复方阿胶浆治疗贫血临床试验方案

1、复方阿胶浆治疗贫血临床试验方案复方阿胶浆是在中医“损者益之”，“劳者温之”及“形不足者温之以气 精不足者 补之以味”的原则指导下，遣药组方而成。组方参考明朝著名医学家张介宾景岳全书 屮记载“两仪膏”为基础方，“两仪膏”由党参、熟地黃组成，复方阿胶浆即在此基础 上，采用阿胶配以人参、党参、熟地黄和山楂组成，具有补气养血的功能。根据现代的 药理研究，复方阿胶浆药物组成含有丰富的蛋白质，多种氨基酸、鈣、硫，多种维生素 以及相应的生物貳等。这些成份可以提高机体的免疫能力，增强机体的脏器功能，兴奋 神经，促进食物的消化和吸收改善造血功能，并可止血，而这些功能正是治疗气血虚损 的良药。1试验目的评价复方阿

2、胶浆治疗贫血的临床疗效，包括缺铁性贫血、巨幼细胞贫血和慢性再生 障碍性贫血，以明确复方阿胶浆的治疗适应症。2试验总体设计2.1研究设计和总进度采用多屮心、随机、平行对照的实用性随机对照临床试验设计方法。2. 2研究病例数量与安排依屮药新药上市前ii期临床试验样木含量要求，缺铁性贫血、巨幼细胞贫血和慢性 再生障碍性贫血各纳入240例患者。3受试者的选择3. 1诊断标准3. 1. 1缺铁性贫血诊断标准参考张之南主编血液病诊断及疗效标准(第3版)缺铁性贫血诊断标准制订。(1) 小细胞低色素性贫血:男性血红蛋白(hb)<120g/l,女性hb<110g/l,红细胞 体积(mcv) <

3、80fl,平均血红蛋白含量(mch)<27pg,平均血红蛋白浓度(mchc) <0. 32, 红细胞形态有明显低色素表现。(2) 有明确的缺铁病因和临床表现。(3) 血清(血浆)铁v8. 95umol/l«50ug/dl),总铁结合力64. 44 u mol/l(>360 u g/dl）；(4) 运铁蛋白饱和度vo. 15；(5) 骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼红细胞<15%；(6) 红细胞游离原口卜麻(fep) >0.9u mol/l(50 u g/dl)(全血)，或血液锌原吓咻 (zpp) >0. 96nmol/l(60ng/dl)(

4、全血),或 fep/hb>4. 5 n g/ghb；(7) .rfn.清铁蛋白(sf)<12ng/l；(8) 血清可溶性运铁蛋白受体(stfr)浓度>26. 5nmol/l(2. 25mg/l)；(9) 铁剂治疗有效。凡符合第1条和第2-9条中任何2条以上者，均可诊断缺铁性贫血。贫血严重程度(血红蛋白标准)分级轻度：hb 男 91-120g/l,女 81-110g/l；中度:hb 男 61-90g/l, a*61-80g/l；重度:hb 男 31-60g/l,女 41-60g/l；极重度:hb 男 v31g/l,女 v41g/lo3. 1.2巨幼细胞贫血3. 1. 2. 1叶

5、酸缺乏的巨幼细胞贫血(1) 临床表现1) 贫血症状2) 常伴消化道症状,如食欲不振、恶心、腹泻及腹胀等。舌质红，乳头萎缩，表面 光滑。(2) 实验室检查1) 大细胞性贫血。mcv>100fl,多数红细胞呈大卵圆形，网织红细胞常减低。2) 白细胞和血小板亦常减少，屮性粒细胞核分叶过多(5叶者>5%或6叶者>1%)。3) 骨髓增生明显活跃，红系呈典型巨幼红细胞生成。巨幼红细胞>10%。粒细胞系 统及巨核细胞系统亦有巨型变，特别是晚幼粒细胞改变明显，核质疏松，肿胀，巨核细 胞有核分叶过多，血小板生成障碍。4) 生化检查%1 血清叶酸测定(放射免疫法)v6.91nmol/l(v

6、3ng/ml)；%1 红细胞叶酸测定(放射免疫法)v227nmol/l(v100ng/ml)；具备上述生化检查及项者，同时具有临床表现1)、2)项，加上实验室检查1)及3）或2）项者，诊断为叶酸缺乏的巨幼细胞贫血。3. 1. 2. 2维生素b12缺乏的巨幼细胞贫血（1）临床表现1）贫血症状。2）消化道症状及舌痛，色红，乳突消失，表面光滑。3）神经系统症状主要为脊髓后侧束变性，表现为下肢对称性深部感觉及震动感消 失，严重的可有平衡失调及步行障碍。亦可同时出现周围神经病变及精神忧郁。（2）实验室检查1）大细胞性贫血。mcv100fl,多数红细胞呈大卵圆形，网织红细胞常减低。2）白细胞和血小板亦常减

