无溶剂合成共性技术研究——4-甲砜基甲苯合成工艺的改进文献综述【文献综述】

1、毕业论文文献综述化学工程与工艺无溶剂合成共性技术研究4-甲砜基甲苯合成工艺的改进1 前言甲砜甲苯（英文名称：methyl ptolyl sulfoue ）为白色或米黄色粉状结晶，无味，中性。在医药方面，是合成抗生素甲砜霉素、甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐和兽用抗菌药氟洛芬的重要中间体；在农业方面，是合成除草剂磺草酮以及有机合成中间体。甲砜霉素及衍生物甘氨酸酯盐酸盐是新型的广谱抗生素1-2，毒性低、副作用小；疗效长，具有优异抗菌作用，抗菌活性较氯霉素强6倍以上。在国外已广泛允许用于免疫抑制状态抗生素以及用作食品、饲料添加剂等，需求量逐渐增加3。国内甲砜霉素合成均采用对甲砜甲苯为原料，产量越来越大。造成对

2、甲砜甲苯国内生产量满足不了市场需求。磺草酮是捷利康公司80年代开发的新颖玉米田苗后除草剂。磺草酮是一种用酮于防玉米田阔叶杂草及禾本科杂草的环己二酮类除草剂。现已在美国、欧洲等许多国家获得广泛应用。我国玉米田播种面积约占早田播种面积的1/3 ，玉米产量约占粮食作物总产量的1/4 ，每年我国玉米草容面积约达700万公顷以上。现用的玉米田除草剂品种较多，但多为苗前使用，如乙草胺、芬拉津等，使用效果受环境影响较大;苗后除草剂主要是澳苯睛等少数正在推广阶段的品种。因此，磺草酮的开发，对我国的农业生产具有十分重要的意义4。磺草酮的合成路线非常多, 可以甲苯、对甲基苯磺酸、对甲基苯磺酰氯、对氯甲苯、对硝基甲

3、苯等常见工业原料为起始原料, 最终合成磺草酮原药5。目前，国内外工业生产甲砜甲苯的主要方法是以廉价易得的对甲苯磺酰氯为起始原料经还原和甲基化反应来合成：第一步对甲苯磺酰氯为原料，经亚硫酸钠还原成亚磺酸。第二步对甲苯亚磺酸钠经硫酸二甲酯甲基化反应得到甲砜甲苯6。见下列反应方程式, 两步反应都在水溶液中进行。该工艺存在的缺点：1. 第一步还原，对甲苯磺酰氯在水相进行，水解副反应影响收率7; 采用固体投料，产率不稳定。2. 第二步甲基化，使用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，该试剂毒性大，易水解，价格贵，且反应速率低。3. 整个工艺生产成本高，总收率低，产品纯度不高。对甲苯磺酰氯的水解: 因此，我们急需一种

4、新的合成甲砜甲苯的工艺，来解决这些问题，并且满足市场的需要。1.1 研究背景及意义甲砜甲苯（英文名称：methyl ptolyl sulfoue）为白色或米黄色粉状结晶，无味，中性。在医药方面，是合成抗生素甲砜霉素、甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐和兽用抗菌药氟洛芬的重要中间体；在农业方面，是合成除草剂磺草酮以及有机合成中间体。甲砜霉素及衍生物甘氨酸酯盐酸盐是新型的广谱抗生素1-2，毒性低、副作用小；疗效长，具有优异抗菌作用，抗菌活性较氯霉素强6倍以上。在国外已广泛允许用于免疫抑制状态抗生素以及用作食品、饲料添加剂等，需求量逐渐增加3。国内甲砜霉素合成均采用对甲砜甲苯为原料，产量越来越大。造成对甲砜甲苯

5、国内生产量满足不了市场需求。磺草酮是捷利康公司80年代开发的新颖玉米田苗后除草剂。磺草酮是一种用酮于防玉米田阔叶杂草及禾本科杂草的环己二酮类除草剂。现已在美国、欧洲等许多国家获得广泛应用。我国玉米田播种面积约占早田播种面积的1/3 ，玉米产量约占粮食作物总产量的1/4 ，每年我国玉米草容面积约达700万公顷以上。现用的玉米田除草剂品种较多，但多为苗前使用，如乙草胺、芬拉津等，使用效果受环境影响较大; 苗后除草剂主要是澳苯睛等少数正在推广阶段的品种。因此， 磺草酮的开发， 对我国的农业生产具有十分重要的意义4。磺草酮的合成路线非常多, 可以甲苯、对甲基苯磺酸、对甲基苯磺酰氯、对氯甲苯、对硝基甲苯

