第十一章细胞免疫

1、 第十一章第十一章 T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答概述概述一、概念一、概念 细胞免疫应答细胞免疫应答是从初始是从初始T T细胞接受抗原细胞接受抗原刺激到分化成效应刺激到分化成效应T T细胞并将抗原清除的过细胞并将抗原清除的过程。程。 二、应答阶段二、应答阶段 抗原识别阶段抗原识别阶段 T T细胞活化、增殖、分化阶段细胞活化、增殖、分化阶段 免疫效应阶段免疫效应阶段第一节第一节 T T细胞的抗原识别细胞的抗原识别 一、一、 T T细胞的抗原识别方式及特点细胞的抗原识别方式及特点 （一）识别方式（一）识别方式 初始初始 T T细胞细胞TCRTCR与与APCAPC表面提表面提呈的呈的

2、MHC-MHC-肽复合物结合。肽复合物结合。 （二）识别特点（二）识别特点 T T细胞识别抗原具有细胞识别抗原具有MHCMHC限限制性。制性。 CD4CD4+ + T T细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的MHC MHC II- -肽复合物；肽复合物； CD8CD8+ + T T细胞识别细胞识别APCAPC递呈的递呈的MHC MHC I- -肽复合物。肽复合物。 二、二、T T细胞识别的抗原的种类细胞识别的抗原的种类 （一）内源性抗原（一）内源性抗原 1.特点特点 （1）由）由MHC I类分子提呈；类分子提呈； （2）存在）存在于胞浆（于胞浆（cytosolcytosol）内的抗原。）内的

3、抗原。 2.来源来源 （1 1）病毒和一些细菌感染细胞后，）病毒和一些细菌感染细胞后，于胞于胞 浆内及胞核内合成的抗原；浆内及胞核内合成的抗原； （2 2）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。）肿瘤细胞合成的肿瘤抗原。 （二）外源性抗原（二）外源性抗原 1.1.特点特点 （1 1）由）由MHC MHC II类分子递呈；类分子递呈； （2）存在于囊泡系统内的抗原。）存在于囊泡系统内的抗原。 2. 来源来源 （1）巨噬细胞摄取到内体）巨噬细胞摄取到内体(endosome)中的颗粒中的颗粒成分成分 (如细菌、细胞等如细菌、细胞等)及细菌增殖中新合成的抗原及细菌增殖中新合成的抗原 成分。成分。 （2）APC通过吞

4、噬和吞饮作用摄取内化的细菌通过吞噬和吞饮作用摄取内化的细菌代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原。代谢产物和其它可溶性蛋白质抗原。 三、三、T T细胞识别抗原的提呈过程细胞识别抗原的提呈过程 （一）对（一）对 MHC MHC I类分子提呈抗原的识别类分子提呈抗原的识别 内源性抗原的提呈过程内源性抗原的提呈过程 指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与与MHC MHC I类分子结合成复合物，然后转送到细类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供胞膜表面，供CD8CD8+ + T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。 （二）（二）对对MHC MHC II类分子提呈抗原

5、的识别类分子提呈抗原的识别 外源性抗原的提呈过程外源性抗原的提呈过程 指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与段，与MHC II类分子结合，运送到细胞表面，类分子结合，运送到细胞表面，供供CD4 T细胞识别的过程。细胞识别的过程。 第二节第二节 T T细胞的活化细胞的活化 是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞是一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。杂过程。一、一、T T细胞活化的信号刺激细胞活化的信号刺激 （一）（一）T T细胞活化的双信号刺激细胞活化的双信号刺激信信

6、号号T细胞细胞APC第一信号第一信号TCR和和CD4或或CD8 MHC-肽复合物肽复合物第二信号第二信号CD28B7(B7.1、B7.2)（二）（二） T T细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用 1.1.黏附分子黏附分子 T细胞细胞 APC（1） LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL（2） CD40L(活化活化) CD40(活化活化) 2.2.辅助作用辅助作用（1 1）维持抗原特异）维持抗原特异T T细胞与细胞与APCAPC的结合时间，有益于的结合时间，有益于

