分子间氢键固定杯芳烃构象溶解性较差是杯芳烃的一大缺点，但是某结构的灵活多变以及易于修饰性，使得我们可以在 它的上缘或下缘接入各种功能基团，从而使其功能化，故在与客体分子（如中性分子、金属阳离 子、阴离子）结合时杯芳烃表现出优于冠醚和环糊精的选择性，在超分子化学领域有重要应用。 作为第三代超分子主体化合物，杯芳烃的分子结构有以下优点：（1）它是一类含有苯环的低聚物， 具有良好的疏水性空穴结构，0前己合成了具有不

19、同空穴大小的杯芳烃：（2）可以对它进行功能 化修饰，从而获得众多的功能性杯芳烃衍生物；（3）能与离子型化合物、中性有机分子等通过超 分子作用形成主客体包合物，从而使其具备输送离子和进行分子识别的功能；（4）通过化学修饰 之后可获得溶解性较好的杯芳烃衍生物，以便进一步扩展杯芳烃的应用领域；（5）具有熔点高、 热稳定性好和较高的化学稳定性。基于杯芳烃的上述特点，近些年來，有关杯芳烃在液膜传输、络合萃取、分子探针、分子器 件、传感器等领域101627_30己収得了一些有价值的研究成果。随着研宄的不断深入，作为一类重 要的超分子主体化合物，杯芳烃在生命科学、催化反应、分析分离、离子载体、环境化学、医药

20、 科学等众多领域及其交叉领域都显示出其特殊的价值和诱人的潜在应用前景。1.2.2杯芳烃的分子识别作用对杯芳烃引入适当的功能基团使其功能化，从而得到功能性主体化合物，这类主体化合物能 够借助氩键、静电作用、范徳华力、疏水作用、阳离子-k作用、71-71堆积作用以及诱导锲合等非 共价键协同作用来识别客体，从而实现配位包合、催化和能量转换等特殊功能。经功能化后的杯 芳烃及其衍生物，可以形成以杯环为骨架的带有亲脂性、亲水性和离子载体的具有高度选择性的受 体，能与屮性有机分子、阳离子以及阴离子等不同大小、不同性质的客体分子相互作用，形成主一 客体或超分子包合物。杯芳烃的包合作用取决于杯环的大小、构象及环

21、上取代基的性质，且由于杯 环的柔韧性而具有特别良好的诱导适应能力31。对中性分子的识别：设计合成对中性分子具有识别功能的人工受体是生物有机化学中具有挑战 性的课题之一。20世纪80年代中期以来，gutsche等16、1732%几个研究组分别报道了杯芳烃及其衍 生物能识别并包合多种中性有机分子（如鉍仿、苯、甲苯、二甲苯、苘香醚、丙酮等）形成稳定 的包合物。其包合形式为形成内式（endo）或外式（exo）两种类型的包合物。其屮，氢键作用、静电 作用和疏水作用是分子识别的主要驱动力，而空穴大小，几何匹配则是主要的选择依据，冋时杯 芳烃上、下缘取代基的数目、种类的不同以及构象的变化对识别亦有影响。mc

22、kerve/361等在1986年首次报道了对杯芳烃衍生物与非芳香客体乙腈形成化学计量1:1的 笼形包合物。1996年，hamann等37研究了带有脲基官能团的杯4芳烃通过头-尾氢键作用形成 的二聚体能够与氟取代苯形成1:1的包合物。将金刚烷基团和苯环混合引入到杯 4芳烃酰胺的上缘，考察了它与水、二甲亚砜、毗嗪、哒嗪和乙腈等客体的相互识别作用，研 究结果s示，上述基团的引入导致了杯芳烃构象的改变，使杯芳烃屮的氨基与客体分子的作用发 生了变化，从而产生较大差别的包合常数以达到识别的目的。11（11一比等39通过研究杯芳烃衍 生物对no2/n2o4的识别作用（图1-9）发现形成了具有570 rnn波

