RA治疗从传统DMARD到生物

1、1会计学RA治疗从传统治疗从传统DMARD到生物到生物强的松被用于治强的松被用于治疗疗RA1955非甾体抗炎药非甾体抗炎药 （NSAIDs），），如吲哚美辛、布如吲哚美辛、布洛芬，被用于治洛芬，被用于治疗疗RA1960s1970s青霉胺被用于治青霉胺被用于治疗疗RA1970s细胞因子细胞因子 白白介素介素-1（IL-1）被发现被发现1971Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arthritis, 20

2、02 web site. Available at: ; Rheumatology Milestones web site. Available at: erleukin- （HLA-DR4）被发现被发现1977口服金制剂、甲氨蝶呤、口服金制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢霉素、柳硫唑嘌呤、环孢霉素、柳氮磺吡啶和来氟米特被批氮磺吡啶和来氟米特被批准用于治疗准用于治疗RA 19841998更多和更强有力的更多和更强有力的RA治治疗方法（如快速加量、疗方法（如快速加量、联合治疗和联合治疗和“倒金字塔倒金字塔”治疗）被用于临床治疗）被用于临床1990sBenedek TG. Primer

3、on the Rheumatic Diseases. 11th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Med 1987;106:30412; Treating Arthritis, 2002 web site. Available at: ; Rheumatology Milestones web site. Available at: erleukin- 依那西普（依那西普（ TNF受体受体+IgG-Fc融合蛋白）融合蛋白）, 被被FDA批准批准用于治疗用于治疗RA，随后，英夫，随后，英夫利西单抗（嵌合型抗利西单抗（嵌合型抗TNF单克隆抗体）被

4、先后批准单克隆抗体）被先后批准用于治疗克罗恩病（用于治疗克罗恩病（CD）和和RA。1998/1999COX-2特异性抑特异性抑制剂被批准用于制剂被批准用于治疗治疗OA和和RA 1999/2000FDA批准阿那白批准阿那白滞素（首个选择滞素（首个选择性性IL-1阻断剂）用阻断剂）用于治疗于治疗RA2001FDA 批准阿达木批准阿达木单抗（首个全人抗单抗（首个全人抗TNF单克隆抗体）单克隆抗体）用于治疗用于治疗RA2002Benedek TG. Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed. 1997:15; Benedek TG. Ann Intern Me

5、d 1987;106:30412; Treating Arthritis, 2002 web site. Available at: ; Rheumatology Milestones web site. Available at: erleukin- 控制疼痛和炎症控制疼痛和炎症 关节破坏在获得临床关注时，往往已经非常显著关节破坏在获得临床关注时，往往已经非常显著时间时间炎症时间时间关节破坏出现症状出现症状出现症状出现症状出现出现关节破坏关节破坏开始治疗开始治疗X线显示线显示骨侵蚀骨侵蚀既往的既往的RA治疗结果治疗结果 早期治疗早期治疗- 尽可能抑制疾病活动尽可能抑制疾病活动

6、防止关节破坏防止关节破坏- 力争获得缓解力争获得缓解强有力治疗强有力治疗时间时间关节破坏关节破坏出现症状出现症状出现出现关节破坏关节破坏非强有力治疗非强有力治疗时间时间炎症炎症出现症状出现症状激活的激活的 滑膜细胞滑膜细胞 激活的激活的 Th1细胞细胞激活的激活的巨噬细胞巨噬细胞 / DCs激活的激活的软骨细胞软骨细胞关节炎关节炎骨和软骨破坏骨和软骨破坏TNFTNFTNF激活的激活的 破骨细胞破骨细胞 B细胞细胞TNFTNF软骨软骨 细胞因子细胞因子TNFChoy EHS, et al. N Engl J Med 2001;344:907-916.Furst DE et al. Ann Rhe

7、um Dis. 2002;61(suppl II):ii2-ii7.2*P0.05. 最大最大MTX剂量剂量周周1626*8MTX依那西普依那西普6040200800Bathon JM et al. N Engl J Med. 2000;343:1586-1593*51015202516040200800*阿达木单抗使患者快速达到阿达木单抗使患者快速达到ACR20反应反应（ARMADA）安慰剂安慰剂+MTX阿达木单抗阿达木单抗 40 mg 两周一次两周一次+MTX周周Weinblatt ME et al. Arthritis Rheum. 2003;48:35-45.*P0.05 ，与安慰剂组

