第4章二室模型

1、第四章第四章 二室模型二室模型第一节第一节 无吸收二室模型无吸收二室模型 二房室模型（二房室模型（Two Compartment modelTwo Compartment model）是将机体划分为）是将机体划分为两部分，反映药物在体内二个房室之间的转运速率以及出入机两部分，反映药物在体内二个房室之间的转运速率以及出入机体的速率组合的规律性。体的速率组合的规律性。 静注一室模型是把机体当做一个均匀分布系统，即药物静注一室模型是把机体当做一个均匀分布系统，即药物在体内分布过程能在瞬间达到平衡状态。然而大部分药物在体在体内分布过程能在瞬间达到平衡状态。然而大部分药物在体内的分布不是瞬间完成的。药物

2、进入血液后，可能在瞬间分布内的分布不是瞬间完成的。药物进入血液后，可能在瞬间分布到肝、肾等血流灌注较丰富的组织，并取得平衡，可把这群组到肝、肾等血流灌注较丰富的组织，并取得平衡，可把这群组织看作为一个房室；对于血流灌注不足组织如脂肪组织，骨组织看作为一个房室；对于血流灌注不足组织如脂肪组织，骨组织以及被毛等，药物在其中呈逐渐分布的过程，必须经过一定织以及被毛等，药物在其中呈逐渐分布的过程，必须经过一定的时间后才能达到分布平衡，可把这群组织归属为另一个房室。的时间后才能达到分布平衡，可把这群组织归属为另一个房室。一、无吸收因素二室模型的建立一、无吸收因素二室模型的建立 无吸收二室模型是把机体组织

3、分为两种类别，一种是快分无吸收二室模型是把机体组织分为两种类别，一种是快分布组织，药物在其间分布瞬时取得平衡；一种是慢分布组织，布组织，药物在其间分布瞬时取得平衡；一种是慢分布组织，药物从血流分布到这些组织中的过程慢，达到分布平衡状态需药物从血流分布到这些组织中的过程慢，达到分布平衡状态需要一定的时间。假定把瞬时达到平衡的这一群组织归属于中央要一定的时间。假定把瞬时达到平衡的这一群组织归属于中央室，该房室往往是取样测定的房室，另一群组织则归属于组织室，该房室往往是取样测定的房室，另一群组织则归属于组织室或外周室，室或外周室， 其示意图如下：其示意图如下： K K1212 X X0 0 Xc X

4、pXc Xp K K2121 K K1010 中央室Vc 外周室Vp 图图5-1 5-1 无吸收二室模型示意图无吸收二室模型示意图 其中其中X X0 0给药剂量；给药剂量；VcVc为中央室表观分布容积；为中央室表观分布容积；XcXc为中央室为中央室药量；药量；VpVp为外周室表观分布容积；为外周室表观分布容积；XpXp为外周室药量；为外周室药量；K K1212为中央为中央室药物向外周室转运速率常数；室药物向外周室转运速率常数；K K2121为外周室药物向中央室转运为外周室药物向中央室转运速率常数。呈现无吸收二室模型血药物浓度一时间曲线图如下：速率常数。呈现无吸收二室模型血药物浓度一时间曲线图如

5、下：图图5-2 5-2 无吸收二室模型无吸收二室模型lgC-tlgC-t曲线图曲线图 与一室模型的与一室模型的lgC-tlgC-t曲线图比较，二室模型是由两条斜曲线图比较，二室模型是由两条斜率不同的直线组合起来的一条曲线。在曲线上有两个相，率不同的直线组合起来的一条曲线。在曲线上有两个相，一个是分布相，一个是消除相。一个是分布相，一个是消除相。 分布相斜率大，血药浓度下降较快，产生这一现象是因分布相斜率大，血药浓度下降较快，产生这一现象是因为药物从中央室衰减有两个途径，一个是由中央室向外周室为药物从中央室衰减有两个途径，一个是由中央室向外周室方向分布（方向分布（K12K21），一个是机体代谢和

6、排泄清除。消），一个是机体代谢和排泄清除。消除相的曲线较平坦，血药浓度下降较慢，因为消除相处在中除相的曲线较平坦，血药浓度下降较慢，因为消除相处在中央室与外周室药物分布平衡之后，此时中央室的药物只存在央室与外周室药物分布平衡之后，此时中央室的药物只存在代谢和排泄消除，在量上外周室与中内室保持动态平衡的结代谢和排泄消除，在量上外周室与中内室保持动态平衡的结果。果。 快速静注（快速静注（BolusBolus）药物进入机体后，血液中药物）药物进入机体后，血液中药物迅速分布，按一级分布常数迅速分布，按一级分布常数K K1212分布到外周室，同时药物分布到外周室，同时药物以一级消除速率常数以一级消除速率

