@郝春芳 津优力

1、津优力津优力在早期乳腺癌治疗中的应用在早期乳腺癌治疗中的应用天津肿瘤医院乳腺内科天津肿瘤医院乳腺内科 郝春芳郝春芳乳腺癌辅助化疗的进展 非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗CMF, CMFVPCMF, CMFVP 含蒽环类方案含蒽环类方案联合化疗联合化疗: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF续贯和替代治疗续贯和替代治疗 (Milan A & B)(Milan A & B)剂量强度剂量强度, ,剂量密度剂量密度, HDCT, HDCT 紫杉类紫杉类 ( (泰素泰素/ /泰索帝泰索帝) )续贯治疗续贯治疗: A: A

2、 T T C or AC C or AC T T 联合化疗联合化疗: TC, TA: TC, TA，TACTAC 生物反应调节剂生物反应调节剂 ( (曲妥珠单抗曲妥珠单抗) )与化疗策略结合与化疗策略结合历次历次EBCTCG关于化疗荟萃关于化疗荟萃不化疗化疗联合化疗蒽环为基石化疗蒽环联合紫杉/纯蒽环的扩展方案联合化疗降低死亡风险%确定无论年龄、淋巴结状态、HR均从化疗中获益联合化疗显著降低十年16%死亡风险确立蒽环为核心的化疗方案是乳腺癌治疗的标准方案，显著降低死亡风险1、蒽环为基础的方案联合紫杉降低14%患者死亡风险2、纯蒽环的扩展方案与蒽环联合紫杉无差异。16%25%11%38%20%14

3、%第一次NEJM1988第二次Lancet1992第三次Lancet1998第四次Lancet2005第五次Lancet2011n单纯手术，早期乳腺癌复发风险达70%n以上仅考虑化疗部分治疗降低的死亡风险，未考虑放疗和内分泌治疗全体患者50岁50-69岁色块表示降低死亡风险%乳腺癌化疗方案的决策乳腺癌化疗方案的决策有效性耐受性蒽环类辅助化疗的重要临床研究蒽环类辅助化疗的重要临床研究1. Fisher B, et al. J Clin Oncol, 1990; 8:1483-1496.2. Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2001; 62-6

4、6.3. Ganz PA, et al. Breast Cancer Res Treat 2002; (S1):A-10.4. Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5166-5170. 研究研究患者患者例数例数研究组研究组对照组对照组NSABP B-151N+/ER-21944AC6CMF主要结果：主要结果：DFS/OS；AC治疗时间短，易耐受治疗时间短，易耐受NSABP B-232N-/ER-20084ACTAM6CMFTAM主要结果：主要结果：DFS/OS； AC治疗时间短，易耐受治疗时间短，易耐受SWOG 88973N-/ER26906CAF6

5、CMF主要结果：主要结果：6CAF较较6CMF提高提高OS 2%MA. 54N+/ER7106CE60F6CMF主要结果：主要结果：6CEF较较6CMF显著提高显著提高DFS与与OS部分含或不含紫杉类药物辅助化疗方案部分含或不含紫杉类药物辅助化疗方案研究研究患者患者例数例数研究组研究组对照组对照组CALGB 93441N+31214AC-4T1754AC主要结果：主要结果：4AC-4T175的的DFS与与OS显著优于显著优于4ACNSABP B-282N+30604AC-4T2254AC主要结果：主要结果： 4AC-4T225的的DFS显著优于显著优于4AC，OS也有优势也有优势BCIRG 0

6、013N+14916TAC6FAC主要结果：主要结果：6TAC较较6FAC显著改善显著改善DFS与与OSPACS 014N+19993FEC-3D6FEC主要结果：主要结果：FEC-D组较组较FEC显著降低死亡风险与复发风险显著降低死亡风险与复发风险1. Henderson IC, et al. J Clin Oncol 2003; 21:976-983.2. Mamounas EP, et al. Proc Am Society Clin Oncol 2003; 22:12a.3. Buzdar AU, et al. Clin Cancer Res 2002; 8:1073-1079.4.