8、相比，与安慰剂组相比*P0.001，与安慰剂相比。，与安慰剂相比。P0.01，与安慰剂相比。，与安慰剂相比。2050*527*8英夫利西单抗英夫利西单抗 3 mg/kg 8周一次周一次+MTX安慰剂安慰剂+MTX0ACR20ACR70ACR5030周时的周时的ACR20/50/70反应率反应率Maini R et al. Lancet. 1999;354:1932-1939.*p 0.001，与安慰剂相比，与安慰剂相比3010361*40*17*63*39*21*020406080ACR20ACR50ACR70反应率（反应率（%）安慰剂安慰剂 + MTX（n=200）阿达木单抗阿达木单抗 20

9、 mg 每周一次每周一次 + MTX（n=212）阿达木单抗阿达木单抗 40 mg 两周一次两周一次 + MTX（n=207）Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-1411.24周时的周时的ACR20/50/70反应率反应率-0.24-0.25-0.60-0.61-0.56-0.59-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0自基线的均值变化自基线的均值变化安慰剂安慰剂+ MTX (n = 200)20 mg 每周一次每周一次 + MTX (n = 212)40 mg 两周一次两周一次 + MTX(n

10、 = 207)24周周52周周低于低于-0.22的结果即的结果即意味着有临床意义意味着有临床意义的改善的改善阿达木单抗阿达木单抗阿达木单抗显著改善身体机能阿达木单抗显著改善身体机能（DE019）各值与安慰剂组相比，均各值与安慰剂组相比，均p 0.001Keystone EC, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(5):1400-1411.24周和周和52周时的周时的HAQ-DI均值变化均值变化(n = 120)(n = 120)(n = 113)双盲期双盲期开放延伸期开放延伸期: 阿达木单抗阿达木单抗 40 mg 两周一次两周一次 (n=92)(n = 92)(n

11、= 86)年年自基线的均值变化自基线的均值变化阿达木单抗持续阿达木单抗持续5年抑制影像学年抑制影像学Keystone EC, et al. EULAR, 2007, Barcelona. Abstract THU0168*无影像学进展是指无影像学进展是指“TSS变化变化 0.5; 观察数据观察数据安慰剂安慰剂阿达木单抗阿达木单抗 40mg 两周一次两周一次治疗治疗5年期间，自基线的总年期间，自基线的总Sharp评分均值变化评分均值变化(n = 120)(n = 120)(n = 113)(n=92)(n = 86)年年58% 无影像学进展无影像学进展*40%无影像学进展无影像学进展 *双盲期双

12、盲期开放延伸期开放延伸期: 阿达木单抗阿达木单抗 40 mg 两周一次两周一次 自基线的均值变化自基线的均值变化(n = 92)Keystone EC, et al. EULAR, 2007, Barcelona. Abstract THU0168*无影像学进展是指无影像学进展是指“TSS变化变化 0.5; 观察数据观察数据阿达木单抗阿达木单抗 40mg 两周一次两周一次安慰剂安慰剂治疗治疗5年期间，自基线的总年期间，自基线的总Sharp评分均值变化评分均值变化周周N = 416 335 398 357 325 299 282 261 187患者比例（患者比例（%）*“临床缓解临床缓解”被定义

13、为被定义为“DAS282.6、肿胀关节计数、肿胀关节计数=0和疼痛关节计数和疼痛关节计数=0”治疗治疗8年期间的临床缓解率年期间的临床缓解率*在病程在病程 2年时，年时，73% 5% 的的RA患者出现骨侵蚀患者出现骨侵蚀不同病程不同病程RA患者的患者的ACR 20反应率反应率 反应率反应率 (%)病程（年）病程（年）010203040506010对对RA临床试验纳入的临床试验纳入的1435例患者进行例患者进行meta分析。分析。Anderson et al. Arthritis Rheum 2000;43:229p=0.001 Aletaha et al. Arthritis Rheum 20

14、06;54:278492RA的病程（年）的病程（年）22 to 55 to 10020406080100基线基线HAQ评分的改善概率评分的改善概率 (%)Nell et al. Rheumatology 2004;43:90614DAS28开始开始DMARD治疗后的时间（月）治疗后的时间（月）早期和极早期早期和极早期RA患者的疾病活动度评分（患者的疾病活动度评分（DAS）基线基线3122436高疾病高疾病活动度活动度中等疾病中等疾病活动度活动度低疾病低疾病活动度活动度*p=0.057*654321*早期早期RA患者在基线和随访期间的患者在基线和随访期间的DAS极早期极早期RA患者在基线和随访期

15、间的患者在基线和随访期间的DAS及早治疗的益处及早治疗的益处Wiles et al. Arthritis Rheum 2001;44:1033-42开始开始DMARD/激素治疗的时间激素治疗的时间5年后，年后， HAQ 1的优势比的优势比12个月个月(n=76)5年后的残疾程度年后的残疾程度0.711.982.0300.51.01.52.02.53.0*与治疗延误组相比，与治疗延误组相比，p0.05随访期间的中位（随访期间的中位（SD）Sharp评分评分0246810121406121824时间（月）时间（月）治疗延迟（至开始治疗延迟（至开始DMARD治疗的中位时间治疗的中位时间=123天，天