7、少，屮性粒细胞核分叶过多（5叶者5%或6叶者1%）。3）骨髓呈典型巨幼红细胞生成。巨幼红细胞10%。粒细胞系统及巨核细胞系统亦 有巨型变。4）生化检查%1 血清维生索b12测定（放射免疫法）72-103pmol/l（100-140ng/ml）；%1 红细胞叶酸测定（放射免疫法）v227nniol/l（v100ng/ml）；具备上述生化检查及项者，这类患者可能同时伴有临床表现1）、2）、3）项或 仅有3）,如加上实验室检查1）及3）或2）项者，诊断为维生索b12缺乏的巨幼 细胞贫血。3. 1. 3慢性再生障碍性贫血诊断标准参考张之南主编血液病诊断及疗效标准（第3版）慢性再生障碍性贫血诊断标 准制

8、订。（1）临床表现：发病较急性再障缓慢，贫血、感染、出血相对较轻。（2）血象：全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少，淋巴细胞相对增多。血红蛋白 下降速度较慢，网织红细胞、屮性粒细胞及血小板减低，但达不到急性再障的程度。（3）骨髓象：3系或2系减少，至少1个部位增生不良，如增生活跃，则淋巴细胞 相对增多，巨核细胞明显减少。骨髓小粒中非造血细胞（如脂肪细胞）增加。（4）能除外引起全血细胞减少的其他疾病。如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增 生异常综合征、自身抗体介导的全血细胞减少、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性 白血病、恶性组织细胞病等。3. 2纳入标准1 符合缺铁性贫血西医诊断标准，分级属轻度、

9、屮度及重度者；或符合叶酸缺乏的 巨幼细胞贫血;或维生素b12缺乏的巨幼细胞贫血;或叶酸和维生索b12缺乏的巨幼细胞 贫血西医诊断标准；或符合慢性再生障碍性贫血西医诊断标准；2. 符合中医气血两虚证诊断标准者；3. 18岁w年龄w75岁；4. 自愿作为受试对象，已签知情同意卩者。3. 3排除标准1 合并有严重心、脑、肝、肾系统疾病及精神病患者；2 .妊娠、哺乳期妇女；3. 已知对该类药物过敏者；4. 近1个丿内参加其它临床试验者；5. 缺铁性贫血患者:排除非缺铁性贫血，或属轻度（hb>100g/l）,或极重度者；6. 慢性再生障碍性贫血:排除阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征屮

10、的难治性贫血、急性白血病患者。3. 4脱落标准1. 研究者决定的退出受试者退岀试验是指已经入选的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的 情况下，研究者决定该病例退出其试验。（1）使用受试药物的受试者在一定时间内病情未达到某种程度的改善，虽然尚未完 成规定的疗程，为了保护受试者，让该受试者退出试验，接受其他有效治疗。（2）在临床试验屮，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继 续接受试验者。（3）受试者依从性差，影响有效性和安全性判定者。（4）发生不良事件及严重不良事件，不适宜继续接受试验的受试者。2. 受试者自行退出试验根据知情同意帖的规定，受试者有权屮途退出试验，或受试者虽

11、未明确提出试验，但 不再接受用药及检测而失访也属于“退出”（或称“脱落”）应尽可能了解其退岀的原 因，并加以记录.如：自觉疗效不佳;对某些不良反应感到难以耐受;有事不能继续接受临 床研究;经济因素;或未说明原因而失访等。3. 无论何种原因，对退岀试验的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的 检测结果转接为最终结果，对其疗效和不良反应进行全数据分析。3. 5剔除标准不应入组但已入组的受试者应予剔除，包括：(1)误纳；(2)误诊；(3) 一次药未 用；(4)无任何检测记录者。剔除的病例应说明原因，其crf表应保留备查。不作疗效 统计分析，但至少接受一次治疗，且有至少一次安全记录者，可参加不良反

12、应分析。3. 6中止试验标准试验中止是指临床试验尚未按方案结束，中途停止全部试验。试验屮止的目的主要 是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。中止试验的标准：(1) 试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验。(2) 试验中发现药物治疗效果太差，甚至无效，不具有临床价值，应中止试验，一 方面避免延误受试者的有效治疗，同时避免不必要的经济损失。(3) 在试验屮发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或者一项设计较 好的方案，在实施中发生了重要偏差，再继续下去，难以评价药物效应。(4) 中办者要求中止(如经费原因、管理原因等)。(5) 国家食品药品监督管理局因某种原因勒令屮止

13、试验。4治疗方案(-)试验药品1试验用药品的名称和规格试验药品：复方阿胶浆由山东东阿阿胶股份有限公司生产。规格：20ml/支。国药 准字：z37021371o对照药品：(1)缺铁性贫血：益中生血胶囊由陕西星华制药有限公司生产。规格： 2x12粒/板/盒。国药准字z20050416。(2)巨幼细胞贫血：维生索b12注射液由成都市时代第一约物研究所有限公司生 产。规格 lml :0. 05mg。国药准字 h51021823。叶酸片由江苏联环药业股份有限公司生产。规格：0. 4mg0国药准字h20044917(-)受试者的治疗1. 分组按1: 1比例分配至复方阿胶浆治疗组和对照组。2. 治疗方案2.

