B型脑钠肽(BNP)的临床应用研究进展

1、 B型脑钠肽（BNP）的临床应用研究进展 钠尿肽(natriuretic peptide，NP)是一类具有利钠、利尿、扩张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等作用的激素。近几年来，其临床应用已被越来越多的人认可,这些颇具价值的生物学标记物,其中B型钠尿肽(Brain Natriuretic Peptide,BNP)是日本学者Sudoh等1于1988年从猪脑中分离纯化的一种生物活性多肽，其功能与结构和心钠素(Atrial Natriuretic Peptide,ANP)类似，已超出了原先仅作为心力衰竭(HF)诊断检测指标的范畴，它还在临床诊断、预后判断和可能的治疗方面有着广泛的应

2、用潜力，现综述如下。1 BNP的生物化学和分子生物学特性1.1 化学结构 BNP、心钠素(Atrial Natriuretic Peptide,ANP)、C-型钠尿肽(C-type Natriuretic Peptide,CNP)及其受体同属利钠肽系。成熟BNP的分子量为3464,2级结构由第10位的半胱天冬氨酸( Cys) 和第26位的Cys形成链内二硫键,从而形成具有生物活性的17元环结构2。BNP基因由两个外显子和一个内含子组成3,位于人类染色体1p36.2处4 ,在ANP前体肽基因(NPPA)上游约8000个碱基处。BNP前体肽基因(NPPB)编码前体BNP,它含有108个氨基酸,加工

3、后释放出含32个氨基酸的成熟BNP分子和一个氨基端碎片,两者均存在于血浆, 并且在心室肥大或心力衰竭(HF)患者其浓度升高3。1.2 分布与合成 BNP广泛分布于大脑、脊髓、心、肺等组织中。以特异性的RIA法证明，其中以心脏的含量最高，人血浆、脑脊液和脑组织中也含有一定最的BNP。脑内以延髓的含量最高，其次为尾核与豆状核，海马与垂休的含量最低。此外在下丘脑外侧区、室旁核、视上核、三叉神经节等处亦含有较丰富的BNP，大脑皮层与脊髓也含有一定量的BNP。中枢神经系统的BNP含量多高于ANP，脑与脊髓内的BNP含量约较ANP高13倍5,6。体内、体外心肌研究均表明,大约60%80% BNP由心室肌细

4、胞分泌,但在心室贮存很少,仅为心房的1%2%。心室BNP含量少是因为BNP前体并不储存在心室中,只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP基因表达,大量合成BNP分泌入血。因此,心脏内的BNP主要存在于左、右心房,其中右心房的含量为左心房的3倍多。BNP通过冠状窦进入血液循环。循环中的BNP主要有两种形式:低相对分子质量的BNP-32和高相对分子质量的BNP前体（pro-BNP）。正常人血浆中pro-BNP为其主要形式,而在心房肌中则为BNP-32。1.3 BNP的受体与降解 与BNP结合的受体主要有三种:NPR-A、NPR-B和NPR-C,均是跨膜蛋白,其中NPR-A和B可激活尿苷酸环化酶,引起胞

5、内环磷鸟苷(cGMP)累积,通过cGMP作为第二信使,抑制钠离子的摄取而发挥作用。这三种受体广泛分布于肾、心、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统中。大血管中主要为A型受体,B型受体主要存在于脑组织,C型受体主要在肾脏和血管。BNP可与A型和C型受体结合。血循环中的BNP清除途径一般认为有3种:(1)与清除受体结合:BNP与C型BNP结合后不产生环磷酸鸟苷，将BNP内吞入胞内，受体配体迅速内在化，随后BNP被溶酶体酶水解，生理效应消失，C型利钠肽清除受体(NRP-C)再循环到细胞膜上，使循环中的BNP不断被清除。(2)酶降解失活:由中性肽链内切酶(NEP)降解灭活，此酶在肺脏及肾脏中浓度较高。ANP