7、常数K K1010从中央室不可逆地消除到体外，从中央室不可逆地消除到体外，外周室中的药物同样以一级分布速率常数外周室中的药物同样以一级分布速率常数K K2121返回到中央返回到中央室，此时中央室的药物含量室，此时中央室的药物含量X XC C变化速率等于上述过程的变化速率等于上述过程的总和：总和：dXdXc c/dt/dt=K=K2121X Xp p-K-K1212X Xc c-K-K1010X XC C （5.15.1）外周室药物含量外周室药物含量X Xp p的变化速率为的变化速率为dXdXp p/dt/dt=K=K1212X Xc c-K-K2121X Xp p （5.25.2）上述两个线性

8、一级动力学微分方程是二房室模型的基上述两个线性一级动力学微分方程是二房室模型的基本方程。本方程。中央室药量变化率，经拉氏变换后有：中央室药量变化率，经拉氏变换后有： （5.35.3） （5.45.4）外周室药量变化速率经拉氏变换有：外周室药量变化速率经拉氏变换有： （5.55.5）ccpocXKXKXKXXS101212pcoXKXKKSX211012pcpXKXKXS2112122110122121)()()(:KKKKSKSXKSXoc因此)()()()(102110211221021102112221ssKKSKKKSKKSKKKSXKSXoc令上式可改写成 和和为混杂常数（为混杂常数（

9、hybrid constanthybrid constant）又称为）又称为处置常数，于是有：处置常数，于是有：1021102112210211021122)()(KKKKKSSKKSKKKS因此（5.85.8）式可以写成）式可以写成 （5.95.9）)()(21ssXKSXoc式（式（5.95.9）经拉普拉氏逆变换：）经拉普拉氏逆变换： （5.105.10）写成浓度函数式写成浓度函数式 （5.115.11）totoceKXeKXX)()(2121tcotcoeVKXeVKXC）（)()()(2121ttBeAeC (5.12)(5.12)）（其中cocoVKXBVKXA)()()(2121二

10、、无吸收二室模型参数的求解方法二、无吸收二室模型参数的求解方法模型参数计算公式模型参数计算公式1.B1.B和和值的求解方法值的求解方法实践证明二室模型中，实践证明二室模型中， 项随着时项随着时间推移，趋近于零，间推移，趋近于零， 仍为定值，成为单指数，即经过一定仍为定值，成为单指数，即经过一定时间后，药物分布到达平衡，曲线只剩下消除相，则时间后，药物分布到达平衡，曲线只剩下消除相，则ttteBeAeC,通常te简化为ttBeAeCtBeC对数形式对数形式 lg =lgBlg =lgB- -从直线斜率可算出从直线斜率可算出值，单位为值，单位为h h-1-1，其相应消除半衰期，其相应消除半衰期 定

11、义为后消除相中任一浓度降低一半所需时间，定义为后消除相中任一浓度降低一半所需时间，称之为消除半衰期，与一室模型中称之为消除半衰期，与一室模型中 含义基本相同含义基本相同， 是二室模型中最为重要的参数之一。是二室模型中最为重要的参数之一。 C3026. 2t693. 021t21tkt2/121t2.2.与与A A的求解方法：的求解方法：3026. 2lglgatttttArCAerCeCBeAeC其对数形式得到减去将以残差法确定以残差法确定A A和和值。值。3.3.动力学参数的确定：动力学参数的确定： 当当、A A、B B确定后，即可确定确定后，即可确定VcVc、K21K21、K10K10、K

12、12K12、CoCo、VdVd、CLBCLB、VpVp、AUCAUC。cootcotcooVXCeVKXeVKXCt）（时当)()()(02121因为因为C Co o=A+B=A+B则中央室分布容积则中央室分布容积把把A+BA+B替换替换得到：得到：BAXVoccocoVXVKXB中的）（)(21)(21KBAB）（解得：解得： （5.135.13） （5.145.14） (5.15)(5.15)102112KKKBABAK212110KK 总体清除率：总体清除率： 根据其定义（单位时间内清除表观分布容积的份数）有：根据其定义（单位时间内清除表观分布容积的份数）有： ClClB B=K=K10