23、长的发光体，这是由于杯芳烃将反应的no+阳离子包合到它的空腔部从而形成了一种能够发光的包合物。这类杯芳烃可应用于 储存亚硝基化合物的聚合物膜上。图1-9杯芳烃与no2/n2o4的包合模式对金属阳离子的识别：杯芳烃本身具有紧密相邻的多个羟基和一个k体系空腔，使杯芳烃及其 衍生物几乎能与所有的金属形成包合物，并展示出独特的性能，因此杯芳烃类主体化合物被广泛 应用于对主族金属、镧系、锕系以及过渡金属元素的识别研宂。1烈等4()在液膜迁移实验的研宂基础上，报道了对叔丁基杯n芳烃(zz = 4, 6, 8)对li+、 na rb cs1和ba24等金属阳离子的包合行为。结果显示，在屮性溶液屮，对叔丁基杯

24、芳 烃不具有离子载体功能，而在强碱性溶液中则对碱金属离子具有明显的配位包合作用。尽管这类 杯芳烃对碱金属阳离子有识别作用，却没有对碱土金属离子表现出有效的包合(表1-2)。同时， 研究者还通过控制实验，检测了对叔丁基苯酚对这些离子迁移的影响，发现这一单体对离子无迁 移作用，因此证实是杯芳烃的环状结构起了主要作用。表1-2杯芳烃对碱性溶液中的阳离子的迁移(mobs"1 / m2xl08)金属阳离子对叔丁基杯4芳烃对叔丁基杯6芳烃对叔丁基杯芳烃li+102na+2229<0.71310rb+671340cs+260810996ba2+1.63.21<等41，42合成了一种无荧

25、光的1，3-交替式的杯4双冠酿，在其屮加入ag与氮杂冠醚单 元配位后产生了剧烈的荧光，继续加入k+,发现荧光强度减弱甚至消失(图1-10)。这主要是由于k+、ag+离子之间静电排斥，使得ag+解离，k+与冠醚配位。该方法将成为k+、ag+离子选 择性识别的有效途径。non-fluorescentfluorescentless-fluorescent图1-10杯芳烃双冠醚对k+-agt离子的选择性识别过程beer等43研究了四醚链桥连对叔丁基杯4芳烃衍生物与10倍量的碱金属（li+、narb+和cs+）碘化物包合，发现仅有k+与杯芳烃接近完全包合，且在包合过程屮，k+首先与杯芳 烃骨架通过阳离子

26、-k作用结合形成一个中间体，然后再进入到4条醚链围成的空穴中，生成稳定 的包合物（图1-11）。因此，这类杯芳烃主体有可能作为钾离子的选择性离子通道。在此研究基 础之上，beer等又合成了双醚链桥连的杯4芳烃二醌衍生物144,45,并通过一系列的研究证明了 这类氧化一还原受体对cs+和rb+阳离子展现出惊人的选择性和良好的电化学识别效应，可作为 cs+和rb+选择性氧化一还原离子载体。综上所述，杯芳烃及其衍生物对碱金属和碱土金属离子具有选择性识别作用，是输送阳离子 的理想载体。一般杯芳烃空腔大小与它和离子的亲和力以及选择性的关系的规律可概括为：（1）杯芳烃环空腔大小和离子大小的匹配性；（2）杯

27、芳烃构象和阳离子大小的配位选择性。近年來，以杯芳烃作为主体分子从而对过渡金属离子的选择性识别作用引起了人们的广泛关注，这主要归因于杯芳烃及其衍生物能够与过渡金属（如ti、fe、ni、mo、w、cu、zn、ag、 pd等）形成包合物，其化学计量比可以为li、l2或2:2。目前，己有许多研究小组46"49在这方 面做了大量的工作，并取得了很好的研究成果。杯芳烃对镧系和锕系金属离子的选择性识别作用，大大有利于镧系和锕系金属的富集、分离 和提纯。刘志莲等l5q采用uv-vis吸收光谱法研究了杯4芳烃衍生物（含两个苯并螺吡喃基团） 对镧系金属离子的识别性能。研宄发现，杯4芳烃衍生物的吸收光谱蓝

28、移/吸光强度随着搁系金 属离子半径的减小而增大/强，说明杯4芳烃衍生物（含两个苯并螺毗喃基团）下缘的空腔尺寸 能与半径较小的镧系金属离子相匹配。并且由于静电作用，螺毗喃基团上的离域电荷分布受到了 金属离子的影响，促使其吸收光谱蓝移。此外，arnaud-neu等51采用电位法测定了甲醇洛液屮 一系列可解离的对叔丁基杯芳烃衍生物对pr3+、eu3 yb3 th4+离子的包合作用，研究发现对 于同一个杯芳烃受体，形成包合物的稳定性随阳离子电荷数的增加而增大，因此杯芳烃对th4+ 的结合能力比对其他儿种三价稀土离子都强，且这些包合物也分别比相应的碱金属和碱土金属包 合物稳定。杯芳烃衍生物还对有机阳离子