6、较BNP对该酶的亲和力要大得多,但此途径仍为BNP代谢的主要途径。由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP,这样造成BNP的生物半衰期(20 min)长于ANP(约3 min)。(3)肾脏排泄:NT-proBNP主要经肾脏被清除。1.4 BNP的主要作用机制 BNP生理活性是通过和NPR-A联结的鸟苷酸环化酶介导起作用的。NPR-A存在于各种组织中，由细胞外连接部位和细胞内尾部组成，它能催化三磷酸鸟苷（GTP）转化为cGMP。后者具有强有力的血管舒张作用，是BNP的第二信使。BNP主要作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞特异性受体,激活腺昔酸环化酶, 增加细胞内cGMP浓度, 后者促进肾小球滤过率、排

7、钠、扩张外周血管、减少肾素-血管紧张素-醛固酮系统及肾上腺素和内皮系统的活性, 减少容量负荷。另有研究表明BNP调节植物神经系统, 阻止心肌纤维化和血管平滑肌细胞增殖, 抑制血管内皮细胞组织因子和纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂的表达, 阻止充血状态下的血栓形成。2 BNP 的生理作用 BNP主要由心室合成和分泌，心室容量负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件。正常成人外周血中BNP水平很低、其半衰期约为20分钟。当释放进入循环后，BNP作用于靶器官和肾脏细胞膜的三个利钠肽受体。与利钠肽结合后，NPR-A和NPR-B都通过鸟苷酸环化酶穿过细胞膜在多种组织表现生理调节作用，包括大动脉内皮，NP

8、R-B则作用于大脑。当与细胞外的NPR位点结合后，跨膜转运将催化GTP生成cGMP，后者具有强大的血管扩张作用。2.1 BNP对肾脏的作用 BNP在肾脏具有利钠利尿作用。其可能机制为BNP扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，增加肾小球毛细血管内压，使肾小球滤过率增加；增加肾小球细胞内cGMP，促使细胞肿大而扩大有效滤过面积；减少集合管对钠的重吸收和转运从而增加钠的排泄；抑制肾素、血管紧张素、醛固酮的分泌。2.2 BNP对心血管的作用 BNP在外周和中枢神经系统都具有拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）和交感神经系统（SNS）的作用，维持体液和电解质平衡；可以调节血压，抵御盐皮质激素和

9、盐过多引起的高血压和血容量扩张；可以减小体循环和肺循环血管阻力，降低全身动脉血压（后负荷）、静脉回流（前负荷）和心房心室舒张末压，其结果是心输出量增加、舒张功能提高；还可以降低外周血管交感神经的兴奋性，降低迷走传入神经的激活阈值，从而抑制因前负荷降低引起的反射性心动过速和血管收缩，维持正常平均动脉压7 。此外，BNP对血管平滑肌细胞、系膜细胞、纤维母细胞的增生有抑制作用8, 在血管再重塑中起重要作用。2.3 BNP对中枢神经系统的作用 BNP不能通过血脑屏障, 但三种利钠肽特别是CNP可以产生于大脑。加压素或胺类如：内皮素、抗利尿激素、去甲肾上腺素刺激ANP从下丘脑神经元释放。中枢BNP的作用

10、是增强其外周作用。BNP可降低脑干交感神经的兴奋性，减少丘脑下部抗利尿激素和促肾上腺皮质激素的分泌，抑制第三脑室附近引起的摄盐饮水欲望，可增强其外周排钠利尿作用，这可以代偿BNP的肾利尿功能。3 BNP的检测 最初的BNP检测是采用必需有萃取步骤的放射性免疫测定，这种方法有着很多的限制，包括：结果报告延迟，较高的精确度等。目前主要有四种BNP检测方法：放射免疫法(RIA):因提取样本或125I标记不稳定常出现较大误差，灵敏度和特异性相对较低，测定方法复杂、耗时，并且所需样本量也较大，虽然费用较低，但不是理想的测定方法。免疫放射测量法(IRMA):放射性标记抗体提高了测定的敏感度和减少了所需样本