7、Roche H, et al. J Clin Oncol 2006; 5665-5671.表柔比星在EBC辅助化疗提升剂量提升疗效CALGB-9344FASG0560mg/m60mg/m2 2：由于毒副反应，：由于毒副反应，阿霉素的剂量与疗效优势被抵消阿霉素的剂量与疗效优势被抵消提高剂量也没有提高疗效提高剂量也没有提高疗效表柔比星剂量提高，表柔比星剂量提高，DFS和和OS均显著均显著提高，印证了表阿霉素的量效关系提高，印证了表阿霉素的量效关系乳腺癌化疗乳腺癌化疗-剂量强度提高预后效果剂量强度提高预后效果乳腺癌患者大部分是以治愈为目的，生存期较长。 85%剂量强度，保证辅助化疗效果，提高总体生存

8、率N Engl J Med 1995;332:901-6.9 9中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 乳腺癌辅助化疗和新辅助化疗： 一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以1次下调20%25%。每个辅助化疗方案仅允许剂量下调2次。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013版)乳腺癌化疗基本原则：首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%MA-5: CEF vs. CMFCEF(n= 351)CMF(n= 359)Grade 3/4 neutropenia94%60%Febrile Neutropenia8.5%1%Thrombocytopen

9、ia9%4 %CEF EPI: 60mg/m2 d1,8JCO:2005:23;5166-5170中性粒细胞减少性发热(FN)定义为：单次体温：口表38.3或38.0持续1h以上，ANC1.0109/LTAC： ： ANC下降及下降及FN发发生率生率TACFACP-ValueGrade 3/4 neutropenia 66%49% .0001Febrile Neutropenia25%3%.0001Eiermann, SABCS 2008, Abstract 77BCIRG 001Grade 3/4 TAC (N=1635)ACT (N=1634)P-ValueGrade 3/4 Anemia

10、3%2%.07Grade 3/4 Thrombocytopenia2.5%1%.01Grade 3/4 neutropenia60%58%.22Febrile Neutropenia18%8%.0001BCIRG 005TAC: T (75 mg/m2) +A (50 mg/m2) + C (500 mg/m2) q3w 发热性粒缺具有致死性危害发热性粒缺具有致死性危害中性粒细胞减少性发热(FN)定义为：单次体温(口表)38.3或38.0持续1h以上，ANC1.0109/LEUROPEAN ONCOLOGY初级预防初级预防 (EORTC指南指南)EUROPEAN ONCOLOGY一级预防一级预

11、防第二次或随后化疗疗程前对患者的评估中性粒细胞减少性发热或剂量限制性中性粒细胞减少事件没有中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件预防性应用G-CSF/PEG-G-CSF考虑降低剂量或改变化疗方案未预防性应用G-CSF/PEG-G-CSF考虑应用G-CSF/PEG-G-CSF在随后的每个疗程后重复评估注：中性粒细胞减少性发热定义为：单次体温：口表38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞数目500/mcl，或者20%）NCCN指南 多西紫杉醇+曲妥珠单抗(转移性的或复发的) 剂量密集ACT*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的) TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺

12、）(辅助的) ASCO指南 TAC（环磷酰胺、阿霉素、多西紫杉醇）(辅助的) AT(阿霉素、紫杉醇)(转移性的或复发的，一线) TAC(多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺)(转移性的或复发的，一线) Doc(多西他赛)(转移性的，二线)MGF-AAnnals of Oncology23: 1766 1771, 2012PEG-rhG-CSF较G-CSF-降低36%的度粒缺发生率P P0.010.011256例诊断为T2-T4期原发性乳腺癌患者，计划接受6-8周期TAC化疗。比较在接受TAC化疗方案时采用的四个初级预防方案后的FN发生率。G. von Minckwitz,et al. Annals o

13、f Oncology 19: 292298, 2008Med Oncol 29:14951501， 2012（TC)F.A. Holmes ET AL.Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 3 (February 1), 2002: pp 727-731Salvatore Siena et al.Oncology report.2003;10:715-724Charles L et al.J Clin Oncol 23:1178-1184. 2005A.K. Altwairgi md et al.Curr Oncol , Vol. 20, pp. e

