PKPD在抗菌药物应用中的指导作用

1、1会计学PKPD在抗菌药物应用中的指导作用在抗菌药物应用中的指导作用23研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是药物浓度与抗菌效应的关系研究的是药物浓度与抗菌效应的关系抗菌机制抗菌机制抗菌药物抗菌药物细菌细菌PAE（h）in vitroin vivo 干扰细菌细干扰细菌细胞壁的合成胞壁的合成-内酰胺类内酰胺类革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌121261 影响细菌蛋白影响细菌蛋白质的合成质的合成氨基糖苷类氨基糖苷类喹诺酮类喹诺酮类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素利福平利福平革兰阳性球菌革兰阳性球菌26410革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌262

2、8这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和抗菌浓度变化的相关性。抗菌浓度变化的相关性。药代动力学药代动力学(PK)(PK)Cmax(血药峰浓度血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度血药谷浓度)AUC0-24T1/2V(分布容积分布容积)CL(清除率清除率)药效学药效学(PD)(PD)MIC(最低抑菌浓度最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应抗生素后效应)PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC

3、%TMICPKPD是将药动学与体外药效学的参数综合，是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病原体反映致病原体-人体人体-药物三者之间相互关系。药物三者之间相互关系。8 （ （g/mL） ）CmaxMICTime above MICCmax / MICAUC / MICAUCBC突变选择窗突变选择窗MSW防突变浓度防突变浓度防突变浓度防突变浓度分分 类类PK/PD 参数参数 药药 物物时间依赖性时间依赖性（短（短PAE）%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧

4、啶时间依赖性时间依赖性（长（长PAE）AUC24h/MIC链霉素、四环素、万古霉素、替链霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素考拉林、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAE）AUC24h/MIC Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类药物药物获最佳疗效获最佳疗效减少耐药产生减少耐药产生氨基糖苷类氨基糖苷类或或氟喹诺酮类氟喹诺酮类轻症：轻症：Cmax/MIC90810重症：重症：Cmax/MIC9012或或肺炎链球菌肺炎链球菌AUC24h/MIC 2530严重严重GNB感染：

5、感染：AUC24h/MIC90100125Cmax/MIC9010或或GNB:AUC24h/MIC90100 GPC:AUC24h/MIC9030内酰胺类内酰胺类TMIC9040%50%血清中抗菌药物浓度血清中抗菌药物浓度致死致死量量中毒浓度中毒浓度治疗浓度治疗浓度无效浓度无效浓度最小中毒量最小中毒量常用量常用量极量极量最小有效量最小有效量10ug/ml耐药菌耐药菌敏感菌敏感菌治治疗疗安安全全范范围围不同菌株不同菌株MIC(ug/ml)5ug/ml3ug/ml人体血清治疗浓度人体血清治疗浓度25ug/ml人体血清抗菌药物（庆大霉素）浓度与不同菌株人体血清抗菌药物（庆大霉素）浓度与不同菌株MIC

6、MIC的关系的关系PK：（健康人或病人）（健康人或病人）PD：MIC （医院或地区）（医院或地区）以以PK/PD靶值为标准，靶值为标准，筛选方案筛选方案计算药效学模型计算药效学模型（AUC:MIC, TMIC)PK 特性特性MIC达标概率达标概率(target attainment，TA%)24Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h有效率有效率90% 耐药突株耐药突株减少肾、耳毒性（谷浓度）减少肾、耳毒性（谷浓度）良好细菌学疗效良好细菌学疗效良好细菌学疗效良好细菌学疗效左氧氟沙星给药量左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC

7、24h/MIC9014.421.938.3左氧氟沙星左氧氟沙星500mg qd是治疗是治疗CAP的合理给药方案的合理给药方案肺炎链球菌：肺炎链球菌：Cmax/MIC905 ；AUC24h/MIC90 2563对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用杀菌作用)参数参数肺炎链球菌肺炎链球菌(21株株)流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌(45株株)MIC90 (mg/l)10.5Cmax (g/ml)5.15.1AUC24h (g h/ml)5959Cmax/ MIC905.110.2AUC24h/ MIC9059118AUC/MIC：G+菌菌30，G-菌

8、菌100，提示能获得良好临床疗效。，提示能获得良好临床疗效。Cmax/MIC：肺炎链球菌：肺炎链球菌5能有效防止耐药发生。能有效防止耐药发生。Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233；Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253优化优化-内酰胺类治疗内酰胺类治疗: 最大化最大化 T%MIC增加给药剂量增加给药剂量不增加剂量情况下不增加剂

9、量情况下增加给药频率（次数）增加给药频率（次数）延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是的液体，但是点滴时间由点滴时间由0.5h延长至延长至3h (0.5 hr3hr)Thomas P. Lodise，CID 2007:44 (1 February) 357Time above MIC （在（在24h中的）中的）0.5g42.3h4381.0g23.1h226Time(h)Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.给药方案给药方案谷浓度谷浓度（mg/L）AUC24h/

