心血管经典临床实验

1、1、RITA-3试验Randomized Intervention Trial of unstable Angina (RITA)3不稳定性心绞痛介入治疗随机试验32、 AFFIRM First Antiarrhythmic Drug Substudy Investigators背景与目的：评价第一类抗心律失常药物对AF的疗效。方法与结果：AFFIRM试验随机比较了AF室率控制与节律控制的效果，该亚组研究选择其中节律控制患者（分别随机接受amiodarone, sotalol与一类抗心律失常药物治疗），主要终点为1年生存、维持窦律、无需其他复律并继续服药的比率。主要结果如下：随机分组 （人数

2、） 治疗成功率 P值amiodarone与I类药物 （222 ） 62% vs 23% <0.001amiodarone与sotalol （256 ） 60% vs 38% 0.002sotalol与I类药物 （183 ） 34% vs 23% 0.488结论：Amiodarone用于AF维持窦律的1年结果优于sotalol或I类抗心律失常药物。3、 NORDIL研究：全称：Nordic diltiazem study中文名：北欧地尔硫卓临床研究主要研究人员：Lennart Hansson教授背景与目的：评价抗高血压药物钙拮抗剂地尔硫卓与常规降压药利尿剂、受体阻滞剂对于轻中度高血压病人心

3、血管事件发生的预期效果方法与结果：方案设计：（前瞻性）（随机）（开放）（终点盲法评价）给药方法：组（）地尔硫卓；（）地尔硫卓加；（）地尔硫卓加加受体阻滞剂或 噻嗪类利尿剂；（）与其它药物合用（除外其它钙拮抗剂）组（）受体阻滞剂或噻嗪类利尿剂；（）受体阻滞剂加噻嗪类利尿剂；（）受体阻滞剂加噻嗪类利尿剂加或受体阻滞剂；（）与其它药物合用（除外其它钙拮抗剂）试验时间：，结论：地尔硫卓作为抗高血压基础治疗药物对减少心血管病事件的发生具有与利尿剂和或受体阻滞剂同样的预防效果地尔硫卓减少高血压患者脑卒中事件的发生明显优于利尿剂和或受体阻滞剂（差异）地尔硫卓与利尿剂和或受体阻滞剂比较，对总死亡率的影响没有差

4、别。专家评价：Lennart Hansson教授（前世界高血压学会主席）：NORDIL研究证实：地尔硫卓可以作为治疗高血压的理想药物。在日本、中国等亚洲国家高血压并发脑卒中的发生比心肌梗死的发生更为普遍，因此推广NORDIL研究结果可能更有意义。地尔硫卓适于更广泛的高血压患者使用，包括合并糖尿病、心绞痛及患有心肌梗死的高血压患者。刘力生教授：长期以来，地尔硫卓广泛用于心绞痛的治疗，NORDIL研究结果充分证明了地尔硫卓在抗高血压长期治疗中的益处。中国脑卒中的发生率居世界第位，是目前人群最主要的死亡原因，因此，NORDIL研究对中国临床的意义更大。4、 ADOPT试验 动态心房超速抑制起搏试验

5、the Atrial Dynamic Overdrive Pacing Trial背景与目的：评价动态心房超速抑制（DAO）对于有AF的SSS患者的安全性和疗效方法与结果：是一个单盲的多中心RCT，入选的是正在用药的一个月至少发作2次AF且伴有SSS的患者，置入DDDR起搏器，随机分成DAO开放和DAO关闭，随访六月，主要终点为有症状的AF发作程度与不良反应结果： 对照 DAO人数 158 130有症状的AF发作程度 4.44 3.19（1月）（发作天数与随访天数百分比） 2.63 1.93（3月）1.73 1.37（6月） P0.005 手术并发症、死亡等均无差异结论：DAO起搏方式对于有A

6、F的SSS患者能减少症状性AF发作。1. CAPPP(卡托普利与利尿剂/受体阻滞剂对比试验)试验目的:比较卡托普利与利尿剂/受体阻滞剂对心血管事件的预防效果时间:1999年例数:10895例结果:卡托普利与利尿剂/受体阻滞剂能够显著减少青/中年高血压患者心血管事件的发生,但卡托普利组脑卒中发生率高于利尿剂/受体阻滞剂2.Collins等荟萃分析(1990;利尿剂/受体阻滞剂同安慰剂比较)试验目的:14个高血压研究结果的荟萃分析,利尿剂/受体阻滞剂同安慰剂对心血管事件的影响随访时间:2-3年例数:37000结果:平均DBP血压减少程度:5-6mmHg脑卒中减少42%,P<0.0001CHD