11、量，比RIA的检测范围宽，但因其费用昂贵及耗时，因此也不适用于临床常规检测。荧光免疫法:目前常用的是TriageBNP(Biosite)的自动分析系统，2000年底美国国家药品管理局批准由美国博适公司生产的Triage诊断仪应用免疫荧光测定法，是一种快速床边测定方法，该法用全血或血浆进入反应区与鼠抗人荧光抗体结合，标本用量少，只需250L；测定速度快，1530 min显示实验结果；检测范围可达51300 ngL。电化学发光免疫法(ECLIA):目前常用的是Elecsys NT-pro-BNP(Roche)的自动分析系统。这两种自动分析系统的检测速度快，仅需15-20分钟就可完成，检测费用尚可被

12、临床接受，因此，是目前最实用的临床检测BNP方法。4 BNP的临床应用近年来研究发现血浆BNP的浓度变化，能够用于某些疾病的鉴别诊断、疾病发展监控、治疗效果判断和预后推测，有很高的临床应用价值。4.1BNP在充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)中的应用 大量研究证实,BNP是评估左心室功能及其预后最有力的神经激素指标。在充血性心力衰竭(CHF)的诊断中,BNP的重要性也得到肯定。Mukoyama等9最早利用单克隆技术和特异性放免测定正常人群和CHF患者血浆BNP浓度,结果提示,血浆BNP浓度急剧升高,严重病例BNP浓度甚至较正常增加200300倍,显示BN

13、P是诊断心功能障碍的特异性较好的敏感指标。Ogawa 等10 实验表明,心力衰竭时病人BNP的基因表达显著增加。由于BNP分泌主要来自心室肌心内膜下区域,而且血浆半衰期较长,所以BNP比ANP更能作为预测心室功能障碍的敏感特异指标。心力衰竭时,和ANP一样,血浆BNP浓度也升高且与左心室衰竭的严重程度密切相关。Selvais等11认为,BNP作为HF发展标记物同样灵敏。有研究发现,在不同程度的HF患者纽约心脏协会(NYHA)分级级BNP浓度不同,NYHA 级组>NYHA 级组>对照组(r<0.001，p<0.05),提示在症状性HF患者,血浆BNP的增高程度与HF的严重

14、程度相关。 临床研究表明,CHF一旦出现临床症状,病情就进行性加重,预后较差,因而无症状性HF(相当于NYHA分级级)的早期诊断至关重要。有学者采用静息LVEF<0.45或运动高峰LVEF<0.55作为诊断无症状性HF的标准,发现血浆BNP>75ng/ L时,诊断敏感性为91%,特异性为94%。可见BNP是诊断无症状性HF的较好指标12。但要注意的是BNP并不是特异性的诊断工具,因为升高的血浆BNP浓度并不一定由HF引起,某些心脏病、肾功能衰竭、肝硬化等也可使血浆BNP浓度升高。因此,BNP需要与超声心动图、临床评估等方法联合运用,才能作出准确诊断。意大利米兰学者Latini

15、等应用多变量分析研究神经激素对心力衰竭病人的预测价值,结果显示BNP与预后的关系最密切,其次为去甲肾上腺素和肾素活性13。与根据临床症状和体征指导心力衰竭的治疗相比,用BNP 指导心力衰竭的治疗可以减少总的心血管事件,推迟发生第一次心血管事件的时间14。应用外源性BNP或通过抑制内肽酶降解使内源性BNP增高来治疗心力衰竭,目前尚处于试验阶段。随着对其研究的进一步深入,BNP 的增高会在心力衰竭的防治上起到积极的作用。4.2 BNP在急性冠脉综合征(ACS)中的应用。4.2.1 BNP和ST段抬高心肌梗死BNP是评价急性心肌梗死（AMI）患者心功能状态的一个敏感指标，AMI患者早期测定血浆BNP

16、水平有助于判断患者心功能情况及梗死范围，指导进一步治疗及对预后的判断15。研究证明，BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带，此处室壁机械张力最大，因此BNP可准确反映梗死局部室壁张力的变化，而张力又受到梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素影响，因此对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以同时预测梗死区大小、左室功能。几篇报告都提出对于预测心肌梗死后左室重构的进程来说，血浆BNP测定是一种简便、准确、有用的生化指标，由于左室重构在临床表现及超声心动图不易发现，BNP的测定对于心肌梗死后危险度分级该是价优质好的筛选方法。4.2.2 BNP和不稳定心绞痛和(或)非ST段抬高心肌梗死