13、10V Vc c （5.165.16）V Vc c 表示中央室分布容积，表示中央室分布容积，K K1010表示从中央室消除的速率常数，表示从中央室消除的速率常数，据此可推知，药物在体内达到分布平衡的分布容积为据此可推知，药物在体内达到分布平衡的分布容积为VdVd，分布，分布平衡后的消除速率为平衡后的消除速率为。即。即ClClB B=V=Vd d （5.175.17）由于，由于， ClClB B=K=K1010V Vc c=V=Vd d （5.185.18） 总分布容积为总分布容积为V Vd d，中央室分布容积为，中央室分布容积为V Vc c，外周室分布容积，外周室分布容积V Vp p：V Vd

14、 d=V=Vc c+V+Vp p V Vp p= V= Vd d-V-Vc ccVKVd10模型法计算二室模型药时曲线下面积模型法计算二室模型药时曲线下面积AUCAUC （5.195.19）分布半衰期和消除半衰期分别为分布半衰期和消除半衰期分别为BAdtBedtAeAUCtoato693. 0693. 02121tt（二）无吸收二室模型参数计算举例：（二）无吸收二室模型参数计算举例： 给动物静脉推注药物给动物静脉推注药物1000mg1000mg（体重（体重36kg36kg）后，取血样测得）后，取血样测得不同时间的血浆药物浓度一时间数据如下：不同时间的血浆药物浓度一时间数据如下：时间(h)0.0

15、830.250.50.751.52.54.05.57 .0浓度(g/ml)64.2529.1211.015.132.421.400.750 .380.18试求药物动力学参试求药物动力学参数数第一步：在半对数纸上作第一步：在半对数纸上作lgC-tlgC-t曲线图，图象显示该药物在体曲线图，图象显示该药物在体内呈现二室模型。内呈现二室模型。 图图5-3 5-3 血药浓度时间血药浓度时间lgC-tlgC-t曲线图曲线图第二步：取消除相直线段数据，进行直线回归第二步：取消除相直线段数据，进行直线回归tBC3026. 2lglgCt1.52.54.05.57.02.421.400.750.380.18回

16、归方程为：回归方程为：lglg 0.67360.67360.2014t 0.2014t ， B B4.724.72，0.46 0.46 第三步：外推浓度值计算第三步：外推浓度值计算，依方程依方程lglg 0.67360.67360.2014t 0.2014t 分别将分别将t=0.083, 0.25, 0.5, 0.75t=0.083, 0.25, 0.5, 0.75代入计算出相应的外推值代入计算出相应的外推值 分别为分别为4.544.54，4.204.20，3.743.74，3.33g/ml3.33g/ml；CCC第四步：剩余值的计算第四步：剩余值的计算将将0.083h0.083h至至0.75

17、h0.75h的实测值分别与其外推值相减得出相应的外的实测值分别与其外推值相减得出相应的外推值如下：推值如下：atttatAeBeBeAeCCrC)(t0.0830.250.50.75r59.7124.927.271.80其回归方程为：其回归方程为： LgLg r r1.9691.9692.266t2.266tC则则 =5.219h=5.219h-1-1 A=93.13g/ml A=93.13g/ml确定性模型函数为确定性模型函数为C=93.13eC=93.13e-5.22t-5.22t + 4.72e + 4.72e-0.46t-0.46t从外周定向中央室转运速率常数为：从外周定向中央室转运速

18、率常数为：K K2121= =（A+BA+B）/ /（A+BA+B）=0.69h=0.69h-1-1从中央室消除的速率常数为：从中央室消除的速率常数为：K K1010=/K=/K2121=3.48h=3.48h-1-1从中央室向周边室分布的速率常数：从中央室向周边室分布的速率常数：K K1212=+-K=+-K2121-K-K1010=1.05h=1.05h-1-1分布半衰期分布半衰期 血浆消除半衰期血浆消除半衰期 中央室表观分布容积中央室表观分布容积V Vc c=X=Xo o/ /（A+BA+B）10.22L10.22Lht13. 0693. 021ht51. 1693. 021分布达到平衡

19、时表观分布容积分布达到平衡时表观分布容积 VdVd=V=Vc cK K1010/=77.32L/=77.32L体重为体重为36kg36kg时，则时，则VdVd=77.32L/36kg=2.15L/kg=77.32L/36kg=2.15L/kg总体清除率总体清除率 ClClB B=2.15L=2.15L0.46h0.46h-1-1（V Vd d）=0.99L.kg=0.99L.kg1 1h h-1-1参数意义：参数意义：K K1212KK2121说明药物进入到外周室的速率比外周室回到中说明药物进入到外周室的速率比外周室回到中央室的速率大、表示药物一部分进入到组织中贮存，央室的速率大、表示药物一部

