自身免疫性疾病78

1、 赵旺胜赵旺胜 江苏省人民医院江苏省人民医院 2010.7.8 临床上有些疾病可明确诊断（如肺炎、肝炎、结核病、艾滋病、高血压），还有许多疾病难以诊断或治疗效果差，常常让临床医生感到棘手和困惑，这就是自身免疫性疾病。因自身免疫反应导致因自身免疫反应导致组织器官损伤组织器官损伤或或功能障碍功能障碍所致的疾病。所致的疾病。自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫耐受自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）: 正常情况正常情况 下，机体免疫系统能识别下，机体免疫系统能识别“自我自我”，对自身组织，对自身组织 成分成分不发生不发生免疫应答反应。免疫应答反应。自身免疫自身免疫(autoimm

2、unity): 指机体免疫系统指机体免疫系统针对针对自身成分自身成分发生免疫应答反应，出现发生免疫应答反应，出现自身抗体自身抗体或或致致敏淋巴细胞敏淋巴细胞的现象。的现象。自身抗体自身抗体(autoantibody): 针对自身针对自身组织器官、细组织器官、细胞及细胞内成分的抗体。胞及细胞内成分的抗体。一、自身免疫性疾病分类一、自身免疫性疾病分类按器官特异性分类按器官特异性分类系统性自身免疫病系统性自身免疫病 ( systemic autoimmune disease ) 指侵犯指侵犯多种多种组织器官或系统的一组疾病，可以检出对组织器官或系统的一组疾病，可以检出对多种多种器官或组织成分的自身抗

3、体或致敏器官或组织成分的自身抗体或致敏t淋巴细胞。淋巴细胞。难以治愈难以治愈器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病 ( organ-specific autoimmune disease) 指病变局限于指病变局限于某一特定某一特定器官或组织，可以检出对该组织器官或组织，可以检出对该组织器官成分器官成分特异的特异的自身抗体或致敏自身抗体或致敏t淋巴细胞。淋巴细胞。疗效较好疗效较好 胡某：女，27岁，2001年5月18日，新婚两周，突发烧390c,乏力，口腔溃疡，雷诺现象，情绪反复无常，wbc3.2109 /l,两个月未能明确诊断，后查抗核抗体（ana）阳性，抗sm阳性阳性，定为，定为sle，至

4、今未生至今未生育，也不能工作。育，也不能工作。病例1病例2 张某：男，42岁，私企老总，2009年2月感觉下蹲、上楼困难，手无力，低烧。单项ck 2999u/l,先怀疑心肌问题，一个月后查抗jo-1 抗体阳性抗体阳性，肌活检示肌纤维变性，肌活检示肌纤维变性，诊断：早期多发性肌炎，后碾转北京、上诊断：早期多发性肌炎，后碾转北京、上海、广州半年治疗，未有好转海、广州半年治疗，未有好转。 黄某：女，39岁，16岁起经常腹泻，脓血便，人消瘦，多次大便细菌培养，均无致病菌生长，用抗生素治疗，症状缓解，停药就发，数年不能诊断。后经结肠镜确认，及查panca阳性阳性，为溃疡性结肠炎。至今未治愈。病例3 杨某

5、：女，32岁，安徽全椒人,偶感食欲不振，乏力,当地医院以胃病治疗数月不佳,后出现黄疸,alt108u/l,考虑肝炎进行降酶治疗,也不见好转,2009年10月转我院,查alt140u/l, tbil43umol/l,肝脾肿大,肝炎标志物均阴性,又查ana、sma和panca阳性。诊断为1型自身免疫性肝炎（1型aih）。病例41、病因不明病因不明，常呈自发性。，常呈自发性。2、女性居多女性居多，3、遗传倾向遗传倾向。4、血清中存在多种、血清中存在多种自身抗体自身抗体或或自身反应性自身反应性 致敏淋巴细胞致敏淋巴细胞。二二 、自身免疫性疾病的共同特征、自身免疫性疾病的共同特征5、重叠现象重叠现象。即

6、一个病人可同时患一种以上。即一个病人可同时患一种以上 自身免疫病。自身免疫病。6、病程较长病程较长，多迁延为慢性。，多迁延为慢性。7、病损局部可发现淋巴细胞、浆细胞、中性、病损局部可发现淋巴细胞、浆细胞、中性 粒细胞等粒细胞等细胞浸润细胞浸润。8、免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗有一定疗效。有一定疗效。二二 、自身免疫性疾病的共同特征、自身免疫性疾病的共同特征三、自身免疫性疾病的发病机制三、自身免疫性疾病的发病机制1、遗传因素遗传因素2、环境因素、环境因素 雌激素雌激素、感染、药物、感染、药物3、组织损伤、组织损伤 抗体（抗体（ ii型和型和iii型超敏反应）型超敏反应）和致敏淋巴细胞和致敏淋巴细