17、多项研究表明不稳定心绞痛(UAP)患者的血浆BNP水平较稳定心绞痛和健康人明显升高。PTCA术后短暂的心肌缺血亦可引起BNP水平升高。Yamamoto等16对218例非ST段抬高急性冠脉综合症病人进行回顾性研 究，发现BNP水平的增高与心肌缺血的进展、年龄、肾功能不全及左室功能不全有关，它是非ST段抬高急性冠脉综合症病人危险分层的一个有用生物标记物。心肌缺血诱发BNP合成和分泌的确切机制尚不清楚，可能与心肌缺血时一些细胞因子(如白介素6、心肌调理素1)的表达增加在体内直接刺激心肌细胞而诱导BNP基因的表达有关，这有待基础和临床研究的进一步证实。4.2.3 BNP和急性冠脉综合征的预后 BNP可

18、独立预测急性冠脉综合征死亡率及预后，已有数个临床试验表明BNP和NT-proBNP可用于ACS预后评估。根据一项最新的研究NT- proBNP可以作为不稳定性冠心病的预测因子，且不受其它危险因子或治疗手段的影响。近年来一些大型观测性研究令人信服地表明，在非ST段升高的ACS的急性或亚急性阶段获得的BNP和NT-proBNP浓度与短期和长期的心血管死亡和总死亡率紧密相关，独立于包括肌钙蛋白在内的常规的危险因素；BNP和NT-proBNP浓度和ACS危险度成正比，也就是说，其浓度越高，观察到的死亡率风险越高。事实上，与标准危险分层变量相比，NT-proBNP和BNP已被认为如果不是最强的也是最强的

19、预测死亡率的因素之一。这些发现已被最近公布数据的Global Ut- ilization of Strategies to Open Occluded ArteriesIV(GUSTOIV)17试验证实并有扩展，该试验表明具有较高NT-proBNP浓度的患者可从冠状动脉血运重建治疗中获益。4.3 BNP与高血压 有研究表明,高血压病人血浆BNP水平显著高于临界高血压和血压正常者,有左心室肥厚者较无左心室肥厚者要高得多,并与左心室质量指数呈密切正相关。用ACEI类药物治疗伴有左心室肥厚的高血压病人,治疗前BNP显著升高,6个月后BNP水平降低,且与左心室质量指数降低密切相关。因此,在原发性高血压

20、抗高血压治疗中,测定血浆BNP 水平可能对判断左心室肥厚及其逆转,是一个有用的指标。给高血压病人输注病理生理浓度下的BNP,可使左心室舒张末期容积(LVEDV) 、左心室收缩末期容积(LVESV)进行性下降,血浆环磷酸鸟苷(cGMP)升高,排钠增加2.5倍,血醛固酮下降50% ,而血压、心率、外周血管阻力无明显改变,提示外源性BNP可显著抑制血浆醛固酮,有利钠作用,降低心脏前负荷18。4.4 BNP在先天性心脏病、左室肥厚和心肌病中的研究。 Nagaya等将房间隔缺损(ASD)患者分成两组,1组:非肺动脉高压(n=21),2组: 肺动脉高压(n=10),测定患者肺动脉血浆ANP和BNP。两组A

21、NP明显高于对照组,2组BNP及BNP/ANP 明显高于对照组,ANP与肺 血液流量程度正相关(r=0.54,P<0.01),BNP与肺动脉压正相关 (r=0.73,P<0.001),BNP/ANP>1是存在肺动脉高压的一个重要标记,其灵敏度90%,特异性90%19。 左室肥厚可分为代偿性肥厚与失代偿性肥厚，试验研究表明，代偿性肥厚至少是由部分钙调神经磷酸酶活化引起，失代偿性肥厚由肾素-血管紧张素活化和内皮素引起。心室BNP 的产生是在失代偿，而非代偿性左室肥厚的高压鼠中增加。失代偿性肥厚与左室纤维化进展导致的心肌硬化有关联。Tamura等20提出压力过载诱发先天缺乏BNP鼠