16、，n=109）及早治疗（至开始及早治疗（至开始DMARD治疗的中位时间治疗的中位时间=15天，天，n=97）Sharp评分评分*Lard et al. Am J Med 2001;111:44651van der HeijdeBuckland-WrightFinckh et al. Arthritis Rheum 2006;55:86172EgsmoseLandewMaillefertVerstappenLuukkainenBukhariMttnenNellMarchesoniSanmarti合并合并降低率（降低率（%）-1.0-0.8-0.6-0.4-标准均数差标准均数差

17、-30-50-10 +10 +30+60研究研究及早开始及早开始DMARD治疗治疗延迟开始延迟开始DMARD治疗治疗*p0.01; ITT (non-responder imputation)van Vollenhoven et al. EULAR 2008生物生物DMARDEULAR 良好反应良好反应患者（患者（%）*p 0.03; *p 0.001. 在在ITT人群中，人群中，NRI终点的分析结果，终点的分析结果，并采用并采用LOCF对不良事件进行分析。对不良事件进行分析。MTX + 安慰剂安慰剂(n = 274)英夫利西单抗英夫利西单抗 3 mg/kg+ MTX(n = 351)英夫利西

18、单抗英夫利西单抗6 mg/kg+ MTX(n = 355)患者比例患者比例(%)*St. Clair EW et al. Arthritis Rheum. 2004;50:34323443.54周时的周时的ACR20/50/70反应率反应率及早使用依那西普，可使更高比例及早使用依那西普，可使更高比例Emery P, et al. Lancet. 2008;372:375382.P0.0001，与，与MTX组相比组相比(n = 263)(n = 265)(DAS28 2.6)(DAS28 3.2) 缓解缓解 低疾病活动低疾病活动患者比例患者比例(%)MTX+依那西普依那西普52周时，达到缓解和低

19、疾病活动周时，达到缓解和低疾病活动的患者比例的患者比例p 0.001，阿达木单抗，阿达木单抗 + MTX 组与组与MTX 单药组和阿达木单抗单药组相比单药组和阿达木单抗单药组相比*p 0.001，阿达木单抗单药组与，阿达木单抗单药组与MTX单药组相比单药组相比阿达木单抗 + MTX (n = 268)阿达木单抗 (n = 274)MTX (n = 257) 1.95.53.00246810120265278104*自基线的均值变化自基线的均值变化周Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637.治疗治疗

20、2年期间，自基线的总年期间，自基线的总Sharp评分均值变化评分均值变化*p0.01， 阿达木单抗阿达木单抗 + MTX组与阿达木单抗单药组和组与阿达木单抗单药组和MTX单药组相比单药组相比 p0.01，阿达木单抗单药组与，阿达木单抗单药组与MTX单药组相比单药组相比 *51020406080患者比例（患者比例（%）阿达木单抗阿达木单抗 + MTX(n = 268)阿达木单抗阿达木单抗(n = 274)MTX(n = 257)643761453452周周104周周Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637.及早使用阿达木单抗，可使更高比

21、例的患及早使用阿达木单抗，可使更高比例的患者无影像学进展者无影像学进展*（PREMIER）*无影像学进展是指无影像学进展是指“TSS变化变化 0.5“52周和周和104周时，无影像学进展的患者比例周时，无影像学进展的患者比例*p 0.001，阿达木单抗，阿达木单抗+MTX组与组与MTX单药组和阿达木单抗单药组相比。单药组和阿达木单抗单药组相比。及早使用阿达木单抗，可使更高及早使用阿达木单抗，可使更高Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637.*“临床缓解临床缓解”被定义为被定义为“DAS282.6”4323214925250102030

22、405060阿达木单抗阿达木单抗 + MTX阿达木单抗阿达木单抗MTX患者比例（患者比例（%） *52周周104周周 (n = 268) (n = 274) (n = 257)52周和周和104周时，达到临床缓解的患者比例周时，达到临床缓解的患者比例美国正常人群的身体机能水平美国正常人群的身体机能水平阿达木单抗阿达木单抗+ MTX安慰剂安慰剂 + MTX*p 3年）年）*p0.05 ，早期，早期RA阿达木单抗阿达木单抗 + MTX组与组与 长病程长病程RA阿达木单抗阿达木单抗 + MTX组相比组相比Jamal et al. Clin Rheumatol 2009;28:413-9自基线至自基线至52周的周的TSS、JE和和JSN均值变化均值变化*疗效疗效疗效