29、有识别作用。如01（:1等52率先研宂了在乙腈溶液中杯芳烃 衍生物与烷基胺的包合行为。这一过程从从本质上认为是杯芳烃负离子对有机阳离子的识别过 程。harrowfield等531分別采用1h nmr和uv-vis吸收光谱法研究了对叔丁基杯8芳烃负离子在 乙腈溶剂中与季胺盐和叫甲基季胺盐阳离子的选择性识别作用。jang等54j合成了一种新型的杯芳烃衍生物，能够包合多种脂肪族二乙酸盐，尤其是对庚二 酸盐具有较髙的选择性，不仅能够与之形成1:1的包合物（图1-12）,而且可以在苒他脂肪族二 乙酸（如丙二酸、琥珀酸盐、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸盐等）存在的同时，实时检测庚 二酸盐。图1-12杯芳烃

30、衍生物与庚二酸盐的包合模式对阴离子的识别：尽管杯芳烃对阴离子也有一定的选择识别能力，但是这方而的研宄目前还不多，这主要归因于杯芳烃自身的结构及电荷特征，导致未修饰的杯芳烃对阴离子无亲和性。但 是，只要经过带有阳离子、酰胺、冠醚、硫脲的基团修饰后，杯芳烃对阴离子也能表现出很好的 识别能力。这种识别能力主要通过氢键作用和静电作用來完成的。t. untulani等55在杯4芳烃上缘导入脲基结构后，对其进行离子识别研宂，发现它与叫种明 离子nof、br_、cl_、h2po4_包合的包合常数是逐渐增大的。atwood等56设计并合成了一系列 杯芳烃有机金属化合物，这种由杯芳烃分子提供苯环与金属形成夹心式

31、的金属-k配合物，使杯芳 烃空腔由富电子性空腔转变为缺电子性空腔，并且使酚羟基的酸性增强，从而能够选择性的包结 富电子的阴离子。1.3以磺化杯芳烃为主体的分子识别和热力学研究进展1.3. 1磺化杯芳轻概述众所周知，大多数的生命过程都是在水环境中进行的。然而，杯芳烃水溶性差，甚至在有机 溶剂屮的溶解度也不大，因此这个缺点在很大程度上限制了杯芳烃的发展。可喜的是，我们可以 通过在杯芳烃上引入功能基团，使其功能化，从而获得其它优异的性能。作为极其重要的水溶性 杯芳烃，磺化杯芳烃的合成是这一领域中的重大突破。它在水溶液中的溶解度达到了 0.1 mol/l 57,更为重要的是当其浓度高达50 g/l时，

32、仍然没有显现出任何溶血毒性58,59,具有非常良好 的生物兼容性。并且磺化杯芳烃上缘的磺酸根提高了杯芳烃整体的电荷密度，更利于杯芳烃与阳 离子（有机或无机）间产生静电作用以及氢键作用，从而进一步增强了杯芳烃主体对客体分子的 包合能力。水溶性磺化杯芳烃的优异性能吸引了越來越多的研宂者，成为杯芳烃化学中最为重要 的分支。磺化杯芳烃（图1-13）,能够通过与客体分子间的非共价键弱朴i互作用（疏水作用、静电作 用、氢键相互作用、范徳华力作用、c-h7c作用以及阳离子7t作用等）来识别客体分子，从而实 现在晶体工程、两亲分子、催化、生物医药化学领域屮的特殊功能。近些年来，磺化杯芳烃在传 感探针、微反应器

33、及模拟酶等诸多领域屮的应用都取得了巨大的发展。例如，shinkai60等系统 研宂了水溶液中磺化杯芳烃与乙酰胆碱间的竞争包合行为，结果证明磺化杯芳烃nj以作为理想的乙酰胆碱探测器（图1-14）。sc4a: x = ch2，w = 4 tsc4a: x = s， z? = 4 sc5a: x = ch2, n = 5 sc6a: x = ch2, z? = 6 sc8a: x = ch2, w = 8亲水疏水糸水图1-13常见磺化杯芳烃的结构图1-14手性乙酰胆碱的检测到h前为止，有四种合成磺化杯芳烃衍生物的l61j途径。用直接磺化的方法能够得到简单的 磺化杯芳烃，即将对叔丁基杯芳烃或脱叔丁基杯