22、更多的心室纤维化发展。 心室壁张力增加及心室舒张末容积增大可刺激BNP的分泌。有文献报道21，在肥厚性心肌病和扩张性心肌病患者，血浆BNP水平均增高，但肥厚性心肌病病人血浆BNP水平较扩张性心肌病患者增高更显著，认为左室腔的大小也是调节BNP分泌的关键因素。4.5 BNP在原发性肺动脉高压和肺栓塞中的研究 对原发性肺动脉高压(PPH)患者随访调查发现,在随访期间幸存者血浆BNP 浓度明显降低 (217 ±38) pg/ ml (149 ±30)pg/ ml P < 0. 05 ,非幸存者血浆BNP 浓度明显升高 (365 ±77) pg/ ml544

23、77;68) pg/ ml P < 0. 05 , PPH患者血浆BNP 浓度升高特别是持续升高与死亡率升高密切相关22 。血浆BNP 与平均肺动脉压( r =0. 73) 、总肺阻力( r = 0. 79) 、平均右房压( r = 0. 79) 、右室舒张末期压( r = 0. 76) 、右室心肌质量( r = 0.71) 成正相关,与心输出量( r = - 0. 33) 和右室射血分数( r =-0. 71 ) 成负相关,经过长期血管舒张药物治疗血浆BNP 浓度明显降低,血浆BNP 浓度升高程度与肺动脉高压所致右室功能衰竭程度成比例23。肺栓塞时右心室功能不全发生机制: 肺动脉压力升

24、高与血管阻塞面积有密切相关，当血管床阻塞面积超过25% 30% 时，即会出现肺动脉压力的升高; 当血管床阻塞面积 50%、平均肺动脉压力 40 mm Hg 时，会导致急性右心功能不全。近来BNP 被广泛应用于充血性心力衰竭的诊断和预后。而当血栓或异物阻塞肺动脉而导致肺动脉压力增高以及右心室壁张力增加时，也引起BNP分泌增加。所以临床上BNP 水平升高对判断APE 急性右心室功能有一定价值; 而且Kurose 等24研究BNP 浓度在治疗过程中随着病情好转会逐渐下降至正常，BNP也可以作为疗效的判断指标之一。因此，BNP 的释放可以反映病情的严重程度以及患者的预后，血BNP 释放可以反映病情的严

25、重程度以及患者的预后，血BNP 越高，提示栓塞的血管面积越大，患者病情越重。4.6 BNP在中枢神经系统疾病中的作用 用放射受体分析证明,在脑内有特异性的BNP受体存在,其分布多数密集于脑室周围(无血-脑脊液屏障区)和嗅球部位。已发现在中枢神经系统(CNS)中有3种利钠肽受体(NPRs) : NPR-A、NPR-B、NPR-C。NPR-A、NPR-B 与颗粒状鸟苷酸环化酶偶联,通过与利钠肽结合,增加胞浆内cGMP含量而发挥生物效应,BNP与NPR-A、NPR-B均可结合。NPR-C 为清除受体,不通过cGMP作为第二信使起作用,而与利钠肽及其片段 结合,参与其代谢14。BNP不能通过血-脑脊液

26、屏障进入脑内。外周BNP 具有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、提高肾小球滤过率及抑制肾集合管对Na+和Cl -重吸收的作用。中枢BNP的中枢性作用有以下几个方面: 抑制饮水行为；抑制摄盐行为；抑制抗利尿激素(ADH)的释放；参与中枢性血压调节:BNP可以抑制注射血管紧张素II（AngII）Ang引起的血压升高反应,BNP的降低血压作用,可能是由于ADH分泌受抑制所致25； 中枢性利尿利钠排钾作用。CNS中给予BNP可引起尿量、尿钠、尿钾增加,这主要是由于BNP抑制ADH和醛固酮的分泌所致。中枢BNP对外周BNP具有调节作用:当血容量和血压增高时,心室壁压力感受器受到刺激,产生兴奋进入脑干和下