7、胞4、自身抗原、自身抗原遗传因素遗传因素自身免疫性疾病常有自身免疫性疾病常有家族遗传倾向家族遗传倾向。大多数大多数hla系统系统与自身免疫性疾病的相关性与自身免疫性疾病的相关性表现在表现在hla-b 或或 hla-dr抗原上。抗原上。dr3：重症肌无力、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病重症肌无力、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病dr4：类风湿性关节炎、寻常性天庖疮类风湿性关节炎、寻常性天庖疮dr5：桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎b27 ：强直性脊柱炎强直性脊柱炎 1 1、 隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放 2 2、抗原引发的交叉反应、抗原引发的交叉反应自身抗原自身抗原自身抗原自身抗原 1 1、

8、隐蔽抗原的释放隐蔽抗原的释放隐蔽抗原隐蔽抗原是指体内某些是指体内某些组织成分组织成分（精子、眼内（精子、眼内容物、脑等），一旦手术、外伤、感染等原因破容物、脑等），一旦手术、外伤、感染等原因破坏隔绝屏障，免疫系统将其误识为坏隔绝屏障，免疫系统将其误识为“异物异物”，引，引发自身免疫应答，导致自身免疫病的发生。发自身免疫应答，导致自身免疫病的发生。 2 2、共同抗原引发的交叉反应、共同抗原引发的交叉反应某些细菌、病毒与正常人体组织细胞上有某些细菌、病毒与正常人体组织细胞上有相类似相类似的抗原决定簇的抗原决定簇。如大肠杆菌。如大肠杆菌o:14o:14与人肠粘膜有嗜与人肠粘膜有嗜异性抗原。异性抗原。

9、针对这些细菌、病毒抗原决定簇产生的自身抗体针对这些细菌、病毒抗原决定簇产生的自身抗体和致敏淋巴细胞可与自身组织细胞发生交叉反应，和致敏淋巴细胞可与自身组织细胞发生交叉反应，引起自身免疫性疾病。引起自身免疫性疾病。自身抗原自身抗原 1948年年 haragraves 等发现等发现 le 细胞现象细胞现象 1957年年 holborow 等应用等应用 iif 检测检测 ana 1961年年 beck 等发现等发现 ana不同不同荧光染色模型荧光染色模型 60-70年代年代 iif、id、cie应用于新的自身抗体应用于新的自身抗体 1979年年 towbin 等用等用免疫印迹技术免疫印迹技术检测自身

10、抗体检测自身抗体 80年代年代 ib、rip 用用蛋白多肽水平蛋白多肽水平认识自身抗原认识自身抗原 1987年年 dna基因重组技术基因重组技术应用于自身抗体研究应用于自身抗体研究 近十年近十年 应用应用分子生物学技术分子生物学技术 四、四、自身抗体研究发展简史自身抗体研究发展简史间接免疫荧光法（间接免疫荧光法（iif）酶联免疫吸附实验（酶联免疫吸附实验（elisa）免疫印迹法（免疫印迹法（western-blot）酶免疫斑点法酶免疫斑点法五、目前检测自身抗体常用的方法五、目前检测自身抗体常用的方法标志抗体标志抗体相关疾病相关疾病dsdna 、smsm系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮slessb干

11、燥综合症干燥综合症ss着丝点抗体着丝点抗体进行性系统硬化症进行性系统硬化症pss（局限型）局限型）scl-70 抗体抗体进行性系统硬化症进行性系统硬化症pss（弥漫型）弥漫型）aka、抗、抗ccp 抗体抗体类风湿性关节炎类风湿性关节炎rajo-1 抗体抗体多发性肌炎、皮肌炎多发性肌炎、皮肌炎pm/dm高滴度高滴度rnp 抗体抗体混合结缔组织病混合结缔组织病mctd肝肾微粒体抗体肝肾微粒体抗体（lkm-1）型型自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎平滑肌抗体平滑肌抗体（sma）型型自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎ama（m2） 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化pbc六、常见自身免疫性疾病的标志抗体六、常见

