糖尿病肾病的药物治疗新进展

1、糖尿病肾病的药物治疗新进展1血管紧张素转换酶抑制剂和扩张冠脉药1.1前列地尔与依那普利前列地尔（pgei）是一种血管活性药物，具有很强的扩血管作用，可 抑制血小板聚集，改善微循环，而依那普利（acei）除降低血压改善肾灌 注外，还存在血压非依赖性肾保护的机制，（1）抑制肾内血管紧张素ii的合成及活性，扩张出球小动脉，降低 肾小球内压，减少尿蛋口的排出，减少对系膜和基底膜的刺激，阻止肾小 球系膜细胞增生肥大，延缓肾小球硬化。（2）阻断肾小球滤过膜电荷和结构屏障异常，降低滤过膜通透性。（3）抑制脂质过氧化，阻断氧化糖基化过程。研究证实：acei需长期的服用才能起到保护肾脏的作用。两药联合应用除在改

2、善肾脏血液循环、抑制肾素醛固酮系统活性，扩 张出球小动脉，降低肾小球内压方面有协同保护作用外，pg臼尚通过其特 有的脂微球靶向性，直接选择性地作用于病变或痉挛血管，使血管扩张同 时通过抑制血小板聚集，抑制血栓素a2合成及动脉粥样脂质板块形成等 起到抗血栓形成，改善血液流变学，疏通微循环的作用。1.2 acei与银杏达莫联合acei联合银杏达莫，发现银杏提取物（银杏总黄酮）能改善患者的血 液高凝状态，抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集和血栓形成，改善血液状态,降低血管阻力，减轻肾血管再灌注损害，同时银杏总黄酮对血管紧张素转 化酶也有抑制作用，能阻止血管紧张素原转化血管紧张素i和ii,从而起 到扩张血管

3、，减少尿蛋白的作用。银杏总黄酮还能减轻氧口由基对肾小球 的损害，改善肾小球基底膜的通透性，同时其降血脂作用能减轻为酯血症 对肾脏的损害，从而减少口蛋白。1.3葛根素葛根素为血管舒张药，有舒张冠状动脉和脑血管作用，可使正常和痉 挛的冠状动脉舒张，降低心肌耗氧量，改善微循环，因可抑制凝血酶诱导 的血小板中5-hi释放而具有抗血小板聚集的作用。研究显示，葛根素组显效率和总有效率显着高于对照组且未发现葛根 素有明显的不良反应。提示葛根素有改善2型糖尿病肾病患者临床症状, 降低血尿素氮（bun）、血肌肝（scr）、总胆固醇（tc）、廿油三酯（tg）和24h尿蛋白量的作用。并具有抗 凝、降血脂、清除糖基化

4、反应所产生的自由基，抑制酮亚胺经氧化产生的 二碳基中间产物及减少氧化应激功能。2非肽类血管紧张素ii受体拮抗药（arb）和中药2.1缠沙坦与百令胶囊联合白令胶囊药理功效与天然虫草无差异，其主要活性成分含有腺背，具 有扩血管、降低血压、抑制血小板聚集的作用，对肾小球的系膜细胞增生 有抑制作用，能抑制肾小球的代偿性肥大，稳定肾小管细胞溶酶体膜，延 缓溶酶体的破裂，保护肾小管，减少细胞脂质过氧化损害。有研究证明， 虫草菌丝提取物能减轻肾小球内压力，降低肾小球跨壁毛细血管静水压, 从而减轻肾小管高滤过，阻止向肾小球硬化发展。白令胶囊具有雄激素作用，有利于蛋口质的合成，在其合成过程中，消耗了血中的氮质，

5、使血肌肝、尿素氮水平下降。临床观察发现绷沙坦组、百令胶囊组联合治疗组屮的早期肾病组的尿白蛋白排泄量较治疗前分别下降43%、40%、57%,证实 纟颉沙坦、百令胶囊均能减少糖尿病患者尿蛋口排泄量，改善肾功能。2.2黄罠与颂沙坦联合研究表明，糖尿病状态下心血管系统肾素血管紧张素系统(ras)异 常活跃，血管平滑肌细胞(vsmc) atii含量明显增高，ati受体表达上调。在dn的发病机制中，atii起着血流动力学和非血流动力学的双重作用。随着acei及arb类药物对dn疗效研究的不断深入，发现atii的非血流动 力学作用，如促进tgf分泌更为重耍。一方面tgf可以刺激肾脏细胞增殖, 另一方面可刺激