7、减少:14%P<0.01意义:控制舒张期血压可以显著减少脑卒中和CHD的发生3.INSIGHT试验(2000;硝苯地平同利尿剂的比较)试验目的:比较钙拮抗剂(拜新同)与利尿剂对心血管事件发生和死亡的研究时间:1997年-2000.6例数:6321结果:长效硝苯地平(拜新同)与利尿剂比较同样能有效降低心血管事件发生意义:该试验对以往钙拮抗剂使用的安全性作了解释和说明,同时强调拜新同单药降压效果较强,有效率为73%4、Physicians' Health Study 的一个子研究评价NSAIDS与阿司匹林的背景与目的：评价非选择性COX受体抑制剂（NSAIDS）布洛芬和阿司匹林合用用

8、于一级预防方法与结果：Physicians' Health Study是80年代一个评价阿司匹林用于MI的一级预防的一个试验，22 071 位男性内科医生参加，随防5年，现在作者利用这个试验的问卷调查关于使用NSAIDS的情况进行分析，其中intermittent use of NSAIDS认为是一年中59天以下，而regular use是指60天以上主要结论：非选择性NSAIDS削弱阿司匹林对MI一级预防的作用（可能是竞争性对Cox1的抑制）EUROPA试验Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular eventsamo

9、ng patients with stable coronary artery disease: randomised,double-blind, placebo-controlled, multicentre trial培哚普利对于降低稳定性冠脉疾病患者心血管事件的随机、双盲、对照、多中心研究背景与目的：对于左室收缩功能不全等一些高危患者，ACEI的作用已经证实，但对于相对低危且左室功能正常的冠心病人是否ACEI有益尚无定论方法：13655位无明显心功能不全表现的冠心病患者（需既往MI、既往血运重建或冠脉造影证实），随机分为使用培哚普利每天8mg和安慰剂，平均随访4.2年，主要终点为心血管源

10、性死亡、心肌梗死和心搏骤停结果： 培哚普利 安慰剂(n=6110) (n=6108)死亡 215 (3.5%) 249 (4.1%)非致死MI 295 (4.8%) 378 (6.2%)心搏骤停 6 (0.1%) 11 (0.2%)主要终点 488 (8.0%) 603 (9.9%) RR20% (95CI 9 29) P=0.0003结论：培哚普利能够减少无心衰的低危冠心病人心血管事件发生率The European trial on reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery disease i

11、nvestigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet September 01, 2003. Available at:CHARM试验The Candesartan in Heart Failure: Assessm

12、ent of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) trials 坎地沙坦在心衰中应用的试验目的:研究ARB在心衰中的作用方法:一共研究了7601位心功能在NYHA II-IV级的心衰患者，随机分为服用坎地沙坦（最大用32mg每天）和安慰剂，随访至少2年，主要终点为各种原因的死亡率、心血管原因死亡、因心衰而住院这个试验共分成3个小试验1.CHARM Alternative trial CHARM替代试验要求患者LVEF在0.40以下，且因各种原因不能耐受ACEI2. CHARM Added trial CHARM附加试验LVEF在0.40以下

13、，正在使用ACEI3.CHARM Preserved trial CHARM储备试验观察LVEF在0.40以上的患者结果1.CHARM Alternative trial坎地沙坦(n=1013) (%) 安慰剂 (n=1015) (%) 标化风险比（95CI） P心血管原因死亡 21.6 24.8 （0.80 (0.66-0.96)，p=0.02)心衰住院率 20.4 28.2 (0.61 (0.51-0.73) ,p<0.0001)2.CHARM Added trial 坎地沙坦(n=1276) (%) 安慰剂 (n=1272) (%) 标化风险比（95CI） P心血管原因死亡 23.