14、171-179PEG-rhG-CSF明显降低明显降低FN发生率发生率常用方案常用方案不用不用FN发生率发生率短效短效 FN发生率发生率长效长效 FN发生率发生率较短效较短效降低降低FN发生率发生率TAC25%18%7%61%TC23-46%7%84%*AT40%18%9%50%密集密集AC-T20%4.8%1%79%FEC-D25-46%28%8%71%*长效G-CSF与不使用G-CSF的比较G-CSF发展及应用发展及应用G-CSF分类分类： rhG-CSF PEG-rhG-CSF国外国外：美国Amgen公司Pegfilgrastim(培非格司亭) ，2002年 FDA批准上市 预防性治疗为主

15、预防性治疗为主国内：国内：2011年，第1个聚乙二醇化G-CSF（PEG-rhG-CSF）上市（石药生产）。 治疗性应用为主治疗性应用为主PEG-G-CSF的结构分子量是G-CSF的2倍以上18.8KDa重组人粒细胞刺激因子重组人粒细胞刺激因子（rhG-CSF）20KDa聚乙二醇（聚乙二醇（PEG）+rhG-CSF蛋白蛋白N末端定点交联末端定点交联聚乙二醇化聚乙二醇化重组人粒细胞重组人粒细胞刺激因子刺激因子聚乙二醇化聚乙二醇化改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征改善蛋白质药物溶解性、稳定性、免疫原性和药代动力学特征多种聚乙二醇化药物已在国内外上市：聚乙二醇化脂质体多柔比多种聚

16、乙二醇化药物已在国内外上市：聚乙二醇化脂质体多柔比星，聚乙二醇化干扰素等星，聚乙二醇化干扰素等PEG-G-CSF不仅仅是结构的变化不仅仅是结构的变化PEG-G-CSF与与G-CSF，诱导关键调控基因的表达不同，诱导关键调控基因的表达不同动员的造血干细胞和分化细胞也不完全相同动员的造血干细胞和分化细胞也不完全相同PEG-G-CSF能动员出更多的粒系祖细胞能动员出更多的粒系祖细胞Bruns I,et al.Haematologica. 2008 Mar;93(3):347-55PEG-G-CSFPEG-rhG-CSF在体内主要由中性粒细胞表面的rhG-CSF受体介导清除，这与rhG-CSF主要由肾

17、小球滤过清除不同，且随着外周血中中性粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆PEG-rhG-CSF 浓度明显下降，这种现象被称为PEG-rhG-CSF血药浓度的“自我调节”（Self-regulation）作用 。PEG-G-CSF与G-CSF受体结合后通过胞吞作用入细胞而被降解“自我调节作用”G-CSF受体：表达于早幼粒细胞和成熟中性粒细胞表面血药浓度的自我调节可避免ANC过高可避免ANC过高PEG-G-CSF经中性粒细胞介导而清除经中性粒细胞介导而清除n受中性粒细胞表面的G-CSF受体介导、清除：PEG-G-CSF与其受体结合，复合物通过内吞作用进入细胞内，降解、清除n当ANC较低时，PEG-

18、G-CSF清除较慢，持续发挥作用，使ANC稳定升高；n当ANC恢复正常时，清除加快，PEG-G-CSF血药浓度快速下降，避免ANC过度升高，使ANC维持在稳定范围。平稳升白 独特的自我调节清除机制PEG-G-CSF具有“按需动员,避免过度刺激骨髓”作用Mey U,et al.Support Cancer Care 2007;15(7):877-884数据: 津优力III期临床试验总结报告PEG-G-CSF一次注射 持续保护患者 血浆半衰期延长血浆半衰期延长 体内活性增强体内活性增强 生物利用度提高生物利用度提高津优力的适应症非髓性恶性肿瘤患者接受抗肿瘤药治疗时，在可能发生有临床意义发热性中性粒细胞减少性骨髓抑制时，使用本品以降低发热性中性粒细胞减少引起的感染发生率。 规 格：3mg（1.0ml)/支给药时间：化疗药物给药结束后48h注射途径：皮下注射