27、丘脑,作用于下丘脑AV3V区BNP神经元,后者释放中枢性BNP。中枢性BNP入血后刺激心室肌细胞分泌外周性BNP ,以发挥减容减压等生理效应。许多病理因素如蛛网膜下隙出血(SAH)和急性颅脑外伤(ACI)等导致严重脑功能障碍,特别是当下丘脑、垂体功能受累时,体内存在一系列神经内分泌异常,包括BNP分泌异常,从而出现水盐失衡。如其不被正确认识与处理,会加重脑的继发性损害,甚至成为病人的直接死因。4.7 BNP在脓毒血症中的研究 脓毒症时BNP的升高是多因素的。近年来认为脓毒症休克患者血浆BNP的升高是由于脓毒症时的心功能不全26。Parker等27 发现脓毒症患者存在急性左、右心室扩张,在体和离

28、体试验证实60%80%血浆BNP分泌来自心室肌细胞,心室压力负荷和容量负荷过重或心室扩张是BNP释放的重要机制28。脓毒症导致的双心室的扩张是使BNP升高的原因。当前又有回顾性研究认为外周循环中BNP升高与心血管功能有关,也与系统性炎症反应有关29。最近Meader等发现8例左心室功能正常的脓毒症病人BNP水平高于500pg/ml,Renana等30也证实这一发现,这些发现提示在脓毒症中BNP的升高存在另外的机 制。脓毒症被认为是系统性炎症反应,炎症刺激(如内毒素或其他病原微生物成分)诱导局部或系统炎性因子释放,如来自单核- 巨噬细胞的肿瘤坏死因子和白细胞介素- 131 ,BNP的合成产生也由

29、内毒素和炎症介导。内毒素除了直接的心脏毒性作用, 它也可介导BNP基因的表达, 这个作用独立于容量因素之外。体外试验表明BNP信息RNA水平在脂多糖刺激后1h 显著升高 32 。最近研究发现脓毒症患者血BNP升高但并不伴有心功能不全, BNP水平与CRP水平相关, 提示炎症反应对BNP升高有一定作用 33 。促炎症因子可促使心脏分泌BNP。有报道称脓毒症时促炎症因子像白细胞介素- 1导致BNP升高, 已经观察到培养的心肌细胞受到IL-1刺激后BNP的基因表达增强34。另在心调理素(细胞因子IL-6中的一员)刺激下, 培养的心肌细胞分泌BNP增加35。在脓毒症中IL-6水平是心衰时的100倍29

30、 ,表明其可能在调节脓毒症时BNP分泌中起重要作用。由于炎症诱导BNP分泌增加,降解减少, 严重脓毒症及脓毒症休克患者中BNP明显升高36。 综上所述可见,BNP的测定对于心脑血管疾病有重要的临床价值，特别是对呼吸困难的鉴别和心衰预后的判断；它们有希望作为一种工具在普通人群中筛查一系列有意义的潜在心脏结构和功能异常的发生率以及一些心血管事件，包括死亡，心衰，可能还有中风和心肌梗死的未来发展，且在脓毒症及脓毒症休克时BNP水平升高不仅与心血管功能有关, 也与系统性炎症反应相关。BNP 的合成产生也由内毒素和炎症介导。BNP具有调节巨噬细胞产生的炎症介质能力,在炎症中起一定作用。BNP 可以作为识

31、别脓毒症诱导心功能不全的可靠指标, 可以作为脓毒症患者不良转归的一个预后标志。但由于其结果受到多种因素影响，对不同疾病诊断的截点仍不清楚，且目前实验室检测方法不统一，尚需进一步的改进和标准化。 1 Sudoh T，et al. Nature 1988; 332:782 饶春明, 王军志, 赵阳, 等. 重组人脑利钠肽质量标准与检定方法研究 J . 药物分析杂志, 2002, 22( 5) : 346.3 Levin ER, Gardner DG, Samson WK. natriuretic peptides J .N Engl J Med, 1998, 339( 5) : 321- 328.

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