34、芳烃化合物直接与浓硫酸在加热的条件下进行反 应而得到磺化产物；第二种方法是先制得磺化杯芳烃，然后再在酚羟基上修饰特定的功能基团； 第三种方法则是在杯芳烃的一个或多个酚羟基上修饰特定的功能基阴后再进行磺化反应；最后一 种方法是当杯芳烃下缘带行对浓硫酸敏感的功能基团时，我们耑要用氯磺酸代替浓硫酸来对其进 行磺化，从而得到目标衍生物（图1-15）。0h图1-15磺化杯芳烃衍生物的合成路线图（其中x =川2或3,n = 4, 5, 6, 8, r =功能基团）1.3.2磺化杯芳烃的分子识别和热力学磺化杯芳烃是具有高度选择性的主体分子，能和离子、中性分子（如有机阳离子、金属阳离 子、染料分子、氨基酸与肽

35、、小性有机分子、生物和药物分子）等客体分子通过超分子作用包合,开阔了分子识别的领域。在杯芳烃及其衍生物的上缘引入磺酸基不但改善了它们自身的溶解性， 也一定程度上改变了杯芳烃与很多客体分子的包合性能，增强了分子识别的选择性，使其能更好 地在各种溶剂中与客体形成包合物，在溶液状态下具有分子识别功能。在众多客体分子中，有机 阳离子与磺化杯芳烃的包合行为是最为广泛的体系之一。st6demanf62631和bonal64651等利用等温量热滴定(itc)法研究了酸性条件/屮性条件下磺化 杯4芳烃与脂肪胺的包合行为。结果示磺化杯4芳烃上缘带负电荷的磺酸根能将客体包合在 其附近。这主要是由于杯芳烃富电子空腔

36、及磺酸根与客体铵阳离子发生相互作用从而产生有利的 焓变来驱动包合过程的进行。而且随着客体烷基链的增长，主客体之间的熵损失逐渐增加，包合 常数逐渐减小。shinka66'67bs过1h nmr滴定法研宂了磺化杯/?芳烃( =4, 6, 8)对苯基季铵盐及金刚烷基 季铵盐的包合行为。*h nmr数据分析显示，sc4a、sc6a与客体能形成1:1的包合物，而sc8a 与客体形成l2的包合物，并且发现只有锥式构象的杯芳烃才能较好的与客体包合，热力学研究 表明，sc4a包合物的形成是焓驱动的，而sc6a和sc8a则是熵驱动的，sc4a主要驱动力是静电 相互作用，sc8a的主要驱动力是疏水相互作用

37、，而sc6a则是静电和疏水二者相互作用的结來。刘育课题组采用荧光光谱法考察了磺化杯n芳烃=4, 6, 8)与吖啶红染料的分子识别68691 (如图1-16)，发现主-客体包合物的稳定性随主体空腔尺寸的增加而增强，即sc8asc6asc4a， 这与吖啶红拥有较大分子尺寸有关。对于主客体包合的荧光行为，磺化杯n芳烃(n = 4, 6, 8)与吖 啶红包合时荧光都会发生淬火现象，而下缘酚羟基被丁烷化的sc6a对吖啶红的荧光有增强作用。 这是由于氢键作用、疏水作用和静电作用的协同效应。h3chn叫1sc"a，" = 4,6,8sc6buacridine red(ar)如图1-16磺

38、化杯芳烃与吖啶红的分子结构综上，磺化杯芳烃富电子空腔能与有机阳离子通过k-k作川及c-h-k作用形成包合物，同 时主体上缘的sof作为额外的包合位点，与有机阳离子存在静电作用或氢键作用，两部分作用力 加和协同使磺化杯芳烃对有机阳离子表现出了高的选择性和强的包合能力。1.3.3磺化杯芳烃在生物医药领域中的应用磺化杯芳烃是一种具有低毒性和许多生物活性的水溶性大环化合物，它具有抗菌活性、抗血栓 活性和酶抑制作用，在生物医药化学领域fv(x71具有着潜在的应用前景和价值。尤其是它们在制药领 域中与具有药理活性化合物的包合应用受到了医药界的广泛关注。从1990年起，许多科学工作者通过4 nmr、hplc