14、7 27.3 （0.83 (0.71-0.97),p=0.021 )心衰住院率 24.2 28.0 (0.83 (0.71-0.97), p=0.018)3. CHARM Preserved trial 坎地沙坦(n=1514) (%) 安慰剂 (n=1509) (%) 标化风险比（95CI） P心血管原因死亡 11.2 11.3 (0.95 (0.76-1.18),p=0.635)心衰住院率 15.9 18.3 (0.84 (0.70-1.00),p= 0.047 )三个试验总的结果坎地沙坦(n=3803 (%) 安慰剂 (n=3796) (%) 标化风险比（95CI） P各种原因死亡率 2

15、3.3 24.9 0.90 (0.82-0.99) p=0.032 心血管死亡心衰住院 30.2 34.5 0.82 (0.75-0.88) p<0.0001 心血管死亡 18.2 20.3 0.87 (0.78-0.96) p=0.006 心衰住院 19.9 24.2 0.77 (0.70-0.84) p<0.0001结论： 坎地沙坦能降低不能耐受ACEI心衰患者的心血管事件发生率坎地沙坦在心衰患者使用ACEI的同时合用能进一步降低心血管事件发生率坎地沙坦在LVEF在0.40以上的心衰患者能减少再住院率来源1. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S

16、et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet September 1, 2003. Available at: 2. McMurray JJV, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of

17、candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left ventricular systolic function taking angiotensin-converting enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet September 1, 2003. Available at: 3. Yusuf S, Pfeffer M A, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic

18、 heart failure and preserved left ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved trial. Lancet September 1, 2003. Available at: 4. Pfeffer M A, Swedberg K Granger C B et al. Effects of candesartan on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall Programme. Lan

19、cet September 1, 2003. Available at: 1、 标题：抗高血压和降脂预防心肌梗死试验（ ）(1)试验英文缩写：（ ）(2)试验英文全称：Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (3)试验名称中译：抗高血压和降脂预防心肌梗死试验2、主要研究人员：ALLHAT Research Group and Barry R. Davis3、背景与目的：该研究比较了应用几类降压药物与利尿剂相比的心脏病、脑卒中和死亡的发生率4、试验方法与结果：由美国国立卫生研究院（）组

20、织，在北美的个中心，主要在社区医疗机构实施，共入选了例轻至中度老年（平均年龄岁）并至少有一个其他心血管危险因素的高血压病人。病人被随机分入以下四个药物治疗组：利尿剂氯噻酮（） 钙通道阻滞剂氨氯地平? 血管紧张素转换酶抑制剂?赖诺普利? 阻滞剂控释多沙唑嗪?。年提前终止了对多沙唑嗪组的研究，因为该组的心血管事件?主要是充血性心力衰竭的发生较其他治疗组多?其对终点的效果不可能优于对比的传统抗高血压药物利尿剂?这是基于疗效而非安全性的原因。保留下的例病人完成试验，平均随访年?整个试验历时年。5、主要结论：的结果表明，例试验入选者发生了主要终点事件，三组间无显著差异。（氯噻酮组、氨氯地平组和赖诺普利组

21、）。这一结果在不同性别、有无糖尿病和不同种族亚组间高度一致。预先设定的四个重要的次要终点（总死亡率、致命或非致命性脑卒中、联合的冠脉事件和联合的心血管事件）在氯噻酮与氨氯地平两组间均无显著差异。总死亡率和联合的冠脉事件在赖诺普利与氯噻酮之间无显著差异，但赖诺普利对于减少另外两个次要终点（脑卒中和联合的心血管事件）的作用不如利尿剂。年中诊断的心力衰竭在氨氯地平组与赖诺普利组显著多于氯噻酮组，分别增多和。充分证明了严格控制高血压的重要性。抗高血压药物对心血管病事件预后的影响主要来自有效的血压下降，与试验提示的可能存在的药物降压以外的有益作用是在充分控制血压的前提下获得的。尽管利尿剂在血钾、血糖水平

22、和新发的糖尿病方面不利影响均有所增多，但在所有有关预后的主要和次要终点上均不差于氨氯地平或赖诺普利。应充分肯定并重视对糖尿病、肾脏、心血管的保护作用，但由于赖诺普利组对血压的控制差于氯噻酮（可降4），尤其在黑人亚组，因此其对部分预后终点的减少程度不如氯噻酮。因为试验设计的原因，随机入赖诺普利组的患者不允许联合使用利尿剂可能是该组血压控制不满意的原因之一。此外，对老年人或黑人的降压效果不如对年轻或白人患者好。在大规模临床试验中，的血压控制差别对心血管事件，尤其是脑卒中可能有显著性影响。表明有效控制高血压的困难性。即使在北美较发达的社区医疗体系中，在有对病人的系统观察与随访的临床试验期间，对血压的