14、 1缺铁性贫血试验组：复方阿胶浆，20ml/次，3次/日，口服。对照组：益中生血胶囊，3粒/次，3次/日，饭后服用。2. 2巨幼细胞贫血试验组：复方阿胶浆，20ml/次，3次/日，口服。对照组：维生索b12注射液，500 u g/次，1次/r,肌注。和(或)叶酸片，5mg/ 次，3次/r, 口服。2. 3慢性再生障碍性贫血试验组：西医常规治疗+复方阿胶浆：西医常规治疗：康力龙片、环陀菌索a、维 生索c片、肌甘片，静滴胸腺肽针。同时给予支持治疗，贫血严重者(hb<50 g/l)给予输 rfn., plt<10x109/l者给予输血小板，合并感染者给予抗生索。复方阿胶浆治疗:复方 阿胶

15、浆，20ml/次，3次/日,口服。对照组：西医常规治疗：同试验组。5观察指标1 一般休检项目包括血压、体温、呼吸、心率、心律等。2. 诊断性指标病史、血常规、症状、体征等。3. 疗效性观察31缺铁性贫血3. 1.1主要疗效指标(1) 血象：红细胞(rbc)、血红蛋白(hb)、红细胞体积(mcv)、平均血红蛋白含量 (mch)、平均血红蛋白浓度(mchc) o(2) 铁代谢指标：血清铁(fe)、血清铁蛋白(sf)、转铁蛋白(tf)、总铁结合力 (tlbc)o3.1.2次要疗效指标屮医证候积分：记录治疗前后中医证候积分。3. 2巨幼细胞贫血3. 2.1主要疗效指标(1) 血象：红细胞(rbc)、血

16、红蛋白(hb)、红细胞体积(mcv)、平均血红蛋白含量 (mch)、平均血红蛋白浓度(mchc)；(2) 骨髓象：红系、粒系、巨核系；(3) 叶酸和维生索b12测定；3. 2. 2次要疗效指标中医证候积分：记录治疗前后中医证候积分。3. 3慢性再生障碍性贫血3. 3. 1主要疗效指标(1) 血象：红细胞(rbc)、血红蛋白(hb)、血小板(plt)、白细胞计数(wbc)、 白细胞分类(dc)；(2) 成分输血量；(3) 尿常规、大便常规、大便潜血。3. 3. 2次要疗效指标(1) 免疫功能：t淋巴细胞亚群、nk细胞。(2) 中医证候积分：记录治疗前后中医证候积分。(3) 血清铁蛋白(sf)；4

17、. 安全性观察一般体检项目，血、尿常规，心电图、肝、肾功能检测。观察可能出现的不良反应, 重点观察胃腕痛、鼻鲍、脫胀 腹胀 腹泻、胃朕痛、恶心、呕吐、纳呆、口干、鼻i® 过敏反应、视网膜出血等。5. 观察时点5. 1症状体征：缺铁性贫血、巨幼细胞贫血于给药前及给药后1、2、3、4周各观察、 记录1次。慢性再生障碍性贫血于治疗前及治疗后6、12、18、24周各观察、记录1次。 52理化检查与检测项目：缺铁性贫血的血象、铁代谢指标，巨幼细胞贫血的血象、维 生索b12及叶酸于给药前、用药后第2、4周各检查一次；巨幼细胞贫血的骨髓象于给 药前及给药后各检测1次；慢性再生障碍性贫血的血象、血清

18、铁蛋白(sf)、输血量、尿、大便常规及大便潜 血试验于治疗前及治疗后6、12、18、24周各检测1次；免疫功能于治疗前及试验结束 后各检测1次。肝肾功能、心电图用药前、用药结束后各进行检查1次。6疗效评定标准（-）缺铁性贫血临床痊愈：男 hb>120g/l, a*>110g/l,且 fe、tibc、ts、sf 都恢复正常。显效：临床症状明显好转，贫血严重度分级由重度转为轻度（改善2级以上）；或男 hb>120g/l,女>110g/l,但fe、tibc、ts、sf有一项以上未恢复正常。有效：临床症状好转，贫血严重度改善1级。无效：临床症状明显及贫血严重度分级无改善。（-）