7、T T细细 胞活化、增殖、分化成效应胞活化、增殖、分化成效应T T细胞。细胞。（2 2）传送活化信号给）传送活化信号给T T细胞，进一步刺激细胞，进一步刺激T T细胞克隆增细胞克隆增 殖。活化的殖。活化的APCAPC表达表达B7B7分子增加。分子增加。 （三）（三）T T细胞活化中细胞活化中IL-2IL-2的作用的作用 1.1.作用作用 促进促进T T细胞增殖，分化。细胞增殖，分化。 2.2.机制机制 T T细胞（启动后进入细胞（启动后进入G1G1期）期）分泌分泌IL-2IL-2，表达，表达IL-2R IL-2R 自分泌作用自分泌作用 细胞增殖周期继续进行，细胞增殖周期继续进行，促进促进T T

8、细胞分化。细胞分化。 3.3.特点特点 CD8CD8+ +T T细胞的活化较细胞的活化较CD4CD4+ +T T细胞需要更强的协同细胞需要更强的协同刺激信号，刺激信号，IL-2 IL-2 对此起重要作用。对此起重要作用。静止静止T细胞细胞活化活化T细胞细胞T细胞增殖、分化细胞增殖、分化 二、二、T T细胞活化信号的传导及基因表达细胞活化信号的传导及基因表达 信号传导（信号传导（signal transduction）：）： 将细将细胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通胞膜表面受体与相应配体结合产生的信号通过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细过受体蛋白或其它跨膜分子从细胞外转至细胞内，转换成

9、生物化学形式。胞内，转换成生物化学形式。 第三节第三节 T T细胞介导的特异性免疫效应细胞介导的特异性免疫效应 介导特异性免疫效应的介导特异性免疫效应的T T细胞细胞Th1Th1细胞细胞CTLCTL细胞细胞 一、一、CTLCTL介介导的特异性免疫效应导的特异性免疫效应 杀伤表达同杀伤表达同MHC I类分子结合的特异性抗类分子结合的特异性抗原的靶细胞。原的靶细胞。 （一）特异性细胞毒效应（一）特异性细胞毒效应 1.靶细胞特点靶细胞特点 (1)(1) 病原体在感染细胞内增殖；病原体在感染细胞内增殖； 1 1）不被所感染的细胞破坏；）不被所感染的细胞破坏； 2 2）不能接触细胞外的抗体。）不能接触细

10、胞外的抗体。 (2) MHC (2) MHC I类分子类分子表达下降。表达下降。 2.CTL2.CTL杀伤靶细胞机制（两种）杀伤靶细胞机制（两种） (1)(1)穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜。穿孔素依赖性机制：破坏细胞膜。 1 1）CD8CD8CTLCTL特异识别特异识别MHC MHC I- -肽复合物肽复合物( (靶细胞靶细胞 表面表面) )释放活性溶解颗粒释放活性溶解颗粒 毒性蛋白质（穿孔毒性蛋白质（穿孔 素）素）形成膜孔道形成膜孔道 细胞死亡。细胞死亡。 2）颗粒酶颗粒酶( (颗粒酶颗粒酶B)B)进入靶细胞进入靶细胞( (通过膜孔通过膜孔 道道) )胱门蛋白酶胱门蛋白酶（caspases,

11、 CPP- 32）活化活化 CAD CAD活化活化 降解降解DNADNA。 注：注：CAD - caspase activatable deoxy- ribonuclease (2)(2) 穿孔素非依赖性机制穿孔素非依赖性机制 FasL(CTL)FasL(CTL)与与FasFas( (靶细胞靶细胞) )结合结合 FasFas的死亡功能区与效应器蛋白的死亡功能区与效应器蛋白FADDFADD结合结合caspasescaspases（caspase 8caspase 8，caspasescaspases 3 3）的）的级联反应级联反应 核酸酶核酸酶 CADCAD活化活化( (去除去除I-CADI-C

12、AD的抑制的抑制) ) 降解降解DNA DNA 诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡 注注:I-CAD :I-CAD CAD CAD抑制蛋白，同抑制蛋白，同CADCAD结合，结合，抑制其活性。抑制其活性。 （二）分泌细胞因子的效应（二）分泌细胞因子的效应 1. IFN- （1）直接抑制病毒复制；直接抑制病毒复制； （2）诱导诱导MHC I类分子表达；类分子表达； （3）活化巨噬细胞等。活化巨噬细胞等。 2. TNF- 和和TNF- （1）协同协同IFN- 活化巨噬细胞；活化巨噬细胞； （2）与其受体与其受体TNFR-1结合诱导杀伤靶细胞。结合诱导杀伤靶细胞。 二、二、Th1Th1细胞介导的特异性免疫效应细