6、等常见工业原料为起始原料, 最终合成磺草酮原药5。目前，国内外工业生产甲砜甲苯的主要方法是以廉价易得的对甲苯磺酰氯为起始原料经还原和甲基化反应来合成：第一步对甲苯磺酰氯为原料，经亚硫酸钠还原成亚磺酸。第二步对甲苯亚磺酸钠经硫酸二甲酯甲基化反应得到甲砜甲苯6。见下列反应方程式, 两步反应都在水溶液中进行。该工艺存在的缺点：1. 第一步还原，对甲苯磺酰氯在水相进行，水解副反应影响收率7; 采用固体投料，产率不稳定。2. 第二步甲基化，使用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，该试剂毒性大，易水解，价格贵，且反应速率低。3. 整个工艺生产成本高，总收率低，产品纯度不高。对甲苯磺酰氯的水解: 因此，我们急需一种新

7、的合成甲砜甲苯的工艺，来解决这些问题，并且满足市场的需要。1.2 国内外研究现状及技术发展趋势国内外甲砜甲苯的合成路线有以下四种：.以甲苯为原料合成此路线由甲苯与氯磺酸甲酯为原料，在催化剂作用下反应而得到对甲砜甲苯。该路线收率低，成本高。. 以对氯甲苯为原料合成此路线由对氯甲苯与硫氢化钠合成对疏基甲苯，再与硫酸二甲醋甲基化再氧化而得对甲基磺酞基甲苯，该路线操作复杂，收率低，成本高。. 以对甲基苯磺酸为原料合成由对甲基苯磺酸与氧乙酸钠和碘化钾反应而得对甲砜甲苯。该路线步骤简单，但收率较低。. 以对甲苯磺酰氯为原料合成在众多合成路线中, 最经济可行的合成路线是第四条,即以廉价易得的对甲基苯磺酰氯为

8、原料, 经还原 , 甲基化反应合成。对甲苯磺酰氯的还原有锌粉法和亚硫酸钠法，锌粉法成本高，且操作不安全。甲基化试剂采用碘甲烷或硫酸二甲酯，由于碘甲烷价格昂贵，硫酸二甲酯毒性强，对生产和生态环境的威胁严重，故需慎重考虑。本研究主要是从原料、缚酸剂、甲基化试剂、溶剂、催化剂、反应配比的选择等方面来研究合成甲砜甲苯的最佳工艺。离子液体是近年来绿色化学的研究热点之一，因为离子液体在工业有机化学的清洁合成方面显示出潜在的应用前景。许多有机反应friedel-crafts 烷基化、环氧化、加氢、suzuki 交错偶合反应、diels-alder 反应等均可在离子液体中进行，并且具有极好的产率和选择性8-1

9、9。甲砜甲苯的甲基化反应在水相中进行，本研究拟用离子液体作为甲基化反应的溶剂和催化剂。下对离子液体在烷基化反应中的应用进行了综述。1离子液体中的c烷基化song等20 研究了离子液体中sc(otf)3催化的烯烃与芳烃的烷基化反应, 在传统有机溶剂中，此反应不能进行，而在 bmimpf6中室温下反应12h，产率为 96% ，转化率达到99% ，催化剂固定在离子液体中可以重复使用。陈振初等21研究了离子液体bpybf4 中meldrums的双烷基化反应, 发现各类一级卤代烃都能发生双烷基化反应 ,反应条件温和, 操作简单 , 产率和在相转移条件下的相当。2离子液体中的o 烷基化反应shen等22

10、研究了 bmimpf6 中苯酚和叔丁醇的选择性烷基化反应, 考察了反应温度、时间、原料配比和离子液体用量对反应的影响，发现在bmimpf6中在合适条件下能以高转化率和高选择性的生成2 ,4- 二叔丁基苯酚+20mol%,sc(otf)3 bmim pf6, 20许丹倩等23则在离子液体bmimbf4中通过肉桂酸钠和苄氯的亲核取代反应成功的合成了另一香精香料工业中重要的基础原料-肉桂酸苄酯。ohoona+clohoo离子液体加热， 2.5h3离子液体中的n 烷基化反应seddon24 等研究了在碱催化剂作用下，用bmimpf6为溶剂， 两可亲核试剂2-萘酚或吲哚的烷基化反应，发现 2-萘酚中 o