23、控制远不能令人满意，尤其不能充分控制收缩压的增高，未能跳出“”的“极限”（收缩压降至的达标率左右?舒张压降至的达标率左右）。随着全世界人口老龄化的速度加快，老年人中单纯收缩压增高的患者急剧增多，已成为并将继续成为对高血压防治的严峻挑战。中为将血压降至?的患者需要联合使用二种或更多不同类的抗高血压药物。因此，“鸡尾酒”（）策略对高血压的干预势在必行，而小剂量噻嗪利尿剂在“鸡尾酒”中几乎必不可少，它显著增加降压疗效，而不增加成本，极少增加副作用，不增多有关预后的不良事件。虽然人们对钙通道阻断剂与利尿剂联合使用是否有相加或协同作用持有疑义，但在临床试验与临床实践中，这种联合极为常见或难以避免，尽管糖

24、尿病合并高血压的病人应更多首选或血管紧张素受体拮抗剂，但要将这些病人的血压降至 的水平?单一使用上述药物的有效率很低?联合使用小剂量利尿剂不但必要?而且安全。固定的复方制剂与分别服用多种不同剂量与剂型的药物相比，有利于提高病人长期服药的顺从性，从而提高降压效果。 年以来等根据病例对照研究与不同设计水平和规模的试验荟萃分析提出老的钙通道阻滞剂可能增加心肌梗死、消化道出血或癌症的风险。根据至年发表的有关新的长效钙拮抗剂的前瞻临床试验荟萃分析，仍坚持年的观点。显示，在主要终点与预先设计的各个次要终点以及对肾功能影响、癌症和消化道出血各个方面均不多于传统利尿降压药物，对长效钙拮抗剂的安全性终于有了循证

25、医学的答案。 就抗高血压治疗对心肌梗死危险的降低程度而言，包括评价的血管紧张素受体拮抗剂为基础的干预和结果都未能超出阻滞剂和利尿剂已获取的效果。6、试验评论：复旦大学医学院附属中山医院 诸骏仁教授：根据多年从事循证医学研究的丰富经验，并参考了众多国际著名心脏病专家如美国高血压学会前主席Michael Weber等人的意见，对ALLHAT进行深入剖析，提出了五点质疑。质疑一：对主要终点的忽略 对主要终点的忽略 虽然赖诺普利组血压控制水平不如氯噻酮（详见质疑二），但研究结果却表明，对于主要终点（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），三种药物没有差别（见图1）。这反而证明了ACEI有降压以外的靶器官保护作

26、用。但ALLHAT的作者却采取了一种偏离科学诚实性的态度，省略了这个显然对他们的结论不利的事实。著名的STOP-2研究表明：对老年高血压患者，ACEI、钙拮抗剂与利尿剂/受体阻滞剂在主要终点上没有差别；ACEI在减少急性心肌梗死和心衰方面优于钙拮抗剂和利尿剂/受体阻滞剂。 质疑二：三组血压控制水平不一致与氯噻酮组相比，赖诺普利组收缩压平均高2mmHg (P0.001)，在老年人中高3mmHg，在黑人中高4mmHg（见图2）。而我们知道，血压差异对心血管疾病终点事件的发生率有巨大的影响。著名的MRFIT试验就证实，冠心病死亡的危险随血压的升高而上升，最高血压组（SBP151mmHg，DBP98m

27、mHg）与最低血压组（SBP112mmHg，DBP71mmHg）间冠心病死亡的危险性差别接近4倍。产生这种血压差异的原因是什么呢？由于ALLHAT研究方案的限制，受体阻滞剂成为最常加用的药物，而氯噻酮或氨氯地平加用受体阻滞剂可产生协同降压作用，降压效果优于赖诺普利加受体阻滞剂，因为ACEI加受体阻滞剂根本就不是合理的搭配，不是WHO推荐的合并用药。这样，就人为地造成了治疗组之间不能达到同等地降压效果，换言之，这种试验设计本身就对ACEI不利。 质疑三：对总死亡率的忽略总死亡率是ALLHAT研究中最确定也是最重要的次级终点，但在ALLHAT的报告和新闻发布的消息中却令人惊异地没有给予重视。尽管赖

28、诺普利组平均收缩压比氯噻酮组高，但两组总死亡率是完全相同的(RR: 1.00, P=0.90)对非黑人患者而言，赖诺普利的总死亡率比氯噻酮低3；如果不存在血压控制水平的差异，ACEI在降低总死亡率方面应更具优势。而在总死亡率完全相同的情况下，ALLHAT的作者宣称氯噻酮在防止心血管事件方面具有优越性无疑是不合理的。质疑四：不能令人信服的卒中结果从ALLHAT卒中的亚组结果中可以看出，非黑人亚组中，赖诺普利与氯噻酮组没有差别；在黑人亚组中，赖诺普利组的相对危险性比氯噻酮组高40，所以，正是黑人人群的结果导致了整个赖诺普利组卒中危险性偏高。如前所述，赖诺普利组黑人的的收缩压水平比氯噻酮组高4mmH