20、分进入到组织中贮存，一部分随排泄器官排出体外。一部分随排泄器官排出体外。 ，表明药物在，表明药物在血液中衰减速度较快。血液中衰减速度较快。V Vd d 为为2.15L/kg2.15L/kg，说明药物在体，说明药物在体内分布广泛，有可能在某些特殊组织中蓄积。内分布广泛，有可能在某些特殊组织中蓄积。ht51. 121第二节第二节 有吸收二室模型有吸收二室模型一、有吸收二室模型的建立一、有吸收二室模型的建立如果药物在动物体内的吸收是服从一级动力学过程，并在体内按二室模如果药物在动物体内的吸收是服从一级动力学过程，并在体内按二室模型分布，则药物在中央室和周边室的转运示意图如下：型分布，则药物在中央室和

21、周边室的转运示意图如下： 图图5-4 5-4 有吸收二室模型示意图有吸收二室模型示意图k10X0FX0, XaVC，XCka消除Vp, Xpk12k21根据图示：可建立如下微分方程组根据图示：可建立如下微分方程组 （5.205.20） （5.215.21） （5.225.22）pcpXkXkdtdX2112aaaXkdtdXcpaacXkkXkXkdtdX)(101221 当当t=0t=0，X Xa a=FX=FX0 0，X Xc c=0=0，X Xp p=0=0，对（，对（5.205.20）、（）、（5.215.21）、）、（5.225.22）组成的方程组进行）组成的方程组进行L L氏变换：

22、氏变换： （5.235.23） （5.245.24） (5.25)(5.25)aaaXkFXXS0CpaacXkkXkXkXS)(0101221pcpXkXkXS21120整理后：整理后：0)()/()(21120211012pcaapcXkSXkkSFXkXkXkkS)/(0aakSFXX解方程得到解方程得到 （5.275.27）式（式（5.275.27）取）取L L氏逆变换得到氏逆变换得到 (5.28)(5.28)()()()()()(21021102110122210SSkSkSFXkkkSkkkSkSkSkaFXXaaactkaaataaataacaekkkkFXkekkFXkekkF

23、XkX)()()()()()(210210210两边除以中央室表现分布容积（两边除以中央室表现分布容积（V Vc c），得到中），得到中央室血药浓度与时变的变化函数：央室血药浓度与时变的变化函数： (5.29)(5.29)其中：其中：tkttaeCeBeAC)()(210acakVkFXkA)()(210acakVkFXkBBAC通过通过C-tC-t数据可测定模型参数数据可测定模型参数k ka a、AA和和BB。然后再按下列公式计算中间转运速率常数。然后再按下列公式计算中间转运速率常数。 （5.305.30） （5.315.31） （5.325.32）)()()()(21aaakBkAkBkA

24、k2110/kk102112kkk如果其吸收分数已知，则中央室表观分布容积如果其吸收分数已知，则中央室表观分布容积VcVc的的计算如下：计算如下： （5.335.33）)()(/()(210kkBAkkFXkVaaac二、有吸收二室模型参数的求解方法二、有吸收二室模型参数的求解方法 例：某动物（例：某动物（50kg50kg），口服），口服500mg500mg药物后，完全吸收。测药物后，完全吸收。测得不同时间的血药浓度数据如下：得不同时间的血药浓度数据如下：t(h)0.51.01.52.02.53.04.05.07.09.01113C(g/ml)3.704.955.575.755.655.404

25、.804.03.252.11.801.5 试建立血药浓度与时间的函数关系，并计算有关药物动试建立血药浓度与时间的函数关系，并计算有关药物动力学参数。力学参数。解解 A A，BB，kaka以及以及t t1/21/2,t,t1/21/2,t,t1/2ka1/2ka的计算的计算根据有吸收二室模型：根据有吸收二室模型：可知，当可知，当t t充分大时，由于充分大时，由于k ka a，因此得到因此得到 tkttaeCeBeAC0tkaeteBC0 te两边取对数后：两边取对数后： 通过血药浓度通过血药浓度时间数据作半对数坐标图，以曲线尾段直线时间数据作半对数坐标图，以曲线尾段直线段 的 斜 率 求 出 消