11、原子上的区域选择性烷基化反应产率在90%以上，而 c原子上烷基化的比例很小，吲哚的烷基化则几乎全部是在n原子上进行的。伯胺的直接烷基化,通常会由于过量烷基化反应难以控制而导致产物分离困难和收率低下，chiappe25 等研究了离子液体中伯胺和卤代烃或对甲基苯磺酸酯之间的直接烷基化反应，发现高选择性的生成了单烷基化产物-仲胺，双烷基化产物叔胺的量较传统反应条件下明显降低,观察不到季铵盐的生成 ,对于活性大的烷基化试剂，应甚至可以在不需要碱催化剂存在下进行。4离子液体中的s烷基化反应陈振初等研究发现在离子液体bmimpf6或 bmimbf4中,在 k2co3 的作用下 ,2-巯基苯并噻唑能和不同种

12、类的卤代烃高选择性地发生s烷基化反应26 。此外 ,还发现 ,在离子液体 bmimbf4 和水相配合的反应体系中,芳基亚磺酸盐能和不同种类的卤代烃顺利发生 s烷基化反应得到烷基芳基砜,特别是未活化的氯代烷烃和芳基亚磺酸盐的s烷基化反应 ,明显抑制了 o烷基化反应生成芳基亚磺酸酯的副反应27-28。离子液体中的烷基化反应研究表明，离子液体作为一种新型的绿色溶剂能有效地促进各类烷基化反应的进行 ,显著地提高反应的选择性和收率。在friedel-crafts 烷基化反应中所取得的令人瞩目的研究成果，有可能成为离子液体首先被成功应用于工业化生产的例子之一。以苯磺酰氯为起始原料经还原和甲基化反应来得到苯

13、环上的甲砜。其中还原反应都是经亚硫酸钠还原，而甲基化反应可以由不同的甲基化试剂进行。甲基化反应是指甲基化试剂连接在带有孤对电子的氮、氧、硫原子上的反应。对与这些基团来说亲电取代，反应活性与孤对电子的活性成正比，所以脂肪族的氨基和羟基都比芳香族的氨基和羟基的反应活性高。与官能团相连的分子上有供电子基团能增加反应活性，有吸电子基团会使反应活性下降。针对苯环上甲砜基合成的第二步甲基化反应，介绍以下常用的甲基化试剂。1） 硫酸二甲酯无色或微黄色，略有葱头气味的油状可燃性液体。目前普遍采用的合成甲砜甲苯的方法6，硫酸二甲酯作甲基化试剂，由于硫酸二甲酯运输难、毒性强、价格贵，对生产和生态环境的威胁严重，需

14、对工艺改进。2） 甲基硫酸钠以廉价易得的对甲基苯磺酰氯为原料，经亚硫酸钠还原成亚磺酸钠，采用维生素b1的下脚料甲基硫酸钠6，大大降低了生产成本，取得了满意的结果。3)氯乙酸ch3so2clch3ch3so2coohna2so3nahco3clch2coohch3so2ch3123so2-na+h+-co2以对甲基苯磺酰氯为原料，经还原再用氯乙酸作甲基化剂来制备对羧基苯甲砜29-31。较好的工艺条件，而用氯乙酸进行先缩合，然后再脱羧引入甲基的方法较为少见，尤其是脱羧需要一定的条件强化，在回流温度 108下反应15h 较为理想。此工艺过程中，从原料到对甲基苯甲砜之制备过程的各反应均是在同一个反应器

15、中依次进行的，不需对亚磺酸钠和对甲基苯磺酰基乙酸取出及分离，这大大减少了反应设备和分离的损失，简化了工艺，有利于提高产率。 用氯乙酸代替硫酸二甲酯作烷基化剂，可制得纯度达95%， 收率达 89%的中间体， 而且结果生成nacl 和co2，减少了三废污染，符合绿色化工的要求，工业生产应用前景光明。因此用氯乙酸代替硫酸二甲酯作烷基化剂的试验是成功的，其与碘甲烷和硫酸二甲酯烷基化剂相比具有不可比拟的优点。4)氯乙酸钠ch3so2clclna2so3nahco3clch2coona-co2ho3+ch3so2-na+clch3so2ch2coonaclch3so2ch3cl/h2o/加热我们选用氯乙酸