29、g，这种差异也人为导致了赖诺普利组卒中发生率高于氯噻酮组。质疑五：被掩盖的心衰结果对于氯噻酮组心衰发生率低于ACEI这一结果，诸骏仁教授指出：之所以出现这样的偏差是由于ALLHAT对心衰的诊断极不严谨，仅是由社区医师根据临床症状、体征如外周水肿，而不是采用更合理的客观标准LVEF，终点事件委员会也未对其进行评估。另外，ALLHAT试验中大部分患者在参加研究前已在服用利尿剂，而利尿剂可以掩盖一些与液体相关的主要的临床体征，如罗音、外周水肿以及呼吸困难等。这一点可以通过分析ALLHAT试验的水肿发生率而证实。数据显示，试验期间氯噻酮血管性水肿的发生率远远低于赖诺普利组，且有统计学差异。所以，被随机

30、分配到ACEI组的患者，可能会很快失去了利尿剂的掩盖作用，在试验的早期出现水肿而被诊断为心衰；而被随机分配到强利尿剂氯噻酮治疗组的具有隐匿性心衰的患者，其体液潴留的临床体征和症状可能会被长时间掩盖而未被诊断为心衰。另外，赖诺普利组心衰发生率明显高于氯噻酮组，那么心衰死亡率也应明显高于氯噻酮组，但事实上，三组的心衰死亡率却是相同或相似，这些都证明了"利尿剂掩盖心衰"这一事实。事实上，国际上所有的心衰治疗指南一致认为ACEI应作为心力衰竭的一线用药，是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否认这一点。利尿剂对糖尿病不利在4年的随访过程中，赖诺普利组新发糖尿病比例明显低

31、于氯噻酮组（P0.001，见图4），随访4年后，赖诺普利组空腹血糖126mg/dl的发生率也明显低于利尿剂组（P0.001）。以上数据以及以往循证医学试验的结果告诉我们，具有患糖尿病风险的高血压患者应该选用一种以ACEI为主的治疗方案，而不是以利尿剂的治疗为主。最后，总结了ALLHAT试验的局限性和教训，使我们认识到循证医学是临床医学的一个重要方面。"证"主要来自临床试验，但不是所有临床试验都能提供有价值的"证"。只有科学客观、设计合理、执行严格、组织严密的，也就是质量可靠的临床试验，才具有其价值。质疑一：对主要终点的忽略 对主要终点的忽略 虽然赖诺普利

32、组血压控制水平不如氯噻酮（详见质疑二），但研究结果却表明，对于主要终点（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），三种药物没有差别（见图1）。这反而证明了ACEI有降压以外的靶器官保护作用。但ALLHAT的作者却采取了一种偏离科学诚实性的态度，省略了这个显然对他们的结论不利的事实。著名的STOP-2研究表明：对老年高血压患者，ACEI、钙拮抗剂与利尿剂/受体阻滞剂在主要终点上没有差别；ACEI在减少急性心肌梗死和心衰方面优于钙拮抗剂和利尿剂/受体阻滞剂。质疑二：三组血压控制水平不一致与氯噻酮组相比，赖诺普利组收缩压平均高2mmHg (P0.001)，在老年人中高3mmHg，在黑人中高4mmHg（见图2）

33、。而我们知道，血压差异对心血管疾病终点事件的发生率有巨大的影响。著名的MRFIT试验就证实，冠心病死亡的危险随血压的升高而上升，最高血压组（SBP151mmHg，DBP98mmHg）与最低血压组（SBP112mmHg，DBP71mmHg）间冠心病死亡的危险性差别接近4倍。产生这种血压差异的原因是什么呢？由于ALLHAT研究方案的限制，受体阻滞剂成为最常加用的药物，而氯噻酮或氨氯地平加用受体阻滞剂可产生协同降压作用，降压效果优于赖诺普利加受体阻滞剂，因为ACEI加受体阻滞剂根本就不是合理的搭配，不是WHO推荐的合并用药。这样，就人为地造成了治疗组之间不能达到同等地降压效果，换言之，这种试验设计本