10、MICMIC=1（mg/L）MIC=2（mg/L）1g q12h5-102501252g q12h或或1g q8h15-20400-Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925* 不能测定血药浓度时新生儿、早产儿避免使用；不能测定血药浓度时新生儿、早产儿避免使用；* 危及生命感染时治疗浓危及生命感染时治疗浓度范围；近年来度范围；近年来IDSA等提出谷浓度宜为等提出谷浓度宜为10mg/L，严重感染：，严重感染：1520mg/L42 （ （g/mL） ）CmaxMICTime above MICBCMIC升高升高时间依赖性抗生

11、素：时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短明显缩短浓度依赖性抗生素：浓度依赖性抗生素： Cmax/MIC目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效制定最宜给药方案 （给药剂量、间期、给药方式、疗程）当今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.1.甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)(MRSA)2.2.万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌(VRE)(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)(VRSA)3.3.产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4.4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌

12、高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5.5.碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6.6.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（KPCKPC、NDM-1)NDM-1)当今世界主要的MDR 、PDR、XDR1.1.甲氧西林耐药金葡菌甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)(MRSA)2.2.万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌(VRE)(VRE)和金葡菌和金葡菌(VRSA)(VRSA)3.3.产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4.4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆

13、菌高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5.5.碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6.6.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（KPCKPC、NDM-1)NDM-1)西班牙13家三甲医院2004.102006.1Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.尿路尿路/血管置管血管置管使用抗菌药物使用抗菌药物曾住院曾住院2或或3种抗菌药物联用种抗菌药物联用糖尿病糖尿病气管插管气管插管肿瘤肿瘤肾功能衰

14、竭肾功能衰竭免疫缺陷免疫缺陷曾入住曾入住ICEmerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589抗菌药物对产抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0 Q12h3.0 Q8h MIC % 2 8 4 18 8 30 16 17% 32 15% 64 2% 耐药耐药10%舒普深舒普深(1:1) 2g q12hMIC%TMIC*649 3223 1637 851 465 280 194 0.5108 0.25122 0.125136 0.0625150 舒普深舒普深(2:1) 3g q12hMIC%TMIC*6422 323

15、5 1648 862 475 288 1102 0.5115 0.25128 0.125142 0.0625155 舒普深1.5g说明书；REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 *基于舒普深药代动力学参数计算。TMIC比较显示，给药方式优先度为比

16、较显示，给药方式优先度为 3g q12h 2g q12h舒普深舒普深(1:1) 2g q6hMIC%TMIC*6417 3246 1674 8102 4131 2159 1187 0.5216 0.25244 0.125272 0.0625301 舒普深舒普深(2:1) 3g q6hMIC%TMIC*6443 3270 1696 8123 4150 2176 1203 0.5230 0.25256 0.125283 0.0625310 *基于舒普深药代动力学参数计算。舒普深1.5g说明书； REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICRO

17、BIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46 舒普深舒普深1.5G1.5G剂型药代动力学参数比较剂型药代动力学参数比较TMICTMIC9090(%)(%)3gQ83gQ81.5gQ121.5gQ126gQ126gQ121.5gQ81.5gQ83gQ63gQ63gQ123gQ12Mic=64Mic=32Mic=16推荐剂量推荐剂量3g,Q8h，细菌清除率在

18、中，细菌清除率在中介时也可保证疗效介时也可保证疗效最低抑菌浓度最低抑菌浓度敏感敏感16中介中介17-63耐药耐药64Leticia R. Pharmacodynamic Modeling of Carbapenems and Fluoroquinolones Against Bacteria That Produce Extended-Spectrum Beta-Lactamases，CLINICAL THERAPEuncs，/VOL 26, NO. 11, 2004CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,89790给药方案给药方案AUC24/MICCmi

19、n/MICvancomycin1g, q24h,1g和和2g,q121g和和1.5g, q8h1.5g, q6h4004linezolid600mg，q12h100daptomycin4, 6, 8, 10, 12 mg/kg，q24h666tigecycline50mg和和100 mg q12h18vancomycin (AUC24/MIC400), at least 1 g q8h is needed to cover the infection caused by MRSAwith an MIC1 mg/Lonly the dose regimen of 1.5 g q6h provid

20、ed a probability of target attainment higher than 90% if the MIC is 2 mg/LThe same pattern was obtained when the fCmin/MIC ratio was consideredPTA (AUC24/MIC100) higher than 90% for MICs2 mg/L For an MIC of 4 mg/L, the PTA reached a value of about 40%PTA values higher than 90% were only obtained wit

21、h a dose regimen of 8 mg/kg or higher for MICs 1 mg/L;lower doses provided lower probabilities of target attainment AUC24/MIC666). For an MIC of 2 mg/L, PTA was always zero50 and 100 mg q12h of tigecycline provided PTA (AUC24/MIC18) values of 100% for MICs0.25 mg/L going down to 65% and 0 for an MIC of 0.5 mg/L, with 100 and 50 mg q12h respectively根据各地区根据各地区MRSA药敏情况，制定适合于本地区经验用药方案药敏情况，制定适合于本地区经验用药方案谢谢 谢！谢！突变选择窗突变选择窗MSW防突变浓度防突变浓度防突变浓度防突变浓度药物药物获最佳疗效获最佳疗效减少耐药产生减少耐药产生氨基糖苷类氨基糖苷类或或氟喹诺酮类氟喹诺酮类轻症：轻症：Cmax/MIC90810重症：重症：Cmax/MIC9012或或