12、自身免疫性疾病的标志抗体1、自身免疫性疾病的自身免疫性疾病的重要标志重要标志2、高滴度高滴度存在于自身免疫性疾病患者存在于自身免疫性疾病患者3、与疾病的、与疾病的活动性相关活动性相关4、参与参与免疫病理性损伤免疫病理性损伤七、自身抗体的特性七、自身抗体的特性八、由八、由 型超敏反应引起的型超敏反应引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病 1、系统性红斑狼疮（、系统性红斑狼疮（sle）slesle中国患病率；中国患病率；70/1070/10万人，万人，男女之比男女之比1 1 ： 5-10 5-10累及累及多器官、多系统多器官、多系统的的小血管小血管及及结缔组织疾病结缔组织疾病。临床表现：发热、皮疹、关

13、节痛、肾损害、心血管临床表现：发热、皮疹、关节痛、肾损害、心血管 病变、浆膜炎、贫血、精神症状等。病变、浆膜炎、贫血、精神症状等。治疗治疗:糖皮质激素、免疫抑制剂糖皮质激素、免疫抑制剂1 1、抗核抗体（、抗核抗体（anaana）2 2、抗、抗dsds-dna-dna抗体抗体3 3、抗、抗enaena抗体抗体4 4、抗核小体（、抗核小体（ anuaanua）5 5、抗抗c1qc1q抗体抗体 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮slesle的自身抗体检测的自身抗体检测系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮sle的自身抗体检测的自身抗体检测 抗核抗体抗核抗体 一组将自身一组将自身真核细胞真核细胞（如（如hep-2细胞

14、、肝细胞）细胞、肝细胞） 各种各种细胞核成分细胞核成分作为作为靶抗原靶抗原总称。总称。 95% sle患者患者ana阳性阳性且且效价高效价高 1:100以上以上即有诊断价值即有诊断价值ana阴性对阴性对排除排除sle阴性预测值较高阴性预测值较高系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮sle的自身抗体检测的自身抗体检测抗核抗体抗核抗体 有五种荧光图形有五种荧光图形1 1、均质型、均质型-抗抗dnadna抗体（抗体（sle)sle) 2 2、核膜型、核膜型-抗组蛋白抗体（抗组蛋白抗体（ sle)3 3、颗粒型、颗粒型- - 抗非组蛋白抗体抗非组蛋白抗体4 4、核仁型、核仁型-抗核仁抗体抗核仁抗体( (pss)

15、5 5、着丝点型（、着丝点型（pss)pss)均质型均质型 抗抗dsdna 抗体抗体 抗组蛋白抗体抗组蛋白抗体 (histone)抗抗 ssdna 抗体抗体 抗核小体抗体抗核小体抗体 (nucleosome) 抗抗dsdna抗体是抗体是sle患者的患者的特征性标志抗体特征性标志抗体。特异性可达特异性可达95%95%100 100 %敏感性仅为敏感性仅为30%30%50%50%其抗体滴度与疾病的其抗体滴度与疾病的活动程度活动程度有相性有相性，抗抗dsdnadsdna抗体阴性抗体阴性不能排除不能排除slesle诊断。诊断。抗双链抗双链dnadna抗体抗体 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮slesle的

16、自身抗体检测的自身抗体检测抗核小体抗体抗核小体抗体( (anua)当当sle患者的吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力受损或患者的吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力受损或降低，导致核小体在患者体内大量存积，激活降低，导致核小体在患者体内大量存积，激活b细胞细胞产生产生抗核小体抗体抗核小体抗体（anua具有具有同抗同抗ds-dna抗体相同的抗体相同的诊断特异性诊断特异性系统性硬化病系统性硬化病ssc有有20%50%低浓度阳性率，低浓度阳性率，其他自身免疫性疾病中该抗体均为阴性。其他自身免疫性疾病中该抗体均为阴性。anua的表达与的表达与sle病情活动分数病情活动分数相关。相关。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮sl

17、e的自身抗体检测的自身抗体检测 抗抗ena抗体谱抗体谱: 可提取核抗原抗体可提取核抗原抗体的总称。的总称。 临床常用抗临床常用抗ena抗体谱：抗体谱： 抗抗sm 抗抗u1-rnp 抗抗ssa 抗抗ssb 抗抗jo-1 抗抗scl-70 抗抗rib-p蛋白蛋白 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮sle的自身抗体检测的自身抗体检测 抗可提取抗可提取性性核抗原（核抗原（ena）抗体）抗体 抗抗 sm 抗体抗体： sle20%40%，标记性抗体标记性抗体 抗抗 nrnp 抗体抗体： mctd95%100%高滴度，高滴度，标记性抗体标记性抗体 抗抗 ssa 抗体抗体： pss 60%75%，其它，其它ctd