34、身就对ACEI不利。质疑三：对总死亡率的忽略总死亡率是ALLHAT研究中最确定也是最重要的次级终点，但在ALLHAT的报告和新闻发布的消息中却令人惊异地没有给予重视。尽管赖诺普利组平均收缩压比氯噻酮组高，但两组总死亡率是完全相同的(RR: 1.00, P=0.90)。对非黑人患者而言，赖诺普利的总死亡率比氯噻酮低3；如果不存在血压控制水平的差异，ACEI在降低总死亡率方面应更具优势。而在总死亡率完全相同的情况下，ALLHAT的作者宣称氯噻酮在防止心血管事件方面具有优越性无疑是不合理的。质疑四：不能令人信服的卒中结果从ALLHAT卒中的亚组结果中可以看出，非黑人亚组中，赖诺普利与氯噻酮组没有差别

35、；在黑人亚组中，赖诺普利组的相对危险性比氯噻酮组高40，所以，正是黑人人群的结果导致了整个赖诺普利组卒中危险性偏高。如前所述，赖诺普利组黑人的的收缩压水平比氯噻酮组高4mmHg，这种差异也人为导致了赖诺普利组卒中发生率高于氯噻酮组。质疑五：被掩盖的心衰结果对于氯噻酮组心衰发生率低于ACEI这一结果，诸骏仁教授指出：之所以出现这样的偏差是由于ALLHAT对心衰的诊断极不严谨，仅是由社区医师根据临床症状、体征如外周水肿，而不是采用更合理的客观标准LVEF，终点事件委员会也未对其进行评估。另外，ALLHAT试验中大部分患者在参加研究前已在服用利尿剂，而利尿剂可以掩盖一些与液体相关的主要的临床体征，如

36、罗音、外周水肿以及呼吸困难等。这一点可以通过分析ALLHAT试验的水肿发生率而证实。数据显示，试验期间氯噻酮血管性水肿的发生率远远低于赖诺普利组，且有统计学差异。所以，被随机分配到ACEI组的患者，可能会很快失去了利尿剂的掩盖作用，在试验的早期出现水肿而被诊断为心衰；而被随机分配到强利尿剂氯噻酮治疗组的具有隐匿性心衰的患者，其体液潴留的临床体征和症状可能会被长时间掩盖而未被诊断为心衰。 另外，赖诺普利组心衰发生率明显高于氯噻酮组，那么心衰死亡率也应明显高于氯噻酮组，但事实上，三组的心衰死亡率却是相同或相似，这些都证明了"利尿剂掩盖心衰"这一事实。事实上，国际上所有的心衰治疗

37、指南一致认为ACEI应作为心力衰竭的一线用药，是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石，ALLHAT并不能否认这一点。利尿剂对糖尿病不利 在4年的随访过程中，赖诺普利组新发糖尿病比例明显低于氯噻酮组（P0.001，见图4），随访4年后，赖诺普利组空腹血糖126mg/dl的发生率也明显低于利尿剂组（P0.001）。以上数据以及以往循证医学试验的结果告诉我们，具有患糖尿病风险的高血压患者应该选用一种以ACEI为主的治疗方案，而不是以利尿剂的治疗为主。 最后，总结了ALLHAT试验的局限性和教训（见图5） ，使我们认识到循证医学是临床医学的一个重要方面。"证"主要来自临床试验，但不是所有临

38、床试验都能提供有价值的"证"。只有科学客观、设计合理、执行严格、组织严密的，也就是质量可靠的临床试验，才具有其价值。7、试验信息来源：Rationale and Design for the Antihypertensive and LipidLowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)American Journal of Hypertension Volume 9, Issue 4 , April 1996, Pages 342-360 2、 INSIGHT研究全称: international ni

39、fedipine once daily study:intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT)国际拜新同抗高血压试验(INSIGHT)是一项大规模、双盲、随机临床试验，是一项对合并心 血管危险因素的高血压患者实行降压治疗的前瞻性临床试验?1?。本试验于2000年6 月3日正式揭晓，现将这项科学性和权威性临床试验的概况和结果分析介绍如下。 1 背景与目的? 20世纪70年代之后进行的降压治疗临床试验的结果表明，使用利尿剂和?阻滞剂治疗高血 压可以预防中风的发生?2?。现代降压药物钙拮抗剂的疗效是否优于传统降压药物 利尿剂或