16、钠在亚硫酸钠和碳酸氢钠作用下还原磺酰氯基团，然后酸化脱羧的途径形成甲砜基32 反应条件温和，并且各步反应可在同一反应釜中完成，收率高(85%)产物容易提纯。5) 碳酸二甲酯碳酸二甲酯作为一种优秀的甲基化试剂，由于当时的技术条件，售价偏高， 因而没有进入研究者的视线。随着技术的进步以及工业化的推进，碳酸二甲酯作为一种绿色化工原料，1992 年在欧洲通过了非毒性化学品的注册登记，近年来受到国内外广泛关注，其生产成本日益降低，使其在甲基化反应方面的应用越来越33。碳酸二甲酯 (dimethyl carbonate，dmc) ，是一种重要的有机合成中间体，分子结构中含有羰基、甲基和甲氧基等官能团，具有

17、多种反应性能,碳酸二甲酯 (dmc) 是一种重要的有机化工中间体，由于其分子结构中含有羰基、甲基、甲氧基和羰基甲氧基，因而可广泛用于羰基化、甲基化、甲氧基化和羰基甲基化等有机合成反应，用于生产聚碳酸酯、异氰酸酯氨基甲酸酯、聚碳酸酯二醇、烯丙基二甘醇碳酸酯、甲胺基甲酸萘酯(西维因 )、苯甲醚、四甲基醇铵、长链烷基碳酸酯、碳酰肼、丙二酸酯、丙二尿烷、碳酸二乙酯、三光气、呋喃唑酮、肼基甲酸甲酯、苯胺基甲酸甲酯等多种化工产品。碳酸二甲酯(dmc) 对人体及环境无毒、无害 ,具有多种反应性能,可作为性能优良的溶剂,是一种广谱的“ 绿色 ” 化学品 ,受到了广泛的关注34。 dmc 的分子结构中含有甲基,

18、可以取代硫酸二甲酯或甲醇作为甲基化试剂。6) 氯甲烷无色气体，有醚样的微甜气味。熔点()：-97.7，沸点 ( )：-23.7，相对密度 (水=1)： 0.92g/cm3，易溶于水、乙醇、氯仿等。由于氯甲烷常温为气体，使用不方便，必须在耐压设备中反应。7) 碘甲烷卤烷的反应活性顺序是:rirbr rcl 。碘甲烷分子式ch3i ， 外观与性状，无色液体， 分子量141.95，53.32kpa(25.3) ，熔 点 -66.4 ，沸点： 42.5，溶解性： 微溶于水， 溶于乙醇、 乙醚，相对密度 (水=1)2.80 g/cm3；相对密度 (空气 =1)4.89 g/cm3，稳定性好。文献35报道

19、苯亚磺酸钠在微波作用下与卤代烃进行烃基化反应来合成砜。x +sonasrmicrowave+ nax1a1c2a2cabcrx-ch2phbr or cl-ch2co2et-ch2（ ch2）14ch3brbrooo本文提供了一种微波辐射下，无需溶剂和无机载体而进行s-烃基化反应，并具有简便、快速、有效等特点。参考文献1杨瑞虹 , 丁则荫 .甲砜霉素甘氨酸醋盐酸盐合成工艺概述j. 中国兽药杂志 , 2001, 35(6): 60-62. 2何湘 . 甲砜霉素与强力霉素联合治疗支原体感染的疗效观察j. 中国现代医药志, 2007, 9(1): 89-90. 3徐勤峰 . 中国医药工业j. 199

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35、磺酰氯为原料，经还原后甲基化反应得到甲砜甲苯新工艺。1改变对甲苯磺酰氯还原过程中碱试剂和对甲苯磺酰氯的投料方法：选择一种新型的碱减少产物中盐的含量 ,减少环境污染同时降低成本；选用的原料用有机溶剂溶解采用滴加的方式实现连续化生产。2. 在甲基化过程中,应用离子液体作为一种新型的绿色溶剂和催化剂, 提高反应的选择性和收率，实现清洁化生产。3对甲砜甲苯合成中甲基化试剂的研究，寻找一种替代硫酸二甲酯的甲基化试剂，确定一条对环境无污染、生产成本下降、工厂的生产条件较佳的合成甲砜甲苯的工艺路线。2.2 拟解决的技术难点1试图找到一种合适的碱液来优化合成甲砜甲苯中的还原反应。2试图应用新型离子液体作为合成甲砜甲苯的溶剂和催化剂。3试图找到一种最佳的甲基化试剂，确立一条对环境无污染的最优工业化路线。4. 甲砜甲苯合成反应方程