6、肾脏细胞合成多种细胞外基质(ecm)成分，并抑制ecm 的降解，而动物实验和体外研究表明arb可阻断atii的表达，降低肾小球 内压，降低血肌酊水平，部分改善高血糖状态下引起的肾脏形态和功能损 害。黄罠为豆科多年生草本植物，黄罠的根，含冇黄罠皂昔、多糖、氨基 酸、微量元素、硒等成分。黄罠含有的硒对基底膜的电荷屏障和机械屏障 均有保护作用，从而减轻通透性尿蛋白。其含有的多糖成分(abs)具有 抑制核糖核酸酶(rnase)的作用，使rna分解代谢降低，增加肝细胞内rrna和wrna的含量，抑制rnase,从而促进肝脏合成白蛋白，黄-罠还能有 效地降低血小板内5径色胺的合成和释放，降低血小板的聚集性

7、，从而达 到抗凝，减少尿蛋白的排出。两者合用，能有效地保护基底膜的电荷屏障，缓解肾小球的高血压和高滤过，降低早期糖尿病肾病患者的血液高凝、高糖状态，更有效地减少早期糖尿病肾病蛋口的排泄。2.3替米沙坦与通心络胶囊联合本研究中经10周治疗后，治疗组患者的血液黏度、tc、tg、尿微量蛋口 （uaer）显着降低，高密度脂蛋口（hdl）、超氧化物歧化酶（sod）明显升高，说明替米沙坦联合通心络胶囊治疗dn较单用疗效更优。替米沙坦具有部分过氧化物增殖物激活受体y（ppar- y）激动药的 功能，它通过兴奋ppar- y而改善肌肉、脂肪、肝脏等组织对胰岛素的敏 感性，增加葡萄糖在组织的摄取作用，具有降低血

8、糖的作用。而通心络胶 囊具有益气活血、通络、镇痛之功效。可明显降低食饵性高脂血症大鼠的 血脂水平，可改善氧化损害，增加机体的抗氧化能力，减轻肾脏血管损伤。抑制或减少肾实质细胞凋亡，达到保护肾脏的作用。两药合用，在减 少蛋白尿、保护肾功能，延缓糖尿病肾病的进一步加重方面，具有明显的 协同作用。3纯中药类 3.1虫类药中医药干预dn有其白身的疾病认识和治疗优势，虫类药因其血肉有情，走窜通达、破血行血，疏逐搜剔，化痰散结之特性，正确应用可以对 疑难顽症起到良效。在慢性肾小球肾炎功能止常情况下，优先选僵蚕，蝉蜕、地龙通络,大量蛋白尿时，优先考虑地龙、蛭蚣、蝉蜕。肾功能衰竭时，常用无毒的蝉蜕、地龙，同样

9、dn早期在辨证的基础上选用峻猛破血力强的虫药，如 水蛭、白花蛇、穿山甲、全蝎、蟆蚣，晩期则用药推崇平和，可选蝉蜕、 地龙、僵蚕，预防药毒伤肾。3.2糖降肾康颗粒中医中药在治疗dn的证治研究中，有着丰富的临床积累。牛旁子在 治疗dn方面和机理研究方面取得了效果，中药糖降肾康颗粒为牛勞子提 取物。dn早期、中期肾小球滤过率增加，毛细血管内压增高，肾小球基 底膜增厚和系膜基质增加，随之伴有蛋白尿。前期的研究表明8,糖降肾 康颗粒明显提高大鼠肾组织nephrin,podocin的mrna表达。揭示其可促进 肾小球机械屏障和电荷屏障的恢复。本研究选择dniii期或iv期患者，采 用加载安慰剂对照的临床试

10、验，经8w的治疗，糖降肾康颗粒高剂量组和 低剂量组疗效明显优于安慰剂组，且患者uaer和24h尿蛋白总量均低于 安慰组，说明糖降肾康颗粒对dn尿蛋白有较好的改善作用。3.3薄芝糖肽注射液本研究结果表明：薄芝糖肽注射液有效成分是灵芝多糖，具有降低空 腹血糖，减少尿蛋白，降低bun及scr,改善肾功能的作用，其发挥上述 功效可能的机制：（1）刺激胰岛素分泌，增强高血糖患者对葡萄糖的耐受力，降低血 糖水平，减少高血糖相关的生化代谢异常对肾脏的损害。（2）糖尿病肾病患者，常病程较长，且均存在不同程度的微循环障 碍，而灵芝多糖可延缓体内血栓形成，降低血浆比黏度，具有抗凝、抗血 栓、改善肾小球内血液高凝状