40、?阻滞剂尚未得到肯定。日常就诊的高血压患者中，绝大多数伴有一项或多项心 血管危险因素，这类患者选用何种降压药物最理想，日前也没有明确的结论。本试验观察比 较了长效钙拮抗剂硝苯地平控释片(拜新同)和复方利尿剂(双氢克尿噻咪吡嗪)治疗伴有心 血管疾病高危因素的高血压患者?3?，对心脑血管疾病发病率和死亡率的影响。 2 方 法? 在欧洲和以色列9个国家开展的这项前瞻性、随机、双盲试验共入选了6 321例年龄介于55 80岁的高血压患者(血压150/95 mm Hg)。所有入选患者均伴有至少一项附加的心血管危险 因素(高胆固醇血症、吸烟、家族史、左心室肥厚、冠心病、外周血管病、蛋白尿)。患者随 机分配

41、到拜新同组(30 mg，3 157例)或利尿剂组(双克25 mg+咪吡嗪25 mg，3 164例)。药物 剂量调整方案为初始剂量加倍和加用安替洛尔2550 mg或依那普利510 mg。随访6 a主要 终点是心血管病引起的死亡，心肌梗死、心力衰竭或中风。按照意向治疗原则对试验结果进行分析。 3 结 果? 拜新同组有200例患者(6.3%)出现了主要终总事件，而利尿剂组为182例(5.8%)分别为18. 2/1000人年和16.5/1000人年(P=0.34)。患者的整体平均血压由治 疗前的(173±14)/(99±8)mm Hg下降至治疗后约(138±12)/(82

42、±7)mm Hg。拜新同单药治疗 达标的控制率为73.3%。由外周性水肿的副反应，拜新同组退出试验的患者比率比利尿剂组 高8%(拜新同组725例，利尿剂组518例，P0.000 1)，但是严重副反应发生率在 利尿剂组更高(拜新同组880例，利尿剂组796例，P=0.02)。试验中出现的死亡(拜新同组17 6例，利尿剂组172例，P=0.81)。主要是由非血管性事件导致的。80%的主要 终总事件发生在接受随机治疗的患者中(拜新同组157例，利尿剂组147例，相差0.33%)。结 果：拜新同和利尿剂在预防高血压总体心脑血管并发症方面同样有效。 4 讨 论? 对于伴有其他心血管危险因素的高

43、血压患者来说，拜新同和复方利尿剂具有相似的疗效? 4?。说明满意控制血压是保护靶器官、减少心脑血管事件的关键。原则上讲主要影响 预后的是血压控制的满意程度，而不是降压药物的选择。本试验中单一用拜新同可使73.3% 高危病人的血压控制满意，这就是拜新同能明显改善预后，具有远期心血管保护作用的基础 。? 欧洲单纯收缩期高血压，中国单纯收缩期高血压试验是用钙拮抗剂与安慰剂对比的临床试验 ，而INSIGHT是拜新同与已有明确证据可以减少心脑血管事件的利尿剂的比较。在INSIGHT试 验开始时，有人认为和其他种类降压药相比，钙拮抗剂不但不能降低反而会升高心血管疾病 的发病率和死亡率?5?，并且增加癌症和

44、严重出血的危险性?6?。令人欣慰 的是，在INSIGHT试验中两组发生这些严重副反应的频率差别很小。两组死亡率相等，意味 着复方利尿剂和首效二氢吡啶类钙拮抗剂对生存率的影响是相似的。结果使我们有充分证据 结束了1995年关于钙拮抗剂的争论。充分肯定了钙拮抗剂在抗高血压药物中的重要地位。? 拜新同用于糖尿病合并高血压的病人安全有效。两组新发糖尿病的发病率(拜新同组4.3%， 复方利尿剂组5.6%，P=0.02)远远低于正常血压人群中报告的12%。 因此高血压本身可能增加糖尿病的危险性，有效地控制血压可以预防新发糖尿病的发生? 7?。消除了以往对在糖尿病高血压病人中使用钙拮抗剂的顾虑。? 讨论:高

45、血压治疗时除关注疗效外，还应看到两种药物的副反应，这会影响患者个体对药物选 择的倾向性。这两种被研究药物中进行选择时，采取意向治疗策略的医生可能倾向于复方利 尿剂 ， 因为这一组总的退出率低( 拜新同组1 259/3 157，而利尿剂组1 048/3 164)。另 一 方面大多数从拜新同退出的病例都发生在用药的早期，所以采取参与治疗策略的医生可能更 倾向于使用拜新同。因拜新同组的严重副反应发生较少，而且对血糖、血脂和血钠钾的影响 少，不需要进行血生化指标的监测。每位患者的最佳治疗方案的确定应由医生根据个人情况 选择最有效且耐受性最好的药物。 大规模临床试验的系统评价是指导临床实践最可靠的证据，