26、 除 相 的 消 除 速 率 常 数段 的 斜 率 求 出 消 除 相 的 消 除 速 率 常 数 ，=P=P2.303=0.084h2.303=0.084h-1-1其中其中P P为斜率：为斜率：P =0.0365P =0.0365 t t1/21/2=0.693/=8.24h=0.693/=8.24h根据直线的对数坐标根据直线的对数坐标lgBlgB=0.653 =0.653 得到得到B=4.50B=4.50tBC4343. 0lglg为了求算快速消除速率常数为了求算快速消除速率常数，可将二室模型，可将二室模型 进行调整进行调整当当k ka a，和，和t t充分大时，充分大时， ，所以所以 （

27、5.345.34）式（式（5.345.34）两边取对数后得到）两边取对数后得到 （5.355.35）tkttaeCeBeACtkttaeCeAeBC0tkaetteAeBCtAeBCctr4343. 0lg)lg(lg1其中其中C C为实测浓度，为实测浓度， 为外推浓度，为外推浓度， 为剩余浓度为剩余浓度（C Cr1r1），则），则将求得的外推浓度与剩余浓度列表如下：将求得的外推浓度与剩余浓度列表如下：teB)(teBCtACr4343. 0lg)lg(1表表5-1 5-1 口服二室模型药物动力学参数求解计算表口服二室模型药物动力学参数求解计算表tBeteAt(h)C(g/ml)Cr1Cr20

28、.53.704.320.623.353.97*1.04.954.130.822.972.15*1.55.573.971.602.641.04*2.05.753.801.952.340.39*2.55.653.652.02.08 3.05.403.541.861.84 4.04.803.221.58* 5.04.02.961.04* 7.03.252.500.75* 9.02.10* 11.01.80* 13.01.50* 注有*号的为回归分析时所利用的数据。再以再以lgClgCr1r1对对t t作图，以此曲线尾段直线相的斜率求出作图，以此曲线尾段直线相的斜率求出， （P =0.103P =0.

29、103）t t1/21/2=0.693/0.24=2.89h=0.693/0.24=2.89h124. 0303. 2hpmlgAA/78. 3577. 0lg根据有吸收二室模型对公式进行调整，根据有吸收二室模型对公式进行调整，由于由于所以所以 或或令令即剩余浓度即剩余浓度2 2， 为剩余线上的外推浓度，所以为剩余线上的外推浓度，所以 （5.365.36）两边取对数后两边取对数后lg4343. 0lg2CtkCarteAtkraeCC221rratCCeAtkrtaeCCeA1tktraeCeAC1tkttaeCeAeBC1rtCeBC124. 0303. 2hpmlgAA/78. 3577.

30、 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hpmlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hptkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hptktraeCeAC1tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hp1rtCeBCtktraeCeAC1tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hp21rratCCeA1rtCeBCtktraeCeAC1

31、tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hptkraeCC221rratCCeA1rtCeBCtktraeCeAC1tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hpteAtkraeCC221rratCCeA1rtCeBCtktraeCeAC1tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hplg4343. 0lg2CtkCarteAtkraeCC221rratCCeA1rtCeBCtktraeCeAC1

32、tkrtaeCCeA1mlgAA/78. 3577. 0lgtkttaeCeAeBC124. 0303. 2hp其剩余浓度其剩余浓度C Cr2r2计算上见表计算上见表5-15-1。以以lgClgCr2r2对对t t作图，从直线斜率求得作图，从直线斜率求得k ka a153. 1303. 2hPka666. 0Phtka45. 02/1因此，动物口服该药物的血药浓度因此，动物口服该药物的血药浓度时间曲线方程为时间曲线方程为k k2121, k, k1010, k, k1212, AUC, V, AUC, Vd d, V, Vc c, ,及及V Vp p值的计算值的计算ttteeeC53. 108

33、4. 024. 028. 850. 478. 3)()()()(21kBkAkBkAkaa112034. 012. 017. 0084. 024. 0hk117. 0)084. 053. 1 (5 . 4)24. 053. 1 (78. 3)084. 053. 1 (24. 05 . 4)24. 053. 1 (084. 078. 3h1211012. 017. 0/084. 024. 0/hkk)()()()(21kBkAkBkAkaa112034. 012. 017. 0084. 024. 0hk117. 0)084. 053. 1 (5 . 4)24. 053. 1 (78. 3)084. 053. 1 (24. 05 . 4)24. 053. 1 (084. 078. 3h1211012. 017. 0/084. 024. 0/hkkttteeeC53. 1084. 024. 028. 8