39、和itc等手段研究了磺化杯芳烃及其衍生物 在溶液状态下与不同的氨基酸的包合作用72。研究表明，在所有氨基酸中，sc4a与带有正电荷的精 鉍酸和赖鉍酸之间形成kl的包合物的包合常数最大。4 nmr研宂证明氨基酸的脂肪族侧链或芳环 部分被包入了磺化杯芳烃的空腔。ftc实验结果表明了包合过程是由有利的焓变驱动的，同时还伴随 着有利的嫡变。sc6a、sc8a得到了与sc4a相同的选择性和热力学行力，只是sc8a与精氨酸和赖 氨酸形成了化学计量比1:2的包合物。磺化杯芳烃对atp的水解具有催化作用17'而且磺化杯芳烃还可以与蛋白质键合，例如与牛血 清蛋白的键合。不过键合的强度随着杯芳烃空肸的增大

40、而减小，b|jsc4asc6asc8a。这拓展了 水溶性杯芳烃在分子识别和生命科学领域的应用范围。磺化杯芳烃与具有药理活性的药物分子作用形成主-客体包合物，一方面可以增加药物的生物利 用度，另一方面可以减少生物活性分子來降低药物本身的毒性，具有潜在的发展前景74。杨等75最 近研究发现，利用磺化杯芳烃可以在酸性水溶液中使三种几乎不溶于水的药物（心痛定、速尿灵和 w螺杀）产生增溶效果。刘育研宄组通过研宄磺化杯芳烃和拓扑替康、伊立替康、百草枯和敌草快等 药物的包合行为76_7'表明磺化杯芳烃不仅可以提高药物的水溶性和药理活性，而且还能降低药物 的毒性，这些在医疗领域有着十分重要的意义。1.

41、3.4磺化杯芳烃的分子组装刘育等人79利用磺化杯5芳烃包结1-胺甲基芘（pma）,形成双分子层囊泡（图1-17），该囊泡 可以包结抗肿瘤药物阿霉毒，将药物载入细胞，在一定温度下，该囊泡可以自动解聚，起到药物靶 m释放的功能。图1-17磺化杯5芳烃包结1-胺甲基芘形成分子囊泡及载药过程7'1.4本论文的选题背景和主要研究内容综上所述，以磺化杯芳烃为主体的超分子化学研究仍是0前超分子化学研究领域的热点之一， 尤其在分子识别、晶体工程和生物医药化学等方面具有广泛的应用价值。对于0前备受关注的喹诺 酮类药物和卡因类分子，研究人员虽然采用一些手段对其与杯芳烃的包合行为进行了一些研究，却 罕见采用

42、光谱法、密度泛函理论计算和核磁光谱相结合的方式对其与磺化杯芳烃包合行为进行研宄。 为了深刻揭示磺化杯芳烃的识别机理，本论文主要采用荧光分光光度法、紫外分光光度法、核磁 共振波谱法以及密度泛函理论(dft)计算分子模拟等手段，从实验和理论两方面研宄丫主体磺化 杯芳烃与客体喹诺酮类药物、麻醉剂分子之间的包合行为；同时还研宂了在不同ph的磺化杯4芳 烃溶液中待测物离子液体与被包合的黄连碱竞争，进入磺化杯4芳烃空腔的行为。此外对所研究的 包合物结构，包结稳定性和热力学等方面进行了探讨，进一步优化了客体分子药物的给药效果。具 体研究内容如下：(1) 分别系统地从ph、温度等方而利用荧光滴定法研宄水溶性磺化杯4, 6, 8芳径(sca)与喹 诺酮类药物洛美沙星分子(lflx)之间的相互作用和识别能力，并计算包合物的包合常数和热力学参 数，测定他们的包合比。同时采川1h nmr光谱技术和密度泛函理论计算探讨主客体之间相互作用的 机理，建立主客体包合物的分子模型。(2) 通过荧光滴定法考察磺化杯6芳径(sc6a)与普鲁卡因(pc)之间的超分子作用。从ph、温 度、离子强度和磺化杯6芳烃浓度等方面详细探讨影响包合作用的因素。进一步以1h nmr光谱技 术和密度泛函理论计算研宄包合机理，确立包合物的