11、态，改善微循环，从而达到增加肾血流量, 降低肾小球毛细血管压力，改善肾功能，延缓糖尿病肾病的发展。（3）通过增强单核巨噬细胞的功能，逐渐吞噬和清除上皮下沉积物, 减轻各种炎性介质对肾小球的损伤，使其增生肿胀减轻，使基底膜的止常 结构得以逐渐恢复。（4）通过抑制氧自由基的产生和红细胞脂质过氧化，减轻氧化应激 损伤造成的肾损害，从而阻止糖尿病肾病的发生和发展。3.4活络效灵丹活络效灵丹其组方原则出自张锡纯所着医学衷中参西录方中乳香, 没药为宣通脉腑，流通经络之要药，当归生血活血，又能宣通气分，生新兼能化瘀，辅 以丹参流通气血，通行周身。诸药合用，共奏活血化瘀，通畅二焦水道之 功，以达升清降浊、祛除

12、湿浊溺毒的冃的。本研究结果显示，治疗组患者 治疗后血bun、scr降低，24h尿蛋白减少，纤维蛋白原，全血黏度均较 治疗前及对照组治疗后显着改善，反映炎症损伤的c反应蛋白（crp）明 显降低，提示活络效灵丹对于dn的治疗作用除与其有效降低血黏度有关 外，亦与其抗炎作用相关。3.5黄葵胶囊黄葵胶囊是从黄蜀花中提取，含5种黄酮的类化合物，多项药理及基 础研究表明，其有抗炎、抗血小板聚集、降血脂、清除氧自由基、调节免 疫及保护肾小球、肾小管功能等作用。观察发现黄葵胶囊治疗前后，患者 24h尿蛋口明显下降，bun、尿酸（ua）、tg、tc的指标均下降，结果显 示，早期糖尿病肾病患者治疗效果理想，但患者

13、crp均值略高。3.6解毒活血汤加减运用解毒活血汤加减治疗证属脾肾两虚兼浊毒内蕴的肾衰竭患者28 例，总有效率为85.71%,结果表明，解毒活血汤加减治疗糖尿病肾病慢性 肾衰竭，能够降低scr、bun水平，提高内生肌肝清除率（ccr）水平。其 方主要补脾益肾，化浊解毒，活血化瘀。3.7消渴保肾汤收集2型糖尿病dn患者共120例,随机分为屮西结合治疗组（60例）， 西药对照组（60例），两组均采用严格血糖控制及口服洛汀新治疗，治疗 组加服中药。结果：治疗组在降低uaer、内皮素（et）、crp及提高血清 no水平方面取得较好的疗效。近年來，对于糖尿病肾病的认识不断深入，内皮功能紊乱和炎症学说 的

14、研究备受关注，消渴保肾汤对dn的保护作用，其机制可能是通过抑制 氧化应激、减轻炎性反应，改善内皮功能，减轻细胞凋亡等作用相关。4其他4.1依帕司他与罗格列酮联合新近的研究表明，炎症机制是糖尿病肾病发生持续发展的关键因素, 与炎症相关的细胞因子crp、tnf"、il6等在肾小球血流动力学，细胞 外基质（ecm）代谢，细胞增殖和细胞肥大等诸多方面促进了糖尿病肾病 的发生、发展，依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，能够抑制葡萄糖转化 为山梨醇，从代谢方曲改善糖尿病的相关并发症的进展，从而延缓糖尿病 肾病的发生，发展。罗格列酮是一种胰岛素增敏剂，具有抗炎、抑制生长 因子的作用，大量研究表明它具有

15、独立于降酶z外的肾脏保护作用14o4.2亚硒酸钠硒作为具有抗氧化应激作用的微量元素，已能证明在糖尿病及其并发 症具有积极作用。研究证明糖尿病肾病患者nephrin表达明显降低，揭示其在糖尿病肾 病中起重要作用。硒是机体必需微量元素之一，是谷胱甘肽过氧化物酶的 必需组成成分，谷胱甘肽过氧化物的主要功能是清除体内过氧化物，维持 膜系统的完整性。研究显示，给糖尿病鼠补充硒不仅可预防氧化应激，而 且还可防止肾脏损伤，改善葡萄糖内环境和增强外周组织对胰岛素的敏感 性。在糖尿病肾病早期给亚硒酸钠干预后，亚硒酸钠可能通过清除氧化应 激因子，改善代谢紊乱，改善内皮功能等从而改善了肾脏功能，延缓了肾 脏病变进程，血糖、蛋白尿等均得到改善，肾脏分解代谢脂联素能力增加。 亚硒酸钠通过脂联素表达进而调控ampk通路，从而改善糖尿病肾病肾脏 病变。脂联素及其受体还可作用于ppar- a通路，进而改善胰岛素抵抗和 糖耐量异常，最终延缓了糖尿病肾病的进程。4.3螺内酯糖尿病肾病白蛋白尿的严重程度与肾病的进程及结局密切相关，在常 规抗高血压治疗的基础