46、国际公认为金标准，因此我们一 定要从INSIGHT试验的临床意义来指导我们具体的临床实践。COMETComparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial.慢性心力衰竭患者卡维地洛和美托洛尔临床预后随机对照欧洲试验Philip A Poole-Wilson, Karl Swedberg,

47、 John G F Cleland, et al.背景阻滞剂可以降低慢性心力衰竭收缩功能不全患者的死亡率，其背景治疗是利尿剂和血管转换酶抑制剂。我们的目的是比较卡维地洛和美托洛尔对临床预后的影响。方法在多中心双盲随机平行组试验中，将1511例慢性心力衰竭患者分至卡维地洛治疗组（目标剂量25mg每天两次），1518例分至美托洛尔组（酒石酸美托洛尔，目标剂量50mg每天两次）。患者需满足慢性心力衰竭（NYHA -）、既往因心血管原因住院、射血分数小于0.35、利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂已达到最佳治疗（除非不耐受）。主要终点是全因死亡率和全因死亡率与全因住院率的联合终点。统计采用意向治疗分析。结

48、果平均研究时间为58个月（SD 6）。平均射血分数和平均年龄分别为0.26（0.07）和62岁（11）。卡维地洛组和美托洛尔组全因死亡率分别为34（1551例中有512例）和40（1518例中有600例）（危险比0.8395CI 0.740.93，P0.0017）。预先分好的亚组间全因死亡率降低程度一致。死亡和全因住院率的联合终点卡维地洛组1511例中发生1116例（74），美托洛尔组1518例中发生1160例（76）（0.940.86-1.02，P0.122）。两个研究组间副作用和撤药的发生率没有明显差异。结论 我们的结果提示与美托洛尔相比，卡维地洛可延长生存时间。SPORTIF III:

49、Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in Atrial FibrillationDisclosuresLinda Brookes, MSc Presenter: Jonathan L. Halperin, MD (Mount Sinai Medical Center, New York, NY)According to the results of the latest trial in the SPORTIF (Stroke Prevention using ORal Thrombin Inhibitor in atrial Fib

50、rillation) program, the new orally administered direct thrombin inhibitor ximelagatran (Exanta; AstraZeneca) has the potential to be effective in prevention of stroke and systemic embolic events in patients with atrial fibrillation (AF), replacing traditional therapy with warfarin, which has difficu

51、lt limitations due to drug interactions and the need for coagulation monitoring and careful dose titration.Adjusted-dose warfarin provides highly effective prophylaxis against ischemic stroke, but although associated with low rates of bleeding, the incidence of intracranial hemorrhage is still subst

52、antial in elderly patients taking warfarin. Anticoagulation with warfarin also entails dosing variability resulting from interactions with foods and other medications, requiring frequent blood test monitoring and dose adjustments. These limitations contribute to the undertreatment of patients with A

53、F at greatest risk.Ximelagatran has been under investigation as an anticoagulant for prevention and treatment of thromboembolism. It has a pharmacokinetic profile that is stable and predictable, with rapid onset of action, a relatively wide therapeutic margin, and a low potential for food and drug i

54、nteractions. Routine coagulation monitoring and dose adjustment are not necessary.SPORTIF Program: Study DesignsThe SPORTIF program has been investigating the safety and efficacy of ximelagatran for the prevention of stroke in patients with AF. A phase II study, SPORTIF II, and its extension trial,

55、SPORTIF IV, demonstrated the safety and efficacy of ximelagatran compared with warfarin in patients with nonvalvular AF. The SPORTIF program also includes 2 long-term, phase III clinical trials of the safety and efficacy of ximelagatran compared with warfarin in patients with AF at high risk of isch

56、emic stroke.SPORTIF III involved 3407 patients randomized at 259 sites in 23 countries in Europe, Asia, and Australasia, the largest clinical trial to date involving antithrombotic therapy in patients with AF. The protocol was identical to the SPORTIF V trial, except that in contrast to the open-label design of SPORTIF III, SPORTIF V involves double-blind treatment in 3913 patients in the United States and Canada. In both trials,