19、巨幼细胞贫血张之南主编血液病诊断及疗效标准（第3版）叶酸缺乏的巨幼细胞贫血及维生 索b12缺乏的巨幼细胞贫血疗效判定标准制订。有效：（1）临床:贫血及消化道症状消失。（2）血象：血红蛋白恢复正常。白细胞 >4x109/l,粒细胞核分叶过多及核肿胀等现象消失，血小板在100x109/l左右。（3）骨髓象：粒细胞核肿胀，巨型变及红系巨型变消失，巨核细胞形态正常。部分有效：（1）临床症状明显改善。（2）血红蛋白上升30g/lo （3）骨髓屮粒、红 系的巨型变消失。无效：经充分治疗后，临床症状、血象及骨髓象无改变。（三）慢性再生障碍性贫血张之南主编血液病诊断及疗效标准（第3版）慢性再生障碍性贫血

20、疗效判定标 准制订。基本痊愈：贫血和出血症状消失。血红蛋白达120g/l （男）或110g/l （女）,白细 胞达4x109/l,血小板达100x 109/l,随访1年以上未复发。缓解：贫血和出血症状消失。血红蛋白男性达120g/l、女性达100g/l,白细胞达 3.5x109/l左右，血小板也有一定程度增加，随访3个丿病情稳定或继续进步。明显进步：贫血和出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值 增长30g/l以上，并能维持3个月。判定以上三项疗效标准者，均应3个丿内不输血。无效：经充分治疗后，症状、血象未达明显进步。7不良事件的观察（-）不良事件的记录1 不良事件的定义自受试

21、者签署知情同意书并入选试验开始至最后一次随访之间，发生的任何不利医 疗事件，无论与试验药物是否有因果关系，均判定为不良事件。2. 获取不良事件信息研究医师应用简洁的医学术语报告医生直接观察到的或者受试者口发报告的所有 不良事件。另外，治疗开始后的每次就诊均需向受试者询问不良事件情况。3不良事件记录试验期间应如实填写不良事件记录表，包括不良事件的发生时间、严重程度、持续 时间、采取的措施和转归。不良事件应记录在指定的crf不良事件表中。4. 不良反应严重程度判定标准在填写crf的不良事件表时，研究者将使用轻度、中度、重度来描述不良事件的 强度。为统一标准，事件强度的分级如下：（1）轻度：不影响受

22、试者的正常功能。（2）屮度：一定程度上影响到受试者的正常功能。（3）重度：明显影响受试者的正常功能。注意区别不良事件的严重程度和强度。重度用来描述强度，不一定是sae。例如头 痛可能在强度上表现为重度，但不能列入sae,除菲它符合下述sae的标准。5. 不良事件与试验约物关系的判断标准研究者应对不良事件和研究药物以及合并用药之间可能存在的关联作出评估，参照 以下5级分类标准评定。（1）肯定有关：反应出现符合用约后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的 反应类型；停药后改善，重复给药再出现该反应。（2）可能有关：反应出现符合用约后合理的时间顺序，反应符合所疑药物已知的 反应类型；受试者的临床状态

23、或其它治疗方式也有可能产生该反应。（3）可能无关：反应出现不太符合用约后合理的时间顺序，反应不太符合所疑药 物已知的反应类型；受试者的临床状态或其它的治疗方式有可能产生该反应。（4）无关：反应出现不符合用约后合理的时间顺序，反应有符合非试验药物已知 的反应类型；受试者的临床状态或其它的治疗方式可能产生该反应，疾病状态改善或停 止其它治疗方式反应消除，重复使用其它治疗方法反应出现。（5）无法评定：反应出现与用约后的时间顺序无明确关系，与该药品已知的反应 类型相似，同时使用的其它药物也可能引起相同的反应。不良反应因果判断判断结果判断指标(1)(2)(3)(4)(5)肯定冇关+可能冇关+9无法确定+

24、±±9可能无关+±±9肯定无关+说明：+肯定、-否定、土难以肯定或否定、？情况不明。（-）sae （严重不良事件）1.sae定义不良事件符合下而1条或以上标准时归为sae：死亡有生命危险（如：有马上死亡的危险）导致住院治疗或住院时间延长永久或严重致残先天畸形缺陷有些述没有导致死亡、生命危险或需住院的医疗事件，经过适当的医学判断，认为 其可能对受试者造成危害或需药物或外科手术治疗以避免上述情况的发生，也应视为 saeo2. 发生sae时对病例的处理发生与试验药物无关并对受试者无严重伤害的sae,受试者也能按期随访，可继续 试验；其他情况均应退出；退出前争取按第56天治疗结束时的要求检测全部项口。3. sae的记录与报告临床试验过程屮的任何sae,必须立即报告本单位和主要研究单位