13、胞介导的特异性免疫效应 主要免疫效应功能主要免疫效应功能 活化巨噬细胞活化巨噬细胞 介导迟发型超敏反应介导迟发型超敏反应 诱导活化诱导活化B B细胞产生调理性抗体细胞产生调理性抗体 （一）诱导巨噬细胞活化的作用（一）诱导巨噬细胞活化的作用 1.1.活化的两个信号活化的两个信号 2.Th1Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位细胞募集巨噬细胞到感染部位 （1 1） 分泌分泌IL-3IL-3和和GM-CSF GM-CSF ：刺激骨髓内新单核细刺激骨髓内新单核细胞的产生；胞的产生； （2 2） 分泌分泌TNF-TNF- 和和TNF-TNF- ：扩张血管和：扩张血管和改变血改变血管内皮细胞粘附分子管内皮细胞

14、粘附分子( (如如ICAM-1)ICAM-1)的表达的表达, ,分分泌泌MCP-1 MCP-1 吸引聚集巨噬细胞。吸引聚集巨噬细胞。IFN IFN RCD40LCD40ThTh细胞细胞活化活化 CD40 CD40分子和分子和TNFTNF受体表达增加，受体表达增加，TNF-TNF- 分泌分泌 协同协同IFN-IFN- 增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 B7B7分子和分子和MHC IIMHC II分子的表达增加。分子的表达增加。M M （二）导致炎症反应（二）导致炎症反应 介导迟发型超敏反应介导迟发型超敏反应( (即即IVIV型超敏反应型超敏反应) ) 1. 1.迟发型

15、超敏反应概念迟发型超敏反应概念 效应效应T T细胞同特异性抗原作用后，引起的以单细胞同特异性抗原作用后，引起的以单 个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。 2.特点特点 （1 1）参与的效应）参与的效应T T细胞：细胞：CD4Th1CD4Th1（主要）和（主要）和CTLCTL细细胞；胞； （2 2）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应；）以单个核细胞浸润为主要的炎症反应； （3 3）发生较慢，常需）发生较慢，常需24247272小时；小时； （4 4）无抗体和补体参与。）无抗体和补体参与。 3.发生机制发生机制 两个阶段两个阶段 （1 1）第一阶段

16、：局部抗原提呈细胞摄取、加工处）第一阶段：局部抗原提呈细胞摄取、加工处理和提呈抗原给理和提呈抗原给T T细胞；细胞； （2 2）第二阶段：效应）第二阶段：效应Th1Th1细胞识别抗原，释放多细胞识别抗原，释放多种细胞因子，导致炎症反应。种细胞因子，导致炎症反应。作用机制作用机制发挥效应发挥效应TNFTNF 和和TNFTNF 毛细血管扩张，血管毛细血管扩张，血管内皮细胞粘附分子的内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性表达和血管的通透性增加增加吞噬细胞（以巨噬吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和细胞为主）募集和增加血浆渗出增加血浆渗出MCP-1MCP-1单核细胞到达抗原单核细胞到达抗原部位部位IFN-I

17、FN- 和和TNFTNF 巨噬细胞活化巨噬细胞活化释放细胞因子释放细胞因子 加重加重炎症反应，扩大免炎症反应，扩大免疫应答效应；疫应答效应；FasLFasL与靶细胞与靶细胞FasFas结合结合诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡IL-3IL-3和和GM-GSFGM-GSF单核细胞的新生，单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加巨噬细胞数量增加分泌的细胞因子及诱导炎症作用分泌的细胞因子及诱导炎症作用 5.5.临床常见迟发型超敏反应疾病临床常见迟发型超敏反应疾病 （1 1）传染性迟发型超敏反应性疾病：如结）传染性迟发型超敏反应性疾病：如结核、麻风及某些原虫感染等。核、麻风及某些原虫感染等。 结核杆菌结核杆菌 侵入巨噬细胞侵入巨噬细胞 巨噬细胞活化巨噬细胞活化 细菌被杀死细菌被杀死 细菌抵抗杀伤细菌抵抗杀伤 形成肉芽肿形成肉芽肿 （2 2）接触性皮炎）接触性皮炎 半抗原（小分子）半抗原（小分子）+ + 蛋白质（体内）蛋白质（体内）朗朗格汉斯细胞摄取、处理、递呈格汉斯细胞摄取、处理、递呈Th1Th1细胞细胞 炎炎症反应。症反应。 （三）辅助（三）辅助B B细胞产生调理抗体细胞产生调理抗体 CD4CD4Th1Th1细胞细胞 IFN-IFN- 和和IL-2I