18、抗抗 ssb 抗体抗体： pss 10%40%，其它，其它ctd 抗抗 scl-70 抗体抗体： ssc 25%75%, 标记性抗体标记性抗体 抗抗 jo-1 抗体抗体： pm/dm 25%，标记性抗体，标记性抗体 抗抗 rrnp 抗体抗体： sle10%30%，标记性抗体标记性抗体sle患者中的患者中的c1q及抗及抗c1q 患者抗患者抗c1q水平与水平与c1q水平呈负相关，水平呈负相关，随着病随着病情加重，情加重，c1q水平下降，抗水平下降，抗c1q水平上升水平上升 抗抗c1q与与sle患者疾病严重程度相关患者疾病严重程度相关 抗抗c1q在在sle继发的低补体血症患者阳性率极继发的低补体血症

19、患者阳性率极高高 95%99% 可排除可排除 sle （）（） sle 治疗缓解治疗缓解 病情特重（大量病情特重（大量 ic 沉积消耗抗体）沉积消耗抗体）（）（）低滴度低滴度 常见于常见于ra 等其它自身免疫性疾病等其它自身免疫性疾病高滴度可作为诊断高滴度可作为诊断 sle 的依据的依据ena抗体谱检测抗体谱检测 （）（）不能排除不能排除抗抗dsdna、sm、rib抗体抗体 （）（）可帮助诊断可帮助诊断 ana初筛初筛（分型、滴度）（分型、滴度）slesle检测方法的选择及结果的确认检测方法的选择及结果的确认八、由八、由 型超敏反应引起的型超敏反应引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病 2、类风湿

20、性关节炎（类风湿性关节炎（ra） ra中国发病率0.33%,欧美0.5-1% ra有一定的遗传因素以以手脚小关节向心性对称发病手脚小关节向心性对称发病，老年病人可能存在老年病人可能存在远端大关节受累远端大关节受累，病程长者常可出现病程长者常可出现关节畸形关节畸形。产生多种抗变性产生多种抗变性igg的自身抗体，即的自身抗体，即类风湿因子类风湿因子。治疗：一线药物；非甾体抗炎，二线药物；甲氨迪呤、治疗：一线药物；非甾体抗炎，二线药物；甲氨迪呤、硫唑嘌呤、环孢素硫唑嘌呤、环孢素a，不能和糖皮质激素合用，不能和糖皮质激素合用类风湿关节炎的自身抗体检测类风湿关节炎的自身抗体检测 1、类风湿因子（类风湿因

21、子（rf） 2、抗角蛋白抗体（aka） 3、抗核周因子（apf） 4、抗sa抗体 5、抗环状瓜氨酸多肽抗体（ccp） 6、6-gpt 7、 突变型瓜氨酸化波形蛋白（突变型瓜氨酸化波形蛋白（mcvmcv）aka 主要见于主要见于ra，阳性率阳性率36%59%，特异性特异性95%99%，可可先于先于临床表现出现；临床表现出现；高滴度高滴度可预示可预示较严重较严重的的ra类型。类型。抗角蛋白抗体抗角蛋白抗体（aka） 是是 ra 特异性特异性自身抗体。自身抗体。 敏感性敏感性65%85% 特异性特异性94%98% 高浓度高浓度抗抗ccp抗体是抗体是ra发生发生关节侵蚀关节侵蚀的的 危险因子之一，危险

22、因子之一，定量定量检测有助于判断检测有助于判断预后预后。抗环瓜氨酸肽抗体（抗抗环瓜氨酸肽抗体（抗ccp抗体抗体）抗抗mcv抗体在抗体在ra诊断中的应用诊断中的应用 波形蛋白是存在于体内的一种天然蛋白，具有波形蛋白是存在于体内的一种天然蛋白，具有40多个多个可瓜氨酸化位点，抗原决定簇比可瓜氨酸化位点，抗原决定簇比ccp充分，病变过程充分，病变过程中，凋亡巨噬细胞内波形蛋白被瓜氨酸化，形成中，凋亡巨噬细胞内波形蛋白被瓜氨酸化，形成mcv，并促使抗并促使抗mcv的形成。的形成。 抗抗mcv对对ra，特别是早期特别是早期ra具有很好的特异性和敏具有很好的特异性和敏感性；抗感性；抗mcv可可与其他与其他

23、ra自身抗体联合检测，以获自身抗体联合检测，以获取最佳诊断效果。取最佳诊断效果。八、由八、由 型超敏反应引起的型超敏反应引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病 3、干燥综合征（、干燥综合征（ss） ss中国的患病率为0.3%,女；男=9:1 ss发病高峰；20-30岁，50岁绝经后 分泌腺体功能异常导致分泌腺体功能异常导致皮肤和黏膜的干燥皮肤和黏膜的干燥， 泪腺与唾液腺最常被侵犯，出现泪腺与唾液腺最常被侵犯，出现眼干与口干眼干与口干。 女性病人出现女性病人出现阴道黏膜干燥萎缩，有瘙痒感阴道黏膜干燥萎缩，有瘙痒感。 治疗：人工泪液、硼酸软膏治疗：人工泪液、硼酸软膏干燥综合征的自身抗体检测 1、抗核抗

24、体（、抗核抗体（ana），均质型低效价或），均质型低效价或斑点型斑点型 2、类风湿因子（、类风湿因子（rf） 3、抗、抗ssa和抗和抗ssb 4、抗抗-包衬蛋白包衬蛋白抗体抗体抗抗-包衬蛋白包衬蛋白抗体抗体与干燥综合症与干燥综合症 在干燥综合症（在干燥综合症（ssss）患者体内，患者体内，-包衬蛋白包衬蛋白参与外参与外周周t t细胞的活化细胞的活化 抗抗-包衬蛋白包衬蛋白抗体的出现早抗体的出现早于于ss-ass-a或或ss-bss-b 抗抗-包衬蛋白包衬蛋白抗体是干燥综合症诊断的特抗体是干燥综合症诊断的特异性标记物，尤其是在发病早期异性标记物，尤其是在发病早期八、由八、由 型超敏反应引起的型超

25、敏反应引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病 4、多发性肌炎（、多发性肌炎（pm）和皮肌炎（和皮肌炎（dm） 以以肌肉损害肌肉损害为主要表现，同时伴有为主要表现，同时伴有皮肤损害皮肤损害。 治疗：首选糖皮质激素，推荐治疗：首选糖皮质激素，推荐fk506、雷泊霉素、雷泊霉素抗体检测：抗体检测：抗抗 jo-1 jo-1 抗体、抗抗体、抗i-2i-2抗体抗体八、由八、由 型超敏反应引起的型超敏反应引起的自身免疫性疾病自身免疫性疾病5、硬皮病（、硬皮病（scl）典型表现为典型表现为皮肤变紧、变硬皮肤变紧、变硬。有雷诺现象。有雷诺现象。侵犯少量皮肤时为侵犯少量皮肤时为局限性硬皮病局限性硬皮病。侵犯全身皮肤时

26、为侵犯全身皮肤时为进行性系统性硬化症进行性系统性硬化症（pss）。）。治疗：皮质激素、青霉胺、氮芥、硫唑嘌呤、各种治疗：皮质激素、青霉胺、氮芥、硫唑嘌呤、各种拮抗剂拮抗剂抗体检查：抗体检查：anaana、抗、抗scl-70scl-70抗体、抗着丝点抗体抗体、抗着丝点抗体6、系统性血管炎累及中血管的有结节性动脉炎、川崎病累及小血管的有肉牙肿治疗：糖皮质激素、环磷酰胺抗体检测：抗蛋白酶3（rp3）抗髓髓过氧化物酶（mpo）杀菌杀菌/通透性增高蛋白（通透性增高蛋白（bpi）抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体 （ anca）cancapanca八、由八、由 型超敏反应引起的型超敏反应引起的自身免

27、疫性疾病自身免疫性疾病 荧光染色型荧光染色型 靶抗原靶抗原 胞浆型胞浆型 (canca)蛋白酶蛋白酶3（pr3）阳性：韦格纳肉牙肿阳性：韦格纳肉牙肿 核周型核周型 (panca)髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（mpo阳性：原发性血管炎阳性：原发性血管炎 非典型型非典型型 (aanca) 兼有两种特性兼有两种特性anca荧光染色型与靶抗原荧光染色型与靶抗原胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体胞浆型抗中性粒细胞胞浆抗体(canca)主要见于主要见于wegeners 肉芽肿及微小多动脉炎肉芽肿及微小多动脉炎与自身免疫密切相关与自身免疫密切相关的特殊类型的肝病，的特殊类型的肝病，其诊断和治疗其诊断和治疗完全不同于完全不同于一般慢性病毒性肝炎。一般慢性病毒性肝炎。治疗：糖皮质激素、或联合硫唑嘌呤、泼尼松自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 (aih)原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 (pbc)原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎 (psc)重叠综合征重叠综合征7.自身免疫性肝病自身免疫性肝病检测抗体：检测抗体：抗核抗体（抗核抗体（ana）抗平滑肌抗体（抗平滑肌抗体（sma）抗线粒体抗体（抗线粒体抗体（ama）抗肝肾微粒体抗体（抗肝肾微粒体抗体（lkm1）抗可溶性